[go: up one dir, main page]

CN104135859B - 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法 - Google Patents

取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104135859B
CN104135859B CN201280070743.5A CN201280070743A CN104135859B CN 104135859 B CN104135859 B CN 104135859B CN 201280070743 A CN201280070743 A CN 201280070743A CN 104135859 B CN104135859 B CN 104135859B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
pyridin
alkyl
compound
bases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280070743.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104135859A (zh
Inventor
B·梅特卡尔菲
C·庄
J·瓦林顿
M·P·雅各布森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Whole World Hematotherapy Co
University of California Berkeley
Original Assignee
Whole World Hematotherapy Co
University of California San Diego UCSD
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48698669&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN104135859(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Whole World Hematotherapy Co, University of California San Diego UCSD filed Critical Whole World Hematotherapy Co
Priority to CN201710403045.7A priority Critical patent/CN107176953B/zh
Publication of CN104135859A publication Critical patent/CN104135859A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104135859B publication Critical patent/CN104135859B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/30—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

提供了充当血红蛋白变构调节剂的取代的苯甲醛及其衍生物、用于其制备的方法和中间体、包含所述调节剂的药物组合物、以及其用于治疗由血红蛋白介导的病症和将受益于组织氧合增加的病症的方法。

Description

取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
相关申请的参考
本申请要求于2011年12月28日提交的美国临时申请No.61/581,053和于2012年6月18日提交的美国临时申请No.61/661,320的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。
发明领域
本发明一般涉及充当血红蛋白的变构调节剂的取代的苯甲醛和其衍生物、用于其制备的方法和中间体、包含所述调节剂的药物组合物、以及其用于治疗由血红蛋白介导的病症和将受益于组织氧合增加的病症的方法。
发明背景
血红蛋白(Hb)是红细胞中的四聚体蛋白，其将多达四种氧分子从肺部运输至体内的各种组织和器官。血红蛋白通过构象变化而结合并释放氧，并且血红蛋白当未结合氧时呈紧张(T)状态，而当结合氧时呈松弛(R)状态。两种构象状态之间的均衡处于变构调控下。天然化合物如2，3-二磷酸甘油酸酯(2，3-BPG)、质子和二氧化碳使血红蛋白呈其脱氧T状态稳定化，而氧使血红蛋白呈其氧合R状态稳定。其它松弛R状态也已经发现，然而其在变构调控中的作用还未被完全阐明。
镰状细胞病是一种流行疾病，尤其在那些非洲人和地中海人的后裔中。镰状血红蛋白(HbS)含有其中谷氨酸被缬氨酸替换的点突变，允许T状态变得易受聚合影响以得到含有呈特征性镰状形状的红细胞的HbS。镰状细胞比正常红细胞更刚性，且它们缺少柔性可导致血管阻塞。已发现某些合成醛通过充当变构调节剂可将平衡自聚合物形成T状态转移至非聚合物形成R状态(Nnamani等人，Chemistry&Biodiversity Vol.5，2008第1762-1769页)，从而通过与血红蛋白上的氨基形成希夫碱而使R状态稳定。
US 7,160,910公开了也为血红蛋白的变构调节剂的2-糠醛和相关化合 物。发现一种具体化合物5-羟甲基-2-糠醛(5HMF)是在体外和体内均有效的血红蛋白调节剂。发现用5HMF处理的产生人HbS的转基因小鼠当暴露于极端低氧(5％氧)时具有显著改善的存活时间。在这些低氧条件下，还发现5HMF处理的小鼠具有的低氧诱导的镰状红细胞的量比未处理小鼠减少。
对可移动Hb的脱氧和氧合状态之间的均衡来治疗由Hb或异常Hb如HbS介导的病症的治疗剂存在需求。还对治疗将受益于具有呈R状态的Hb和对氧的亲合力增加的病症的治疗剂存在需求。此类治疗剂将具有以下应用：例如，使由于细胞中的较低氧水平对标准放射疗法或化学疗法有抗性的低氧肿瘤细胞致敏，治疗肺部和高血压病症、以及促进伤口愈合。
发明简述
一方面，本发明提供血红蛋白的变构调节剂。另一方面，提供了包含本文公开的变构调节剂的药物组合物。在其它方面，提供了用于治疗由血红蛋白介导的病症的方法和用于治疗将受益于氧合增加的病症、用于增加组织氧合的方法，此类方法包括向需要其的对象施用本文公开的变构调节剂。在另外其它方面，提供了用于制备本文公开的变构调节剂的方法。在下列描述中更详细地描述本发明的这些和其它实施方案。
发明详述
I.定义
除非另有说明，否则如本文所使用的以下术语具有下列含义。
除非另有定义，否则本文所使用的缩写为常规的：aq＝含水；Boc＝叔丁基羧基，(Boc)2O＝二碳酸二叔丁酯，℃＝摄氏度，mCPBA＝间氯过氧苯甲酸，DCM＝二氯甲烷(CH2Cl2)，DIBAL＝二异丁基氢化铝，DMF＝二甲基甲酰胺，EtOAc＝乙酸乙酯，g＝克，H2＝氢；H2O＝水；HBr＝溴化氢；HCl＝氯化氢，HPLC＝高压液相色谱，h＝小时，LAH＝氢化铝锂(LiAlH4)；MeCN＝乙腈；MS＝质谱，m/z＝质荷比，MHz＝兆赫，MeOH＝甲醇，μM＝微克分子浓度，μL＝微升，mg＝毫克，mM＝毫克分子浓度，mmol＝毫摩尔，mL＝毫升，min＝分钟，M＝克分子浓度，Na2CO3＝碳酸钠，ng＝ 纳克，N＝当量(Normal)，NMR＝核磁共振，Pd/C＝钯/碳，rp＝反相，sat＝饱和的，rt＝室温，TEA＝三乙胺，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸，TLC＝薄层色谱和TMS＝三甲基甲硅烷基。
这里应当注意，除非上下文另有明确指出，否则如在本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物。
“烷氧基”是指其中烷基如本文所定义的-O(烷基)。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。
