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CN104151243B - 制备多取代吖啶类衍生物的方法 - Google Patents

制备多取代吖啶类衍生物的方法 Download PDF

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CN104151243B
CN104151243B CN201410351743.3A CN201410351743A CN104151243B CN 104151243 B CN104151243 B CN 104151243B CN 201410351743 A CN201410351743 A CN 201410351743A CN 104151243 B CN104151243 B CN 104151243B
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Abstract

本发明公开了属于化学药品制备技术的一种高效制备多取代吖啶类衍生物的方法。所述多取代吖啶类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，所述的制备方法为：在有或没有碘化亚铜催化下，加入二芳基碘化合物，抽换氮气完毕后，在氮气保护下加入邻氨基羰基化合物与溶剂，加热至反应温度，反应完毕后分离提纯得到多取代吖啶类衍生物，如下式所示；反应温度为：40-150℃；反应时间为：1-24h。本发明所提供的天然产物吖啶类衍生物的合成方法科学合理，具有合成过程简便易操作、合成产率高、产品易于纯化等特点。

Description

制备多取代吖啶类衍生物的方法
技术领域
本发明属于化学药品制备技术领域，具体涉及一种高效制备多取代吖啶类衍生物的方法。
背景技术
吖啶，又称10-N杂蒽，或苯并吡啶，分子式为C13H9N，通常为无色固体，是石油精炼产物之一。吖啶及其衍生物可用于制作吖啶染料，也可用作荧光pH值指示剂(当pH值约4.5-5.5时能使荧光由绿色变为蓝色)，也可应用于制药行业。吖啶类衍生物是一种极具研究与应用价值的化合物，可以广泛的应用于染料、荧光、药物化学，并且对于抗癌也有一定的功效。吖啶类化合物的研究仍然是有机合成以及药物化学的热点之一，所以高效便捷的合成吖啶类衍生物具有重要意义。
简单直接地合成吖啶类衍生物的方法迄今仍报道不多，本专利发明了一种简便、高产率的由二芳基碘试剂制备吖啶类衍生物的方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简便、产率很高的制备吖啶类衍生物的方法。
为实现上述效果，本发明的技术方案如下：
一种高效制备多取代吖啶类衍生物的方法，所述多取代吖啶类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均选自氢原子、卤素原子、饱和烷基、不饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、羧基、酯基、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羟基、烷氧基中的任意一种；在有或没有碘化亚铜催化下，加入二芳基碘化合物，抽换氮气完毕后，在氮气保护下加入邻氨基羰基化合物与溶剂，加热至合适温度，反应完毕后分离提纯得到多取代吖啶类衍生物，如下式所示；所示反应温度为40-150℃；反应时间为1-24h；
其中，所述二芳基碘化合物或邻氨基羰基化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均选自氢原子、卤素原子、饱和烷基、不饱和烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、羧基、酯基、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羟基、烷氧基中的任意一种；X为阴离子，为氟、氯、溴、碘、四氟硼酸基团、三氟甲磺酸基团、六氟磷酸基团、对甲苯磺酸基团、苯磺酸基团或甲磺酸基团。
所述溶剂选自下述任意一种：二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基特丁基醚、正己烷、环己烷、石油醚。
所述溶剂在使用前需经过无水无氧处理。
所述邻氨基苯乙酮类化合物与二芳基高价碘化合物摩尔比为1：1-1.5，优选1：1。
反应终止后，经过后处理、浓缩或柱层析纯化过程得到产品；浓缩采用常压蒸馏、减压蒸馏或者旋转蒸发方法将溶剂蒸干；柱层析以200-300目硅胶为分离树脂，洗脱剂选择石油醚、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯一种以上。
一些代表性的多取代吖啶类衍生物结构式如下所示：
本发明所提供的天然产物吖啶类衍生物的合成方法科学合理，具有合成过程简便易操作、合成产率高、产品易于纯化等特点。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物(Ⅱ)的1HNMR图谱。
图2为实施例2制备的化合物(Ⅲ)的1HNMR图谱。
图3为实施例3制备的化合物(IV)的1HNMR图谱。
图4为实施例4制备的化合物(V)的1HNMR图谱。
图5为实施例5制备的化合物(VI)的1HNMR图谱。
图6为实施例6制备的化合物(VII)的1HNMR图谱。
图7为实施例7制备的化合物(VIII)的1HNMR图谱。
图8为实施例8制备的化合物(IX)的1HNMR图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
下述实施例中所用的溶剂使用前均经过干燥除水处理。
实施例19-甲基吖啶的制备(结构式(II))
方法一：称取三氟甲磺酸二苯基碘鎓盐(1mmol，429mg),碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入65℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率92％。
方法二：称取三氟甲磺酸二苯基碘鎓盐(1mmol，429mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入130℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率87％。
9-甲基吖啶，结构式(II)的结构鉴定：
核磁共振数据：
1HNMR(301MHz,CHLOROFORM-D)δ8.23(dd,J＝8.4,6.8Hz,4H),7.76(dd,J＝8.3,7.2Hz,2H),7.59–7.51(m,2H),3.11(s,3H)；13CNMR(76MHz,CHLOROFORM-D)δ13CNMR(76MHz,CHLOROFORM-D)δ148.6,142.3,130.4(CH×2),129.8(CH×2),125.64,125.5(CH×2),124.6(CH×2),13.7；ESI-HRMS:m/zcalcdforC14H11N[M+H]+:194.0965,found194.0964.
9-甲基吖啶(II)的1HNMR谱如图1所示，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例22，9-二甲基吖啶的制备(结构式(III))
