CN104173358A

CN104173358A - 一种治疗心脑血管疾病的药物组合物

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Publication number: CN104173358A
Application number: CN201410427513.0A
Authority: CN
Inventors: 方同华; 王博; 韩冰; 周广红; 王维龙; 葛一蒙; 贾文娟
Original assignee: HAERBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HAERBIN ZHENBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2014-08-27
Filing date: 2014-08-27
Publication date: 2014-12-03
Anticipated expiration: 2034-08-27
Also published as: CN104173358B

Abstract

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，由人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd组成。本发明所述组合物经过科学配比，药效明确，不良反应少，质量可控，临床用药安全，对心脑血管方面的两大重要疾病脑梗、心梗有显著疗效，且优于现有技术。

Description

一种治疗心脑血管疾病的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种由人参皂苷单体Rb₁与人参皂苷单体Rd组成的治疗心脑血管疾病的药物组合物。

背景技术

心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”，常见的脑血管疾病有短暂性缺血性发作、脑血栓、脑梗塞、脑卒中等。常见的心血管疾病有动脉粥样硬化、冠心病与高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律衰竭等。

三七总皂苷具有活血祛瘀，通脉活络作用，目前三七总皂苷及其制剂血塞通系列产品临床上广泛用于中风偏瘫、瘀血阻络及脑血管疾病后遗症、胸痹心痛，视网膜中央静脉阻塞属瘀血阻滞证者。三七总皂苷中成分复杂，包括人参皂苷Rg₁、人参皂苷Rb₁、人参皂苷Re、人参皂苷Rd、三七皂苷R₁和其他稀有皂苷。其中：

人参皂苷Rb₁是三七总皂苷的基本成份之一，近来研究证明人参皂苷Rb₁对心血管疾病如缺血性心脏病、心律失常、心力衰竭等方面有治疗改善作用。其药理作用有：1.抗心肌缺血再灌注损伤，人参皂苷Rb₁具有钙离子阻滞作用，并对犬急性心肌缺血有明显的保护作用。通过大鼠的在体实验发现，在缺血再灌注前舌下静脉注射剂量为20mg/kg人参皂苷Rb₁时，可使心肌细胞的凋亡显著减少。说明人参皂苷Rb₁可以抑制缺血再灌注时心肌细胞凋亡，减轻心肌缺血再灌注损伤。2、抗脑缺血损伤，人参皂苷Rb₁对大鼠离体海马脑片缺血损伤具有保护作用，能够减少缺氧引起的突触小泡兴奋性神经递质谷氨酸等的释放，有助于降低细胞外的谷氨酸水平，从而减轻其兴奋性神经毒性，保护神经细胞。表明人参皂苷Rb₁抗脑缺血损伤作用机制与其抗谷氨酸兴奋性毒性的作用有关。

人参皂苷Rd是三七总皂苷的基本成份之一，其药理作用有：1.保护心脑血管的作用，对血管及血液循环的作用：微循环、血浆复钙试验证明人参皂苷Rd是三七等中药具有活血化瘀作用的有效成分之一；2.对神经系统的作用，中枢神经系统退行性疾病或创伤都会引起神经元和神经胶质细胞消失。具有分化为神经元、星行胶质细胞和少突胶质细胞潜能的神经干细胞成为最有前景的治疗制剂。

针对心血管疾病的多发，现急需一种安全性高、治疗脑梗、心梗有特别疗效的药物。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种安全性更高的治疗心脑血管疾病的药物组合物，具有药效确切，不良反应少的优点。

本发明的另一目的是提供所述人参皂苷组合物的应用。

本发明的再一目的是提供所述人参皂苷组合物及其制剂的制备方法。

本发明所述的治疗心脑血管疾病的药物组合物，由人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd组成，其中人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd重量比为2-12∶1。

优选地，所述药物组合物中人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd的重量比为4-10∶1。

进一步优选，所述药物组合物中人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd的重量比为6-8∶1。

本发明制备的人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd纯度为85％-99.99％。

本发明所述人参皂苷组合物制剂，由人参皂苷Rb₁和人参皂苷Rd组成的药物组合物单独组成或由药物组合物与药学上可接受的辅料组成。

所述药物组合物的剂型为注射液、注射用冻干粉针剂、肠溶片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂、胶囊剂或滴丸剂等。