除非另有说明，否则自身或作为另一取代基的部分的“烷基”意指具有指定碳原子数目的直链或支链的完全饱和脂族烃基。例如，“C1-8烷基”是指通过从母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的含有1至8个碳原子的直链或支链烃基。烷基包括直链烷基的支链异构体，如异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基等。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基。更多的代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基。
“烯基”是指具有前缀中指示的碳原子数目且含有至少一个双键、但是不超过三个双键的直链单价烃基或支链单价烃基。例如，C2-8烯基意在包括乙烯基、丙烯基、1，3-丁二烯基等。
“炔基”意指含有至少一个三键且具有前缀中指示的碳原子数的直链单价烃基或支链单价烃基。术语“炔基”还意指包括具有一个三键和一个双键的那些烷基。例如，C2-8炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
术语“变构调节剂”是指结合血红蛋白以调节其对氧的亲合力的化合物。在一组实施方案中，变构调节剂起使特定血红蛋白构象稳定或失去稳定的作用。在一组实施方案中，调节剂使松弛R状态稳定。在其它实施方案中，调节剂使紧张T状态去稳定。在一组实施方案中，变构调节剂可以使一种构象去稳定，同时稳定另一种构象。在一些此类实施方案中，调节剂使松弛R状态稳定且使紧张T状态去稳定。除调节血红蛋白对氧的亲合力之外，调节剂还可以赋予血红蛋白另外的性质如增加其溶解度。本公开 不旨在受以下机制限制：通过该机制，变构调节剂与血红蛋白相互作用并调控血红蛋白。在一组实施方案中，变构调节剂抑制HbS的聚合以及红细胞的镰状化。在一组实施方案中，本文提供的变构调节剂与血红蛋白的结合可以通过共价或非共价相互作用发生。在一个实施方案中，变构调节剂通过其醛取代基与血红蛋白氨基酸侧链上的胺基团反应以形成希夫碱。
“氨基”是指单价基团-NH2。
“芳基”自身或作为另一取代基的部分是指含有6至14个碳原子的多不饱和、芳族烃基，其可以为单环或稠合在一起或共价连接的多环(多达三个环)。因此短语包括但不限于例如苯基、联苯基、蒽基、萘基。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。
“键”当用作马库什组中的要素时意指相应基团不存在，且两侧基团直接连接。
“环烷基”是指3至14个碳原子和无环杂原子且具有单环或包括稠环、桥环和螺环系统的多环的饱和或部分饱和的环状基团。术语“环烷基”包括具有至少一个位点的＞C＝C＜环不饱和的环烯基、部分饱和的环烷基环。环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基和环己烯基。“Cu’-v’环烷基”是指具有u’至v’个碳原子作为环成员的环烷基。“Cu’-v’环烯基”是指具有u’至v’个碳原子作为环成员的环烯基。
如本文所使用的术语“血红蛋白”是指任何血红蛋白，包括正常血红蛋白(Hb)和镰状血红蛋白(HbS)。
“杂芳基”是指环状或多环基团，其具有至少一个芳环和一至五个选自N、O和S的环杂原子，且任选地具有一个或更多个附接至一个或更多个碳环原子的氧代(＝O)取代基，并且其中氮和硫环原子任选地被氧化。杂芳基可以通过杂原子或通过碳原子附接至分子的剩余部分并且可以含有5至10个碳原子。杂芳基包括与非芳族环烷基或杂环烷基稠合的多环芳环，并且其中与分子的剩余部分附接的点可以通过任何环的任何适合的环原子。在多环杂芳基中，环杂原子可以在芳族或非芳环或两者中。术语“芳环”包括具有至少一个平面共振结构的任何环，其中2n+2 pi电子在环的 周围离域化。杂芳基的实例包括但不限于咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并噁唑基、萘啶基和喹喔啉基。杂芳基的其它非限制性实例包括黄嘌呤、次黄嘌呤、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、苯并吡唑基、5-吲哚基、氮杂吲唑、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、6-喹啉基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和4-嘧啶基。“二环杂芳基”是指含有两个环的杂芳基。
术语“杂环烷基”是指含有至少一个环杂原子和任选地一个或更多个氧代取代基的环烷基。如本文所使用的术语“杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)和硫(S)，其中杂原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。每个杂环可附接在任何可用的环碳或杂原子上。每个杂环可以具有一个或更多个环。当存在多环时，它们可稠合在一起。每个杂环通常含有1、2、3、4或5个独立选择的杂原子。优选，这些基团含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、0、1、2、3、4或5个氮原子、0、1或2个硫原子和0、1或2个氧原子。更优选，这些基团含有1、2或3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基团的非限制性实例包括吗啉-3-酮、哌嗪-2-酮、哌嗪-1-氧化物、哌啶、吗啉、哌嗪、异噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、吡咯烷等。
除非另有说明，否则自身或作为另一取代基的一部分的“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。此外，术语如“卤代烷基”意在包括其中一个或更多个氢被可以相同或不同的卤素原子取代的烷基，所述卤素原子的数目在一个至容许的最大卤素数目(例如对于烷基为(2m′+1))的范围内，其中m′是烷基中的总碳原子数目。例如，术语“卤代C1-8烷基”意在包括二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。术语“卤 代烯基”和“卤代炔基”是指具有一个或更多个卤素原子的烯基和炔基。此外，术语“卤代烷氧基”是指被一个或更多个卤素原子取代的烷氧基。在一组实施方案中，卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基和卤代烷氧基具有一个至5个或一个至3个卤代原子。卤代烷氧基的实例包括二氟甲氧基和三氟甲氧基。在一组实施方案中，卤代烯基和卤代炔基的卤代原子附接至这些基团的脂族部分。
如整篇说明书中所用的术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以但并非必须发生，且描述包括事件或情形发生的例子和事件或情形不发生的例子。例如，“任选地被烷基取代的杂芳基”意指烷基可以但并非必须存在，且描述包括杂芳基被烷基取代的例子和杂芳基未被烷基取代的例子杂芳基。
“氧代”是指二价原子＝O。
在每一个指定多个原子的上述实施方案中例如“C1-8”意在包括所有具有少一个原子的可能的实施方案。非限制性实例包括C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C2-8、C2-7、C3-8、C3-7等。