方法一：称取三氟甲磺酸二对甲苯基碘鎓盐(1mmol，458mg),碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入65℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品2，9-二甲基吖啶，黄色固体，分离收率95％。
方法二：称取三氟甲磺酸二对甲苯基碘鎓盐(1mmol，458mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入130℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品2，9-二甲基吖啶，黄色固体，分离收率92％。
2，9-二甲基吖啶(III)的结构鉴定：
核磁共振数据：
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ8.23(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.98(s,1H),7.77–7.69(m,1H),7.60(dd,J＝8.9,1.7Hz,1H),7.53(ddd,J＝8.4,6.6,1.0Hz,1H),3.08(s,3H),2.61(s,3H)；13CNMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ148.0,147.5,141.0,135.2,132.7,130.3,130.0,129.3,125.7,125.6,125.4,124.5,122.9,22.3,13.6；
ESI-HRMS:m/zcalcdforC15H13N[M+H]+:208.1121,found208.1119.
2，9-二甲基吖啶(III)的1HNMR谱图如图2所示：分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例32-溴-9-甲基吖啶的制备(结构式(IV))
方法一：称取三氟甲磺酸二对溴苯基碘鎓盐(1mmol，586mg),碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入65℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品2-溴-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率71％。
方法二：称取三氟甲磺酸二对溴苯基碘鎓盐(1mmol，586mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入130℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品2-溴-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率85％。
2-溴-9-甲基吖啶(IV)的结构鉴定：
核磁共振数据：
1HNMR(301MHz,CHLOROFORM-D)δ8.26(s,1H),8.18–8.04(m,2H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.79–7.66(m,2H),7.49(dd,J＝8.2,7.2Hz,1H),2.91(s,3H)；13CNMR(76MHz,CHLOROFORM-D)δ148.5,146.7,141.3,133.2,132.0,130.4,130.1,126.7,126.3,126.1,125.6,124.5,119.7,13.7；
ESI-HRMS:m/zcalcdforC14H10BrN[M+H]+:272.0075,274.0054,found272.0077,274.0055.
2-溴-9-甲基吖啶(IIV)的1HNMR谱图如图3所示：分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例4、2-氯-9-甲基吖啶的制备(结构式(V))
方法一：称取三氟甲磺酸二对氯苯基碘鎓盐(1mmol，498mg),碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入65℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氯-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率71％。
方法二：称取三氟甲磺酸二对氯苯基碘鎓盐(1mmol，498mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入130℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氯-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率82％。
2-氯-9-甲基吖啶(V)的结构鉴定：
核磁共振数据：
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ8.20–8.08(m,4H),7.77–7.71(m,1H),7.64(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),3.00(s,3H)；13CNMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ148.6,146.7,141.4,132.1,131.4,130.9,130.5,130.1,126.2,125.9,125.8,124.6,123.3,13.8；
ESI-HRMS:m/zcalcdforC14H10ClN[M+H]+:228.0576,found228.0578.
2-氯-9-甲基吖啶(IV)的1HNMR谱图，如图4所示：分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例52-氟-9-甲基吖啶的制备(结构式(VI))
方法一：称取三氟甲磺酸二对氟苯基碘鎓盐(1mmol，466mg),碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入65℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氟-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率78％。
方法二：称取三氟甲磺酸二对氟苯基碘鎓盐(1mmol，466mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入130℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品2-氟-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率86％。
2-氟-9-甲基吖啶(VI)的结构鉴定：
核磁共振数据：