所述药学上可接受的辅料选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、果糖、氯化钠中的一种或多种；优选为甘露醇。

本发明还提供了所述人参皂苷组合物及制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用，所述心脑血管疾病优选为急性脑梗塞或心梗塞疾病。

所述人参皂苷组合物的制备方法，步骤如下：

(1)取三七总皂苷适量，加入20-25倍量注射用水稀释，药液经0.45μm微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1-2BV/h速度过D101大孔吸附树脂(上柱液：树脂＝8:1)吸附，吸附后用5-6BV的25％-45％乙醇洗脱，洗脱流速为3-4BV/h，弃去洗脱液，再使用5-6BV的60％-80％乙醇洗脱，洗脱流速为2-3BV/h，收集洗脱液，减压干燥，得到人参皂苷Rb₁与Rd混合粗品。

(2)取步骤(1)混合粗品适量，经过硅胶柱(样品与硅胶重量比为1:20-1:100)色谱纯化，采用干法或湿法上样，用二氯甲烷：甲醇＝5:1混合溶剂洗脱，收集洗脱液并进行TLC鉴别，合并含人参皂苷Rd单一斑点部分，减压干燥，即得人参皂苷Rd。继续以二氯甲烷：甲醇＝3:1混合溶剂洗脱，收集洗脱液并进行TLC鉴别，合并含人参皂苷Rb₁单一斑点部分，减压干燥，即得人参皂苷Rb₁。

优选地，所述冻干粉针制备方法，步骤如下：

(1)按配方称取各成分溶解于适量注射用水中，搅拌得溶液；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入药学上可接受的辅料或不加辅料，使其溶解，调节pH值至6.5-8.0，补加适量注射用水，将所得液体深层过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。

所述冻干粉针剂的用法：临用前加注射用水或相应的氯化钠注射液或葡萄糖注射液使其溶解。

静脉滴注：一日1次，一次50-100毫克，以5或10％葡萄糖注射液250-500毫升稀释后缓慢滴注；静脉注射：一日1次，一次50毫克，以25或50％葡萄糖注射液40-60毫升，稀释后缓慢注射；糖尿病患者可用氯化钠注射液代替葡萄糖注射液稀释后使用；十五天为一疗程，停药1-3天后可进行第二疗程。

本发明所述人参皂苷组合物具有如下有益效果：

本发明所述组合物经过科学配比，药效明确，不良反应少，质量可控，临床用药安全，对心脑血管方面的两大重要疾病脑梗、心梗有显著疗效，且优于现有技术。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

若未特别指明，本发明实施例中所用的实验材料、试剂和仪器等均可市售获得，若未具体指明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。

所用注射用水为：注射用水煮沸、充氮，使注射用水含氧量小于2.0ppm。

实施例1：人参皂苷单体Rb₁、Rd

(1)取三七总皂苷100g，加入2000ml注射用水稀释，药液经0.45μm微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1BV/h速度过D101大孔吸附树脂(上柱液：树脂＝8:1)吸附，吸附后用5BV的35％乙醇洗脱，洗脱流速为3BV/h，弃去洗脱液，再使用5BV的70％乙醇洗脱，洗脱流速为2BV/h，收集洗脱液，减压干燥，得到人参皂苷Rb₁与Rd混合粗品55g。

(2)取步骤(1)混合粗品，经过硅胶柱(样品与硅胶重量比为1:50)色谱纯化，采用干法或湿法上样，用二氯甲烷：甲醇＝5:1混合溶剂洗脱，收集洗脱液并进行TLC鉴别，合并含人参皂苷Rd单一斑点部分，减压干燥，即得人参皂苷Rd6.1g；继续以二氯甲烷：甲醇＝3:1混合溶剂洗脱，收集洗脱液并进行TLC鉴别，合并含人参皂苷Rb₁单一斑点部分，减压干燥，即得人参皂苷Rb₁35.3g。

实施例2：人参皂苷组合物冻干粉针剂

(1)取用实施例1方法制得的人参皂苷Rb₁20g与人参皂苷Rd10g混合，加360ml注射用水搅拌溶解得溶液；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入乳糖10g，使其溶解，用2％NaOH调节pH值至5.0，补加90ml注射用水，用2％NaOH测调pH至6.5，将所得液体深层过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。