术语“药学上可接受的盐”意在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能度时，碱加成盐可以通过将此类化合物的中性形式与足量的所需碱在无溶剂下或在适合的惰性溶剂中接触来获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。源自药学上可接受的有机碱的盐的实例包括伯胺、仲胺和叔胺(包括取代的胺)、环胺、天然存在的胺等的盐，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明化合物含有相对碱性的官能度时，酸加成盐可以通过将此类化合物的中性形式与足量的所需酸在无溶剂下或在适合 的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等、以及衍生自相对无毒有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲烷磺酸等。还包括氨基酸的盐如精氨酸盐等，以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge，S.M.等人，“PharmaceuticalSalts”，Journal of Pharmaceutical Science，66：1-19，1977)。含有碱性和酸性官能度二者的某些特定本发明化合物能使化合物转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式，但是在其它方面该盐等同于化合物的母体形式用于本发明的目的。
术语“药学上可接受的载体或赋形剂”意指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，它们一般是安全、无毒的且在生物学方面或其它方面都是合乎需要的，并且包括对于兽医用途以及人药物用途是可接受的载体或赋形剂。如在说明书和权利要求中使用的“药学上可接受的载体或赋形剂”包括一种和一种以上此类载体或赋形剂。
术语“药学上有效的量”、“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指将引发研究人员、兽医、医师或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的主题化合物的量。术语“治疗有效量”包括当施用时足以预防待治疗的疾患或病症的发展或在某种程度上缓解所述疾患或病症的一种或更多种症状的化合物的量。治疗有效量将根据化合物、病症或疾患及其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。
“保护基”是指当附接至分子中的反应官能团时掩蔽、降低或预防官能团的反应性的原子的基团。通常，保护基可以按所需在合成过程期间被选择性去除。保护基的实例可记载于Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第3版，1999，JohnWiley&Sons，NY和Harrison 等人，Compendium of Synthetic Organic Methods，Vols.1-8，1971-1996，John Wiley&Sons，NY。代表性氨基保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基包括但不限于羟基被酰化或烷基化的那些如苄基和三苯甲基醚、以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基团)和烯丙基醚。
术语“醛保护基”是指用于掩蔽醛官能度的任何已知保护基。醛保护基包括缩醛和半缩醛。缩醛和半缩醛可由C1-8醇或C2-8二醇制备。在一组实施方案中，醛保护基是通过醛与乙二醇或丙二醇缩合形成的五或六元环状缩醛。在另一组实施方案中，醛保护基是亚胺或羟亚胺。本公开的醛保护基还包括使醛转化为前药的前药基团，其中在施用前药时在生理条件下使醛在体内形成为活性剂。前药基团还可以用来增加醛的生物利用度。在一组实施方案中，前药基团在体内水解为醛。在一组实施方案中，醛保护基为噻唑烷或N-乙酰基噻唑烷前药基团。在一组实施方案中，醛保护基为于US 6,355,661中公开的噻唑烷前药基团。在一组实施方案中，使本文提供的调节剂与L-半胱氨酸或L-半胱氨酸衍生物缩合以形成相应的噻唑烷保护的醛前药。在一组实施方案中，噻唑烷具有下式
其中R11选自下组：OH、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳基氧基、取代的杂芳基氧基、N(R13)2，其中R13为独立地H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R12为H或-L-R14，其中L为羰基或磺酰基；R14选自下组：烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基和 取代的杂芳基；波浪线表示与本文公开的变构调节剂的苯基环附接的点；且术语“取代的”是指被一个或更多个选自下组的取代基取代：COOH、CHO、氧基酰基、酰基氧基、环酰基氧基、苯酚、苯氧基、吡啶基、吡咯烷基、氨基、酰胺基、羟基、烷氧基、环烷氧基、F、Cl、Br、NO2、氰基、硫酰基(sulfuryl)等。在一组实施方案中，提供了具有噻唑烷保护基的调节剂，其中R11为烷氧基且R12为H，或其中R11为OH且R12为-C(O)烷基，或其中R11为NH(杂芳基)且R12为-C(O)烷基。
术语“镰状细胞病”是指由从血红蛋白(Hb)中的单个点突变产生的镰状血红蛋白(HbS)介导的疾病。镰状细胞病包括镰状细胞贫血、镰状-血红蛋白C疾病(HbSC)、镰状β-+-地中海贫血(HbS/β+)和镰状β-0-地中海贫血(HbS/β0)。
“对象”在本文被定义为包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选的实施方案中，对象为人。
“互变异构体”是指质子位置不同的分子的交替形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有-N＝C(H)-NH-环原子排布的杂芳基的互变异构形式，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。本领域普通技术人员将认识到其它互变异构环原子排布是可能的。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”及如本文所使用的其语法变化，包括部分或完全延迟、缓解、缓和或降低病症或疾患的一种或更多种伴随症状的强度、进展或恶化，和/或缓解、缓和或阻止病症或疾患的一种或更多种原因。可以预防性、防治性、姑息性或矫正性应用根据本发明的治疗。
符号＞当结合取代基使用时表示取代基为通过取代基上的单个原子附接至两个不同原子的二价取代基。
术语“波浪线”表示取代基与分子的剩余部分附接的点。当波浪线未被描述为具体地附接至特定环原子时，附接点可以针对取代基的任何适合的原子。例如，呈下列结构的波浪线
旨在包括六个可取代的碳原子中的任一个作为附接点。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或者其原子的空间排布不同的化合物被称为“异构体”。其原子的空间排布不同的异构体被称为“立体异构体”。“立体异构体”是指这样的化合物：如果它们具有一个或更多个不对称中心或具有不对称取代的双键，且因此可以作为单独立体异构体或作为混合物生成时，那么它们以不同立体异构形式存在。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”且彼此为不可重叠的镜像的那些立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如其与四个不同的基团键合时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以由其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则，或通过分子旋转偏振光平面的方式来描述且被指定为右旋或左旋(即分别指定为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独对映异构体或作为其混合物存在。含有相等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。除非另外指出，否则描述旨在包括单独立体异构体以及混合物。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参见ADVANCED ORGANICCHEMISTRY，第4版J.March，John Wiley and Sons，New York，1992的第4章的讨论)，利用一个或更多个立体中心的手性不同。