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ8.27–8.11(m,3H),7.81–7.70(m,2H),7.62–7.49(m,2H),3.01(s,3H)；13CNMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ159.8(d,J＝248.4Hz),148.1,146.0,141.4(d,J＝7.9Hz),133.1(d,J＝9.0Hz),130.5,129.7,126.1,125.8(d,J＝9.0Hz),125.7,124.3,121.5(d,J＝27.9Hz),106.8(d,J＝22.4Hz),13.9；
ESI-HRMS:m/zcalcdforC14H10FN[M+H]+:212.0870,found212.0870.
2-氟-9-甲基吖啶(VI)的1HNMR谱图如图5所示，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例64,9-二甲基吖啶的制备(结构式(VII))
方法一：称取三氟甲磺酸二邻甲苯基碘鎓盐(1mmol，458mg),碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入65℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品4,9-二甲基吖啶，黄色固体，分离收率90％。
方法二：称取三氟甲磺酸二邻甲苯基碘鎓盐(1mmol，458mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入130℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品4,9-二甲基吖啶，黄色固体，分离收率78％。
4,9-二甲基吖啶(VII)的结构鉴定：
核磁共振数据：
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ8.27(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.79–7.70(m,1H),7.61(d,J＝6.7Hz,1H),7.57–7.49(m,1H),7.43(dd,J＝8.8,6.7Hz,1H),3.08(s,3H),2.96(s,3H)；13CNMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ148.1,147.80,141.9,138.0,131.0,129.3,129.2,125.6,125.4,125.2,124.5,122.6,18.9,13.8；
ESI-HRMS:m/zcalcdforC15H13N[M+H]+:208.1121,found208.1120.
4,9-二甲基吖啶(VII)的1HNMR谱图如图6所示，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例74-溴-9-甲基吖啶的制备(结构式VIII)
方法一：称取三氟甲磺酸二邻溴苯基碘鎓盐(1mmol，588mg),碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入65℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品4-溴-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率74％。
方法二：称取三氟甲磺酸二邻溴苯基碘鎓盐(1mmol，588mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入130℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品4-溴-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率76％。
4-溴-9-甲基吖啶(VIII)的结构鉴定：
核磁共振数据：
1HNMR(301MHz,CHLOROFORM-D)δ8.35(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,2H),8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.84–7.76(m,1H),7.64–7.55(m,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),3.12(s,3H)；13CNMR(76MHz,CHLOROFORM-D)δ148.8,145.1,143.2,133.3,131.1,130.2,126.5,126.3,126.0,125.9,125.3,124.7,124.5,14.1；
ESI-HRMS:m/zcalcdforC14H10BrN[M+H]+:270.9997,272.9976,found270.9998,272.9975.
4-溴-9-甲基吖啶(VIII)的1HNMR谱图如图7所示，分析结果表明，获得的目标产物正确。
实施例84-氯-9-甲基吖啶的制备(结构式(IX))
方法一：称取三氟甲磺酸二邻氯苯基碘鎓盐(1mmol，498mg),碘化亚铜(0.1mmol，19mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入65℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品4-氯-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率81％。
方法二：称取三氟甲磺酸二邻氯苯基碘鎓盐(1mmol，498mg)于25mL封管中，加入磁子，用高纯氮气置换三次后，在氮气保护下向封管中加入邻氨基苯乙酮(1mmol，121.6uL)，3mL二氯乙烷，拧紧封管，将其移入130℃的油浴锅中并搅拌，反应过夜。用TLC检测跟踪反应，反应结束后，将封管冷却至室温。向体系中加入5mL蒸馏水，搅拌；用乙醚萃取(5mL×3)。合并有机相，用旋转蒸发仪去除溶剂，得到粗产品；粗产品经过硅胶担载，洗脱剂采用体积比石油醚：乙酸乙酯＝7:1进行柱层析纯化后，得纯品4-氯-9-甲基吖啶，黄色固体，分离收率72％。
4-氯-9-甲基吖啶(IX)的结构鉴定：
核磁共振数据：
1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-D)δ8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(dd,J＝8.0,7.4Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,7.2Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),3.02(s,3H)；13CNMR(101MHz,CHLOROFORM-D)δ148.5,144.5,143.2,134.0,131.0,130.2,129.4,126.4,126.2,125.7,124.7,124.4,123.9,14.1；
ESI-HRMS:m/zcalcdforC14H10ClN[M+H]+:227.0502,found227.0501.
4-氯-9-甲基吖啶(IX)的1HNMR谱图如图8所示，分析结果表明，获得的目标产物正确。