实施例3：人参皂苷组合物冻干粉针剂

(1)取用实施例1方法制得的人参皂苷Rb₁40g与人参皂苷Rd10g混合，加600ml注射用水搅拌溶解得溶液；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入甘露醇15g，使其溶解，用2％NaOH调节pH值至5.5，补加150ml注射用水，用2％NaOH测调pH至6.6，将所得液体深层过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。

实施例4：人参皂苷组合物冻干粉针剂

(1)取用实施例1方法制得的人参皂苷Rb₁60g与人参皂苷Rd10g混合，加840ml注射用水搅拌溶解得溶液；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入甘露醇20g，使其溶解，用2％NaOH调节pH值至5.8，补加200ml注射用水，用2％NaOH测调pH至6.7，将所得液体深层过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。

实施例5：人参皂苷组合物冻干粉针剂

(1)取用实施例1方法制得的人参皂苷Rb₁80g与人参皂苷Rd10g混合，加1100ml注射用水搅拌溶解得溶液,使其溶解；

(2)用2％NaOH调节pH值至6.0，补加250ml注射用水，用2％NaOH测调pH至6.8，将所得液体深层过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。

实施例6：人参皂苷组合物冻干粉针剂

(1)取用实施例1方法制得的人参皂苷Rb₁100g与人参皂苷Rd 10g混合，加1320ml注射用水搅拌溶解得溶液；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入氯化钠33g，使其溶解，用2％NaOH调节pH值至6.3，补加330ml注射用水，用2％NaOH测调pH至6.9，将所得液体深层过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。

实施例7：人参皂苷组合物冻干粉针剂

(1)取用实施例1方法制得的人参皂苷Rb₁120g与人参皂苷Rd 10g混合，加1320ml注射用水搅拌溶解得溶液；

(2)向步骤(1)所得溶液中加入山梨醇33g，使其溶解，用2％NaOH调节pH值至6.5，补加330ml注射用水，用2％NaOH测调pH至7.0，将所得液体深层过滤，灌装，冷冻干燥，压塞，密封，即得。

对比例1：注射用血塞通(冻干)200mg/支

黑龙江珍宝岛药业股份有限公司提供，批号：A20130319；

所述冻干粉针中含有以下重量百分比的成分：R₁：10.9％；Rg₁：38.0％；Re：4.4％；Rb₁：33.2％；Rd：5.4％。合计：91.9％。

实验例1：人参皂苷组合物对脑梗死的实验研究

1、材料与仪器

1.1药品与试剂

1)水合氯醛，国药集团化学试剂有限公司，批号20081027。

2)样品：实施例2-7

3)注射用血塞通(冻干)，200mg/支，黑龙江珍宝岛药业股份有限公司提供，批号：A20130319，有效期至2016年02月。

4)氯化-2,3,5-三苯基四氮唑(2,3,5-Triphenyltetrazolium Chloride,TTC)，国药集团化学试剂有限公司，用0.2mol/L PBS(pH 7.2)配成1.2％浓度，低温保存。

5)人参皂苷Rb₁，黑龙江珍宝岛药业股份有限公司提供。

6)人参皂苷Rd，黑龙江珍宝岛药业股份有限公司提供。

1.2实验器材

1)尼龙栓线，2432-100，北京沙东生物技术有限公司。

2)美国产奥豪斯AR2130型电子天平，感量1mg。

3)多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500)。

1.3实验动物SD种大鼠，110只，雄性，200-240g，由斯贝福(北京)实验动物科技有限公司提供，合格证号：SCXK(京)2011-0004。

2、实验方法

根据前期文献调研及预实验研究，试验分组及给药方案如下：(1)假手术组；(2)模型组；(3)血塞通组(20mg/kg)；(4)实施例2组；(5)实施例3组；(6)实施例4组；(7)实施例5组；(8)实施例6组；(9)实施例7组；(10)人参皂苷Rb₁；(11)人参皂苷Rd。