本发明化合物还可以在构成此类化合物的一个或更多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素如例如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化(不管是否有放射性)旨在涵盖在本发明的范围内。
除非另外指出，否则在本文未明确定义的取代基的命名法通过命名官能度的末端部分、随后命名朝向附接点的相邻官能度而得出。例如，取代基“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基且“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。对于这两种取代基，附接点位于烷基上。
应理解，本文提供的定义和通式不旨在包括不容许的取代模式(例如被5个氟基团取代的甲基)。此类不容许的取代模式为熟练技术人员所熟知。
I.血红蛋白调节剂
在一组实施方案中，提供了式(I)化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中Q选自下组：芳基、杂芳基和杂环烷基，各任选地被一至三个Ra取代；
Y为O或CR1aR1b，其中R1a为H或卤代且R1b选自下组：H、卤代和OH；
X选自下组：O、＞CH(CH2)nR8和C(R9)2，其中n为0或1，R8为OH，且R9独立地为H或卤代；或Y-X一起为-NHC(O)-或-C(O)NH-；
R2、R3、R4和R5独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、O(CH2)zORd、O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为0、1、2、3、4、5或6；或R5为-(CH2)pR5a，其中p为0或1且R5a为OH；
R6和R7一起形成氧代或醛保护基，或R6与R1b、R8或R5一起形成环醚，其中R1b、R8或R5a中的一个为O，R6为键，且R7选自下组：OH、C1-8烷氧基和卤代C1-8烷氧基；
各Ra独立地选自下组：卤代、Rb、ORd、O(CH2)uORd、O(CH2)uNRdRd、O(CH2)uNRdC(O)Re、O(CH2)uNRdC(O)2Re、O(CH2)uNRdS(O)2Re、NH2、-(CH2)kOC(O)Re、-(CH2)kSRd、CN、NO2、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)OH、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)(杂芳基)C(O)(C1-8烷基)、-(CH2)kCO2Rd、 -(CH2)kCONRdRd、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Re、-(CH2)kC(O)Rd、-(CH2)kOC(O)NRdRd、-NRd(CH2)uORd、-NRd(CH2)uNRdRd、-NRd(CH2)uNRdC(O)Re、-NRd(CH2)uNRdC(O)2Re、-NRd(CH2)uNRdS(O)2Re、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Rd、-(CH2)kNRdC(O)NRdRd、-(CH2)kS(O)Re、-(CH2)kS(O)2Re、-(CH2)kNRdS(O)2Re、-(CH2)kS(O)2NRdRd、N3、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂环烷基和任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂环烷基，其中k为0、1、2、3、4、5或6且u为1、2、3、4、5或6；
各Rb独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、ORd或NRdRd取代；
各Rc独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C2-8炔基、(CH2)mORf、OC(O)Rg、SRf、CN、NO2、CO2Rf、CONRfRf、C(O)Rf、OC(O)NRfRf、(CH2)mNRfRf、NRfC(O)Rg、NRfC(O)2Rg、NRfC(O)NRfRf、S(O)Rg、S(O)2Rg、NRfS(O)2Rg、S(O)2NRfRf、N3、任选地被一至三个Rh取代的杂芳基，和任选地被一至三个Rh取代的杂环烷基，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；
各Rh独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、ORj、OC(O)R、SRj、NO2、CO2Rj、CONRjRj、C(O)Rj、OC(O)NRjRj、NRjRj、NRjC(O)Rt、NRjC(O)2Rt、NRjC(O)NRjRj、S(O)Rt、S(O)2Rt、NRjS(O)2Rt和S(O)2NRjRj；
Rd、Rf和Rj各独立地选自下组：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；且
Re、Rg和Rt各独立地选自下组：C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基。
在一组实施方案中，X和Y不都为O。
在一组实施方案中，当X为O时，R1b不为OH。
在一组实施方案中，当Y为O，且n为0时，R8不为OH。
在一组实施方案中，当R6和R7一起为氧代时，Y为CH2，X为O或CH2，且R5为H、卤代、OH、CHO或OCH3，那么Q为V或W。
在一组实施方案中，V选自下组：
和含有三至四个环氮原子的萘；其中V任选地被一至三个Ra取代；且
W选自下组：吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、 其中W任选地被一至三个Ra取代或当W为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基时被一至三个Ra取代，并且其中波浪线表示与Y附接的点，前提条件是当V为任选地被一个Ra取代的时，则R2、R3、R4和R5中的至少一个为ORd；并且前提条件是当V为 时，则V被一至三个Ra取代。
在一组实施方案中，z为0。在另一组实施方案中，z为1。在又另一组实施方案中，z为2。在再另一组实施方案中，z为3。在另一组实施方案中，z为4。在又另一组实施方案中，z为5。在再另一组实施方案中，z为6。
在一组实施方案中，提供了式(Ia)化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中Q选自下组：芳基、杂芳基和杂环烷基，各任选地被一至三个Ra取代；
Y为O或CR1aR1b，其中R1a为H或卤代且R1b选自下组：H、卤代和OH；
X选自下组：O、＞CH(CH2)nR8和C(R9)2，其中n为0或1，R8为OH，且R9独立地为H或卤代；
R2、R3、R4和R5独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3；或R5为-(CH2)pR5a，其中p为0或1且R5a为OH；
R6和R7一起形成氧代或醛保护基，或R6与R1b、R8或R5一起形成环醚，其中R1b、R8或R5a中的一个为-O-，R6为键，且R7选自下组：OH、C1-8烷氧基和卤代C1-8烷氧基；
各Ra独立地选自下组：卤代、Rb、ORd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、 CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Rd、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd、N3、任选地被一至三个Rc取代的芳基、任选地被一至三个Rc取代的杂芳基和任选地被一至三个Rc取代的杂环烷基；