Claims (5)

1.一种制备多取代吖啶类衍生物的方法，所述多取代吖啶类衍生物的结构式如式(Ⅰ)所示，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均选自氢原子、卤素原子、饱和烷基、不饱和烃基、取代烷基、羧基、酯基、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羟基、烷氧基中的任意一种；其特征在于，在有或没有碘化亚铜催化下，加入二芳基高价碘化合物，抽换氮气完毕后，在氮气保护下加入邻氨基苯乙酮类化合物与溶剂，加热至反应温度，反应完毕后分离提纯得到多取代吖啶类衍生物，如下式所示；所示反应温度为40-150℃；反应时间为1-24h；
其中，所述二芳基高价碘化合物或邻氨基苯乙酮类化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9均选自氢原子、卤素原子、饱和烷基、不饱和烃基、取代烷基、羧基、酯基、酰基、氰基、硝基、氨基、取代氨基、羟基、烷氧基中的任意一种；X为阴离子，为氟、氯、溴、碘、四氟硼酸根离子、三氟甲磺酸根离子、六氟磷酸根离子、对甲苯磺酸根离子、苯磺酸根离子或甲磺酸根离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自下述任意一种：二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、苯、甲苯、三氟甲苯、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、甲基特丁基醚、正己烷、环己烷、石油醚。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂在使用前需经过无水无氧处理。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述邻氨基苯乙酮类化合物与二芳基高价碘化合物摩尔比为1：1-1.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应终止后，经过后处理、浓缩或柱层析纯化过程得到产品；浓缩采用常压蒸馏、减压蒸馏或者旋转蒸发方法将溶剂蒸干；柱层析采用200-300目硅胶，洗脱剂选择石油醚、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯一种以上。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN106187889B (zh) * 2015-04-29 2021-11-05 中国科学院上海药物研究所 一种多官能团吖啶类化合物及其衍生物的制备方法
CN107765510B (zh) * 2016-08-16 2020-02-07 常州强力电子新材料股份有限公司 一种9-苯基吖啶大分子类光敏剂及其制备方法和应用
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CN113443972A (zh) * 2021-06-29 2021-09-28 中山大学 一种芳基c-f键官能团化制备方法
CN116217475B (zh) * 2023-02-21 2024-10-29 中国医学科学院阜外医院深圳医院(深圳市孙逸仙心血管医院) 一种多取代喹啉类衍生物的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1240431A (zh) * 1996-10-18 2000-01-05 埃克森诺瓦有限公司 N－[2－(二甲氨基)乙基]吖啶－4－甲酰胺的制备方法
CN103254130A (zh) * 2013-05-09 2013-08-21 清华大学深圳研究生院 吖啶衍生物及其制备方法和用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1240431A (zh) * 1996-10-18 2000-01-05 埃克森诺瓦有限公司 N－[2－(二甲氨基)乙基]吖啶－4－甲酰胺的制备方法
CN103254130A (zh) * 2013-05-09 2013-08-21 清华大学深圳研究生院 吖啶衍生物及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Xiang Su, et al..One-pot synthesis of quinazoline derivatives via [2+2+2] cascade annulation of diaryliodonium salts and two nitriles.《Chemistry Communication》.2013,(第49期),第6752-6753页. *
许素花等.有机合成中二芳基碘(II)盐的应用.《化学与生物工程》.2013,第30卷(第7期),第18-20页. *

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