动物4.0％水合氯醛腹腔注射麻醉(400mg/kg体重)，保温毯上仰卧位固定，分离右侧颈总动脉(CCA)、颈内动脉(ICA)及颈外动脉(ECA)，结扎ECA并剪断，CCA用丝线打活结暂时阻断，用动脉夹夹闭ICA后，于ECA剪开切口，插入直径为0.24mm的尼龙线至有明显阻力，插入深度20±2mm(从颈总动脉分叉处计)，致使大脑中动脉阻塞缺血；假手术组只分离CCA结扎ECA，不插尼龙线。1.5h后抽出尼龙线，放开CCA丝线，实现再灌注。缺血的同时假手术组和模型组按2mL/kg体积尾静脉缓慢推注生理盐水，其余各给药组按2mL/kg体积静脉缓慢推注受试药物。再灌后6h再次给予同等剂量药物，共给药2次。实验过程中保温毯设定温度37℃至37.5℃，保持大鼠体温。

缺血后6h、24h采用单盲法观察神经行为学。

longa 5分制评分标准为：无神经损伤症状，0分；不能完全伸展左侧前爪，1分；向非缺血侧转圈，2分；行走时向非缺血侧倾倒，3分；不能自发行走，意识昏迷，4分。

末次评分后，动物断头取血，取出大脑，称重，平均切成5个脑片，置TTC染液中37℃避光温孵约15min，缺血区呈白色，非缺血区呈玫瑰红色，10％福尔马林避光保存。摄像头采样(固定取象的放大倍数)，用多媒体彩色病理图文分析系统计算大鼠全脑面积及脑梗死面积(以梗死面积/全脑面积表示脑梗死范围)。

3、统计方法：数据以mean±SD表示。数据以t检验分析组间差异，P<0.05为统计学具有显著性差异；P<0.01为统计学具有极显著性差异。与模型组比较判断药物的作用，给药组间比较判断药物是否有量效关系。

4、结果：

4.1对大鼠神经行为学的影响：见表1

表1：对大鼠神经行为学的影响

组别	剂量(mg/kg)	n	神经行为评分(分)
				假手术组		10	0.0±0.0
模型组		10	2.9±0.7
				血塞通组	20	10	1.6±0.7*
人参皂苷Rb₁组	10	10	2.0±1.1*
				人参皂苷Rd组	10	10	1.9±1.0*
实施例2组(2:1)	10	10	1.9±1.1*
				实施例3组(4:1)	10	10	1.6±1.2**^&※
实施例4组(6:1)	10	10	0.6±0.8**^#&※
				实施例5组(8:1)	10	10	0.7±1.1**^#&※
实施例6组(10:1)	10	10	1.5±1.1**^&※
				实施例7组(12:1)	10	10	1.8±1.1*

注：与模型组相比*P<0.05，**P<0.01；与血塞通组相比^#P<0.05，^##P<0.01；与人参皂苷Rb₁相比，^&P<0.05，与人参皂苷Rd相比，^※P<0.05

表1结果显示：给药24小时后，与模型组比较，除假手术组外，各给药组大鼠的神经行为学均有明显改善(P<0.05或P<0.01)；

与血塞通组比较，实施例3-6组神经行为学有不同程度的改善(P<0.05或P<0.01)；

分别与人参皂苷Rb₁组和人参皂苷Rd组相比较，实施例3-6组的行为学有不同改善，其中实施例4、5的改善显著(P<0.01)。

4.2对大鼠脑梗死范围的影响：见表2

表2：对大鼠脑梗死范围的影响

组别	剂量(mg/kg)	n	脑梗死范围(％)
				假手术组		10	-
模型组		10	29.17±6.24
				血塞通组	20	10	15.40±6.13**
人参皂苷Rb₁组	10	10	17.22±3.42*
				人参皂苷Rd组	10	10	16.35±3.92*
实施例2组(2:1)	10	10	15.13±2.41**
				实施例3组(4:1)	10	10	10.39±5.92**^&※
实施例4组(6:1)	10	10	5.29±2.41**^#&※
				实施例5组(8:1)	10	10	5.83±4.10**^#&※
实施例6组(10:1)	10	10	11.24±4.39**^&※
				实施例7组(12:1)	10	10	14.22±5.88**

表2结果显示：给药24小时后，除假手术组外，给药各组均有显著缩小脑梗塞范围的作(P<0.05或P<0.01)；分别与血塞通组、人参皂苷Rb₁组和人参皂苷Rd组相比较，脑梗死范围上，实施例3-6组有明显差异(P<0.05或P<0.01)，虽然实施例2、7没有明显差异，但是也有减轻。