各Rb独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、ORd或NRdRd取代；
各Rc独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C2-8炔基、(CH2)mORf、OC(O)Rg、SRf、CN、NO2、CO2Rf、CONRfRf、C(O)Rf、OC(O)NRfRf、(CH2)mNRfRf、NRfC(O)Rg、NRfC(O)2Rg、NRfC(O)NRfRf、S(O)Rg、S(O)2Rg、NRfS(O)2Rg、S(O)2NRfRf和N3，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；
各Rd和Rf独立地选自下组：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；且
各Re和Rg独立地选自下组：C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；
前提条件是X和Y不都为O；
前提条件是当X为O时，R1b不为OH；
前提条件是当Y为O，且n为0时，R8不为OH；且
前提条件是当R6和R7一起为氧代时，Y为CH2，X为O或CH2，且R5为H、卤代、OH、CHO或OCH3时，则Q为V或W；
V选自下组
和含有三至四个环氮原子的萘；其中V任选地被一至三个Ra取代；并且
W选自下组：吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、 其中W任选地被一至三个Ra取代或当W为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基时被一至三个Ra取代，并且其中波浪线表示与Y附接的点，前提条件是当V为任选地被一个Ra取代的 时，则R2、R3、R4和R5中的至少一个为ORd。
在一组实施方案中，当R6和R7一起为氧代时，Y为CH2，X为O或CH2，且R5为H、卤代、OH、CHO或OCH3，Q不为
在一组实施方案中，R6和R7一起形成氧代。
在一组实施方案中，R6和R7一起形成噻唑烷。
在一组实施方案中，z为0。在另一组实施方案中，z为1。在又另一组实施方案中，z为2。在再另一组实施方案中，z为3。在另一组实施方案中，z为4。在又另一组实施方案中，z为5。在再另一组实施方案中，z为6。
在一组实施方案中，提供了具有式(Ic)、(Id)或(Ie)的化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R10选自下组：H、C1-8烷基和卤代C1-8烷基。
在一组实施方案中，Q为任选地被一至三个Ra取代的杂芳基或杂环烷基。
在一组实施方案中，Q为任选地被一至三个Ra取代的二环杂芳基或杂 环烷基。
在一组实施方案中，Q为任选地被一至三个Ra取代的二环杂芳基。在一组实施方案中，Q为任选地被一至三个Ra取代的异喹啉-4-基，其中至少一个Ra为任选地被一至三个Rc取代的杂芳基。在一组实施方案中，至少一个Ra为在与具有Y的环原子相邻的环原子处附接至所述Q的杂芳基。在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个C1-8烷基取代的杂芳基。在一组实施方案中，至少一个Ra杂芳基被至少一个甲基取代。在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个C1-8烷基取代的吡唑基。在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个甲基取代的吡唑基。在一组实施方案中，Ra为吡唑-5-基。在一组实施方案中，Ra为4-甲基-吡唑-5-基。
在一组实施方案中，Q为被一至三个Ra取代的二环杂芳基。
在一组实施方案中，Q为V。
在一组实施方案中，V选自下组
其中V任选地被一至三个Ra取代。
在一组实施方案中，Q被CONRdRd、NRdRd、或任选地被一至三个Rc取代的杂芳基取代。在一组实施方案中，Q被具有一至两个氮环原子的杂芳基取代。
在一组实施方案中，Q为W。
在一组实施方案中，Q选自下组
在一组实施方案中，至少一个Ra为任选地被一至三个Rc取代的杂芳基。
在一组实施方案中，至少一个Ra为在与具有Y的环原子相邻的环原子处附接至所述Q的杂芳基。
在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个C1-8烷基取代的杂芳基。在一组实施方案中，至少一个Ra杂芳基被至少一个甲基取代。
在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个C1-8烷基取代的吡唑基。在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个C1-8烷基取代的吡唑基。在一组实施方案中，至少一个Ra为吡唑-5-基。在一组实施方案中，至少一个Ra为4-甲基-吡唑-5-基。
在一组实施方案中，Q为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，所述Q任选地被一至三个Ra取代，其中至少一个Ra为任选地被一至三个Rc取代的杂芳基。在一组实施方案中，至少一个Ra为在与具有Y的环原子相邻的环原子处附接至所述Q的杂芳基。在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个C1-8烷基取代的杂芳基。在一组实施方案中，至少一个Ra杂芳基被至少一个甲基取代。在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个C1-8烷基取代的吡唑基。在一组实施方案中，至少一个Ra为被至少一个甲基取代的吡唑基。在一组实施方案中，Ra为吡唑-5-基。在一组实施方案中，Ra为4-甲基-吡唑-5-基。
在一组实施方案中，Q被至少一个选自下组的Ra取代：-(CH2)kOH、-(CH2)kNH2、-(CH2)kNH(C1-8烷基)、-(CH2)kN(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-(CH2)kNHC(O)(C1-8烷基)、-(CH2)kN(C1-8烷基)C(O)(C1-8烷基)、-(CH2)kNHC(O)2(C1-8烷基)、-(CH2)kN(C1-8烷基)C(O)2(C1-8烷基)、-(CH2)kNHS(O)2(C1-8烷基)、-(CH2)kN(C1-8烷基)S(O)2(C1-8烷基)和任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为任选地被烷基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)2C1-8烷基或-S(O)2C1-8烷基取代的吗啉代或哌嗪基。
在一组实施方案中，Q被至少一个选自下组的Ra取代：-NRd(CH2)uOH、-NRd(CH2)uNH2、-NRd(CH2)uNH(C1-8烷基)、-NRd(CH2)uN(C1-8烷基)(C1-8烷基)、-NRd(CH2)uNHC(O)(C1-8烷基)、 -NRd(CH2)uN(C1-8烷基)C(O)(C1-8烷基)、-NRd(CH2)uNHC(O)2(C1-8烷基)、-NRd(CH2)uN(C1-8烷基)C(O)2(C1-8烷基)、-NRd(CH2)uNHS(O)2(C1-8烷基)、-NRd(CH2)uN(C1-8烷基)S(O)2(C1-8烷基)和任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂环烷基，其中u为1、2、3、4、5或6且k为0、1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，Rd为H或C1-8烷基。在一些实施方案中，杂环烷基为任选地被烷基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)2C1-8烷基或-S(O)2C1-8烷基取代的吗啉代或哌嗪基。
在一组实施方案中，Q被至少一个选自下组的Ra取代：O(CH2)uOH、O(CH2)uNH2、O(CH2)uNH(C1-8烷基)、O(CH2)uN(C1-8烷基)(C1-8烷基)、O(CH2)uNHC(O)(C1-8烷基)、O(CH2)uN(C1-8烷基)C(O)(C1-8烷基)、O(CH2)uNHC(O)2(C1-8烷基)、O(CH2)uN(C1-8烷基)C(O)2(C1-8烷基)、O(CH2)uNHS(O)2(C1-8烷基)、O(CH2)uN(C1-8烷基)S(O)2(C1-8烷基)和任选地被一至三个Rc取代的O(CH2)u杂环烷基，其中u为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，杂环烷基为任选地被烷基、-C(O)C1-8烷基、-C(O)2C1-8烷基或-S(O)2C1-8烷基取代的吗啉代或哌嗪基。
在一组实施方案中，W为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，所述W被CN或CONRdRd取代。
在一组实施方案中，R2为H。
在一组实施方案中，R3为H。
在一组实施方案中，R5为H。
在一组实施方案中，R4为C1-8烷氧基。
在一组实施方案中，R2、R3、R5为H且R4为C1-8烷氧基。
在一组实施方案中，R4为甲氧基。
在一组实施方案中，R4为卤代烷氧基。在一组实施方案中，R4为OCHF2。在一组实施方案中，R4为OCF3。
在一组实施方案中，R2、R3、R4和R5为H。
在一组实施方案中，R2、R3、R4和R5中的一个选自下组： -O(CH2)zOH、-O(CH2)zO(C1-8烷基)、-O(CH2)zNH2、-O(CH2)zNH(C1-8烷基)和-O(CH2)zN(C1-8烷基)(C1-8烷基)，其中z为0、1、2、3、4、5或6。
在一组实施方案中，X为O。
在一组实施方案中，X为CH2。
在一组实施方案中，X为C(R9)2且R9中的至少一个为F。
在一组实施方案中，Y为CH2。
在一组实施方案中，Y为CR1aR1b且R1a或R1b中的至少一个为F。
在一组实施方案中，z为0。在另一组实施方案中，z为1。在又另一组实施方案中，z为2。在再另一组实施方案中，z为3。在另一组实施方案中，z为4。在又另一组实施方案中，z为5。在再另一组实施方案中，z为6。
在其它实施方案中，本发明提供根据式(Ib)的化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中Q选自下组：芳基、杂芳基和杂环烷基，各任选地被一至三个Ra取代；
Y为O或CH2；
X为O或CH2；
R2和R3独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、-O(CH2)zORd、-O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为0、1、2、3、4、5或6；或R5为-(CH2)pR5a，其中p为0或1且R5a为OH；
R4选自下组：氢和ORd；
R5选自下组：氢、卤代和ORd；
R6和R7一起形成氧代或醛保护基；
各Ra独立地选自下组：卤代、Rb、ORd、O(CH2)uORd、O(CH2)uNRdRd、O(CH2)uNRdC(O)Re、O(CH2)uNRdC(O)2Re、O(CH2)uNRdS(O)2Re、NH2、-(CH2)kOC(O)Re、-(CH2)kSRd、CN、NO2、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)OH、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)(杂芳基)C(O)(C1-8烷基)、-(CH2)kCO2Rd、-(CH2)kCONRdRd、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Re、-(CH2)kC(O)Rd、-(CH2)kOC(O)NRdRd、-NRd(CH2)uORd、-NRd(CH2)uNRdRd、-NRd(CH2)uNRdC(O)Re、-NRd(CH2)uNRdC(O)2Re、-NRd(CH2)uNRdS(O)2Re、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Rd、-(CH2)kNRdC(O)NRdRd、-(CH2)kS(O)Re、-(CH2)kS(O)2Re、-(CH2)kNRdS(O)2Re、-C(O)(CH2)kNRdS(O)2Re、-(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re、-(CH2)kS(O)2NRdRd、N3、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂环烷基和任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂环烷基，其中k为0、1、2、3、4、5或6且u为1、2、3、4、5或6；
各Rb独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、ORd或NRdRd取代；
各Rc独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C2-8炔基、(CH2)mORf、OC(O)Rg、SRf、CN、NO2、(CH2)mCO2Rf、CONRfRf、C(O)Rf、OC(O)NRfRf、(CH2)mNRfRf、NRfC(O)Rg、NRfC(O)2Rg、NRfC(O)NRfRf、S(O)Rg、S(O)2Rg、NRfS(O)2Rg、S(O)2NRfRf、N3、(Rf)mSiC1-8烷基、任选地被一至三个Rh取代的杂芳基、任选地被一至三个Rh取代的环烷基和任选地被一至三个Rh取代的杂环烷基，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；
各Rh独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、ORj、OC(O)R、SRj、NO2、CO2Rj、CONRjRj、C(O)Rj、OC(O)NRjRj、NRjRj、NRjC(O)Rt、 NRjC(O)2Rt、NRjC(O)NRjRj、S(O)Rt、S(O)2Rt、NRjS(O)2Rt和S(O)2NRjRj；
Rd、Rf和Rj各独立地选自下组：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；并且
Re、Rg和Rt各独立地选自下组：C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；
前提条件是X和Y不都为O；
前提条件是R4和R5中的至少一个为H；
前提条件是如果R4为ORd，则Q不为苯基、吡啶基或咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，Ra不为氧代、氧化(oxido)或卤代，且X为O，
前提条件是如果R5为ORd，则Ra不为氧代、氧化或卤代；且
前提条件是如果R2-R5为H，则Q不为苯基。
在一组实施方案中，本发明提供式Ib化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R6和R7一起形成氧代。
在一组实施方案中，本发明提供式Ib化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自下组：氢和ORd。
在一组实施方案中，本发明提供式Ib化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自下组：羟基和氟。