结果表明：本发明提供的药物组合物均有不同程度改善脑缺血再灌注损伤大鼠神经行为学障碍及缩小梗塞范围的作用，以实施例4(6:1)、实施例5(8:1)组效果最佳，实施例3、6次之，实施例2、7更次之。

实验例2：人参皂苷组合物对心梗死的实验研究

1、材料与方法

1.1受试药物：

注射用血塞通(冻干粉)200mg/支，批号：A20130319；

合心爽片，30mg/片，天津田边制药株式会社，批号1006011；

实施例中2～7；

1.2仪器和试剂：小动物呼吸机，ALC-V8，上海奥尔科特生物技术有限公司；多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500)；水合氯醛，国药集团化学试剂有限公司生产，批号：20100709。

1.3动物分组及给药

雄性Wistra大鼠，体重200-220g，由斯贝福(北京)实验动物科技有限公司提供，许可证编号：SCXK(京)2011-0004。

根据前期文献调研及预实验研究，大鼠随机分为12组：(1)假手术组；(2)模型组；(3)西药对照组(合贝爽10mg/kg)；(4)中药对照组(血塞通20mg/kg)；(5)实施例2；(6)实施例3；(7)实施例4；(8)实施例5；(9)实施例6；(10)实施例7；(11)人参皂苷Rb₁；(12)人参皂苷Rd。受试药以生理盐水配至所需浓度，给药体积为1ml/kg，给药途径为尾静脉注射。

2、试验方法

动物以水合氯醛腹腔麻醉(350mg/kg)，仰位固定，切开气管，插入气管插管，接动物呼吸机行人工呼吸；开胸，断3～4肋，打开心包膜，暴露心脏，于冠状动脉左前降支分叉以下2mm穿线备，尾静脉注射给药，稳定10分钟后结扎，闭合胸腔，45分钟后剪断结扎线，实现再灌注，缝合胸壁，动物恢复自主呼吸。

再灌注120分钟后腹腔深度麻醉致死，快速取出心脏，生理盐水冲洗，结扎线以下横切5片(2-3mm)，N-BT染色5分钟左右，采用多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500)，以固定象距拍照，并测量总心肌面积及梗塞心肌面积，计算心肌缺血梗塞范围＝梗塞面积/心肌总面积比*100％。

3、统计方法：试验结果以均数±标准差表示，采用Independent-Sample Test方法进行统计，P<0.05为差异有显著性。

4、实验结果：见表3

表3：对大鼠心肌缺血梗塞范围的影响

表3结果显示：

模型组大鼠心肌梗塞范围显著大于假手术组，说明造模成功；

与模型组相比，各给药组均能显著减小梗塞范围，以实施例4(6:1)、实施例5(8:1)组效果最佳，并优于其余各组；

与中药对照组相比，实施例4、5有明显差异(P<0.05)。

实验结果表明：本发明提供的药物组合物对于缺血再灌注所致的心肌损伤具有保护作用且效果显著。

实验例3：人参皂苷组合物的急毒实验研究

1、实验目的：观察研究SD大鼠1次静脉注射给予组合物，在一定时间内所产生的毒性反应，了解其急性毒性作用剂量。

2、实验材料：

2.1实验动物：SPF级SD大鼠60只，雌雄各半,5周龄～6周龄,体重♀(130.3～160.5)g，♂(128.2～152.3)g。

2.2受试药物：实施例4样品

2.3实验仪器：称量药品天平：型号S型METTLER TOLEDO，瑞士梅特勒公司；称量大鼠体重天平：型号TP-2101，北京赛多利斯仪器系统有限公司。

3、实验方法：

3.1预实验：取SPF级SD大鼠18只，雌雄各半，找出引起大鼠100％死亡的最大剂量(Dm)和0％死亡的最小剂量(Dn)

3.2正式实验动物分组及给药：60只大鼠，随机分为6组，每组10只，♀♂各半。按照预试验的Dm和Dn结果，Dm取1000mg/kg，Dn取780mg/kg，在1000与780之间，按照剂量间距为1∶0.94分成5个组。尾静脉注射10mL/kg，24h内1次给药，给药速度低于2mL/min。