在一组实施方案中，本发明提供式Ib化合物，其中R2和R3独立地选自下组：氢、Rb、ORd、O(CH2)zORd、O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、CO2Rd、CONRdRd和C(O)Rd，其中z为1、2或3。
在一组实施方案中，本发明提供式Ib化合物，其中R2和R3为H。
在一组实施方案中，本发明提供式Ib化合物，其中Q选自下组：
并且其中Q任选地被一至三个Ra取代。
在一组实施方案中，本发明提供式Ib化合物，其中Q选自下组：咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基和吲唑基、苯并噁唑基、萘啶基、喹喔啉基；并且其中Q任选地被一至三个Ra取代。
在一组实施方案中，本发明提供式Ib化合物，其中z为0。在另一组实施方案中，z为1。在又另一组实施方案中，z为2。在再另一组实施方案中，z为3。在另一组实施方案中，z为4。在又另一组实施方案中，z为5。在再另一组实施方案中，z为6。
在其它实施方案中，本发明提供根据式Ic的化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
Y为O或CH2；
X为O或CH2；
Q选自下组：
i)咪唑并吡啶基、甲基咪唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基和喹啉基，其各自任选地被一至三个Ra取代；其中
R2、R3、R4和R5独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、O(CH2)zORd、O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为1、2或3；和
ii)吡啶基和哌啶基，其各自任选地被一至三个Ra取代；其中
R2、R3和R4独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、O(CH2)zORd、O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为1、2或3；且
R5选自下组：卤代和ORd；
R6和R7一起形成氧代或醛保护基；
各Ra独立地选自下组：卤代、氧代、Rb、ORd、O(CH2)uORd、O(CH2)uNRdRd、O(CH2)uNRdC(O)Re、O(CH2)uNRdC(O)2Re、O(CH2)uNRdS(O)2Re、NH2、-(CH2)kOC(O)Re、-(CH2)kSRd、CN、NO2、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)OH、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)(杂芳基)C(O)(C1-8烷基)、-(CH2)kCO2Rd、-(CH2)kCONRdRd、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Re、-(CH2)kC(O)Rd、-(CH2)kOC(O)NRdRd、-NRd(CH2)uORd、-NRd(CH2)uNRdRd、-NRd(CH2)uNRdC(O)Re、-NRd(CH2)uNRdC(O)2Re、-NRd(CH2)uNRdS(O)2Re、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Rd、-(CH2)kNRdC(O)NRdRd、-(CH2)kS(O)Re、-(CH2)kS(O)2Re、-(CH2)kNRdS(O)2Re、-C(O)(CH2)kNRdS(O)2Re、 -(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re、-(CH2)kS(O)2NRdRd、N3、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂环烷基和任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂环烷基，其中k为0、1、2、3、4、5或6且u为1、2、3、4、5或6；
各Rb独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、ORd或NRdRd取代；
各Rc独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C2-8炔基、(CH2)mORf、OC(O)Rg、SRf、CN、NO2、(CH2)mCO2Rf、CONRfRf、C(O)Rf、OC(O)NRfRf、(CH2)mNRfRf、NRfC(O)Rg、NRfC(O)2Rg、NRfC(O)NRfRf、S(O)Rg、S(O)2Rg、NRfS(O)2Rg、S(O)2NRfRf、N3、(Rf)mSiC1-8烷基、任选地被一至三个Rh取代的杂芳基、任选地被一至三个Rh取代的环烷基和任选地被一至三个Rh取代的杂环烷基，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；
各Rh独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、ORj、OC(O)R、SRj、NO2、CO2Rj、CONRjRj、C(O)Rj、OC(O)NRjRj、NRjRj、NRjC(O)Rt、NRjC(O)2Rt、NRjC(O)NRjRj、S(O)Rt、S(O)2Rt、NRjS(O)2Rt和S(O)2NRjRj；
Rd、Rf和Rj各独立地选自下组：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；并且
Re、Rg和Rt各独立地选自下组：C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基。
在一组实施方案中，本发明提供式Ic化合物，其中Q选自下组：咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、8-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-2-基、吲唑-4-基、吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-基、吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基、吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基、吡唑并[1，5-a]吡嗪-3-基和喹啉-5-基，其各自任选地被一至三个Ra取代。
在一组实施方案中，本发明提供式Ic化合物，其中z为1。在另一组实施方案中，z为2。在再另一组实施方案中，z为3。
在一组实施方案中，本发明提供化合物，其中：Y为CH2；且X为CH2。
在一组实施方案中，本发明提供式Ic化合物，其中R2选自下组：H和ORd；
R3选自下组：H、CN、卤代和ORd；
R4选自下组：H、CN和ORd；且
R5为H。
在一组实施方案中，本发明提供式Ic化合物，其中R4为甲氧基。
在一组实施方案中，本发明提供式Ic化合物，其中Q选自下组：吡啶-3-基和哌啶-1-基。
在一组实施方案中，本发明提供式Ic化合物，其中R5选自下组：羟基和氟。
在一组实施方案中，本发明提供式Ic化合物，其中R6和R7一起形成氧代。
在一组实施方案中，化合物选自下表1或其互变异构体或药学上可接受的盐。
表1
在一组实施方案中，化合物选自：
2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、
2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、
2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、
5-甲氧基-2-(喹啉-5-基甲氧基)苯甲醛、
5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯甲醛、