3.3供试品的配制：取400mg样品，加入5％葡萄糖注射液4.0mL，混合均匀，即得100.0mg/mL药液；用于配制各浓度药液的母液。取母液与葡萄糖分别配置成100.0mg/mL、94.0mg/mL、88.3mg/m、83.1mg/mL、78.1mg/mL供各组实验使用。

4、统计方法：LD₅₀计算使用Bliss法计算。

5、实验结果：见表4

表4：SD大鼠静脉注射给药急性毒性试验动物死亡数

组别	＜4h死亡动物数
		1000mg/kg	9
940mg/kg	8
		883mg/kg	6
830mg/kg	3
		780mg/kg	0
溶媒对照组(5％葡萄糖注射液)	0

表4及实验观察结果：

一般临床观察：给药组大鼠静脉注射各剂量组合物，给药后1min～30min出现不同程度的抽搐、耳廓潮红、四肢肿胀、呼吸困难等毒性症状。43％大鼠死亡发生在药后4h内，4％大鼠死亡发生在药后4h～24h内。存活的大鼠大部分出现毒性症状后逐渐恢复正常。给药剂量越大，中毒症状出现的时间越早，大鼠死亡数越多。溶媒对照组由试验开始至给药后6h未见明显异常症状；至试验结束未见大鼠死亡。连续观察14天，每天上下午各1次；在此期间，存活大鼠精神状态较好，外观未见异常表现，行为活动正常，未见异常分泌物及排泄物。

在本实验条件下，组合物对SD大鼠24h内1次尾静脉注射给药，给药后1min～30min出现不同程度的抽搐、耳廓潮红、四肢肿胀、呼吸困难等症状。

结论：组合物对体重无明显影响，病理学检查结果显示未见明显病变及异常。半数致死量LD₅₀＝989.130mg/kg，LD₅₀的95％可信限＝(948.820-1019.433)mg/kg。

结果发现：本发明提供的药物组合物安全性得到明显的保障，发明目的得以实现。

实验小结：本发明提供的药物组合物均有不同程度改善脑缺血再灌注损伤大鼠神经行为学障碍、缩小梗塞范围、减少和保护缺血再灌注所致的心肌损伤，且当人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd的重量比为4-10：1时，效果优于现有上市的中药产品；且当人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd的重量比为6-8：1时，效果更优。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种治疗心脑血管疾病的药物组合物，由人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd组成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd的重量为2-12∶1。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd的重量为4-10∶1。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd的重量为6-8∶1。

5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd纯度为85％-99.99％。

6.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述人参皂苷Rb₁与人参皂苷Rd由以下方法制备：

(1)取三七总皂苷适量，加入20-25倍量注射用水稀释，药液经0.45μm微孔滤膜过滤澄清后，滤液以1-2BV/h速度过D101大孔吸附树脂吸附，吸附后用5-6BV的25％-45％乙醇洗脱，洗脱流速为3-4BV/h，弃去洗脱液，再使用5-6BV的60％-80％乙醇洗脱，洗脱流速为2-3BV/h，收集洗脱液，减压干燥，得到人参皂苷Rb₁与Rd混合粗品；

(2)取步骤(1)混合粗品适量，经过硅胶柱色谱纯化，样品与硅胶重量比为1:20-1:100，采用干法或湿法上样，用二氯甲烷：甲醇＝5:1混合溶剂洗脱，收集洗脱液并进行TLC鉴别，合并含人参皂苷Rd单一斑点部分，减压干燥，即得人参皂苷Rd；继续以二氯甲烷：甲醇＝3:1混合溶剂洗脱，收集洗脱液并进行TLC鉴别，合并含人参皂苷Rb₁单一斑点部分，减压干燥，即得人参皂苷Rb₁。

7.含权利要求1-6任一项所述的药物组合物的制剂，其特征在于，所述制剂由药物组合物单独制成或由药物组合物和药学上可接受的辅料组成。

8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述剂型为注射液、注射用冻干粉针剂、肠溶片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、合剂、糖浆剂、胶囊剂或滴丸剂。

9.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、山梨醇、果糖或氯化钠中的一种或多种。

10.权利要求1-6任一项所述的药物组合物或权利要求7-9任一项所述的制剂在制备治疗心脑血管疾病的药物中的应用，所述心脑血管疾病优选为急性脑梗塞、心肌梗塞。