5-甲氧基-2-((8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲醛、
2-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、
5-甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯甲醛、
2-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、
2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-((3-(2H-四唑-5-基)苄基)氧基)-6-羟基苯甲醛、
2-((4-(2H-四唑-5-基)苄基)氧基)-6-羟基苯甲醛、
4-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
4-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸、
3-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯、
2-溴-3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-羟基-6-((2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-羟基-6-((2-(1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-氟-6-((2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-氟-6-((2-(1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-氟-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛和
1-(2-甲酰基-3-羟基苯乙基)哌啶-4-甲酸或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在一组实施方案中，提供了实施例或表中的任一化合物。在另一组实施方案中，提供了本文公开的子实施方案的任何组合，包括本文公开的元素的任何组合，包括任何单个元素的选择。
在一组实施方案中，提供了包含任何上述实施方案的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。
在一组实施方案中，提供了药物组合物，其包含为下式的化合物
或其药学上可接受的盐。
本发明化合物可以通过已知有机合成技术、包括实施例中更详细描述的方法来制备。
在一组实施方案中，提供了用于制备本文公开的化合物的中间体化合物。
在一组实施方案中，提供了用于制备本文公开的化合物的方法。
例如，方案I示出用于合成其中X为O且Y为CH2的式(I)化合物的合成路线。使苯酚1.1与中间体1.2在碱存在下、在醚形成条件下接触以得到醚1.3，其中Lg表示离去基团如卤素离去基团。相反地，当X为O且Y为CH2时，式(I)化合物可以使用适当的起始材料来制备，其中中间体1.1的OH部分被离去基团替换且中间体1.2的Lg基团被OH基团替换。
方案I
方案II示出用于合成其中X和Y为CH2的式(I)化合物的合成路线的实例。使烯烃2.1与烯烃2.2在复分解形成条件下、在适当的过渡金属催化剂存在下接触。适合的催化剂包括钌催化剂如Grubbs’催化剂。然后将产物2.3氢化以得到化合物2.4。
方案II
方案III示出用于合成式(I)化合物的合成路线的实例，其中R6与R1b 一起形成环醚。将化合物3.1与亚磷酸二乙酯和碱如甲醇钠反应以得到中间体3.2，其然后与醛3.3缩合以得到烯烃3.4。烯烃用H2在氢化条件下处理，得到内酯3.4，其然后用适合的还原剂如LiBHEt3还原以得到环状半缩醛3.5。
方案III
方案IV示出合成式(I)化合物的实例，其中Q为吡啶-3-基和Ra为杂芳基。使用已知方法如通过形成酸酐(例如用三乙胺和氯甲酸异丁酯处理)、随后用NaBH4还原，将酸4.1还原成醇4.2。如通过用亚硫酰氯处理，将醇4.2转化为氯化物4.3。将卤化物与醇4.4在醚形成条件下耦合，得到前体4.5，其可用多种方法官能化成杂芳基Ra基团。例如，4.5可与吡唑4.6在已知的有机金属耦合条件(例如Pd(PPh3)4)下耦合以得到4.7，其中PG为氮保护基如甲硅烷基保护基，其可被去除以得到产物4.8。
方案IV
本领域技术人员将认识到，在某些实施方案中使用保护基策略是可能有利的。可以使用本领域技术人员已知的方法来去除保护基。
在一组实施方案中，某些本文公开的化合物一般可用作游离碱。可选地，某些化合物可以以酸加成盐形式使用。
应理解，在另一组实施方案中，任何上述实施方案还可以与本文列出的其它实施方案组合，以形成本发明的其它实施方案。类似地，应理解，在其它实施方案中，基团列表包括其中不包括那些基团的一个或更多个元素的实施方案。
组合物和施用方法
取决于预期的施用模式，药物组合物可以呈固体、半固体或液体剂型形式，优选呈适用于单次施用精确剂量的单位剂型。除了有效量的活性化合物之外，组合物可以含有适合的药学上可接受的赋形剂，包括易于将活 性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的佐剂。“药学上可接受的赋形剂”是指不干扰活性化合物的生物活性的有效性且为无毒的或在其它方面对于向其施用的对象而言合乎需要的赋形剂或赋形剂混合物。
对于固体组合物，常规赋形剂包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。药理学上可施用的液体组合物可以例如通过在水或水性赋形剂如例如水、盐水、含水葡萄糖等中溶解、分散等如本文所述的活性化合物和任选的药用佐剂以形成溶液或混悬液来制备。如有需要，待施用的药物组合物还可以含有微量的无毒辅助赋形剂如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。
对于口服施用，组合物一般将采用片剂或胶囊的形式，或其可以为水性或非水性溶液、混悬液或浆液。片剂和胶囊为优选的口服施用形式。用于口服用途的片剂和胶囊一般将包括一种或更多种常用的赋形剂如乳糖和玉米淀粉。还通常添加润滑剂如硬脂酸镁。当使用液体混悬液时，活性剂可以与乳化和助悬赋形剂组合。如有需要，也可以添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入口服制剂的其它任选的赋形剂包括防腐剂、助悬剂、增稠剂等。
可注射制剂可以作为液体溶液或混悬液、在注射之前适用于增溶或悬浮于液体中的固体形式、或作为乳液或脂质体制剂以常规形式制备。无菌可注射制剂还可以为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液。在可以采用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。而且，无菌、不挥发油、脂肪酯或多元醇通常用作溶剂或悬浮介质。
本发明的药物组合物还可以被配制成用于胃肠外施用的冻干形式。冻干制剂可以通过添加水或其它含水介质、然后在使用之前进一步用适合的稀释剂稀释来重构。液体制剂一般为缓冲的、等渗的水溶液。适合的稀释剂的实例为等渗盐水溶液、5％于水中的葡萄糖、和缓冲醋酸钠或醋酸铵溶液。可以添加药学上可接受的固体或液体赋形剂以增强或稳定组合物、或 以易于组合物的制备。
通常，将本发明的药物组合物包装在具有标签或说明用法或者两者的容器中，指示药物组合物在治疗所示疾病中的用途。
此外，药物组合物除了本发明化合物之外还可以含有一种或更多种其它药理学活性剂。
含有有效量的调节剂的剂型在常规实验的界限内且在本发明的范围内。治疗有效剂量可以根据施用途径和剂型而变化。代表性一种或多种本发明化合物是展现出高治疗指数的制剂。治疗指数为毒性和治疗效果之间的剂量比率，可以被表示为LD50与ED50之间的比率。LD50为50％群体致死的剂量并且ED50为在50％群体中治疗有效的剂量。LD50和ED50通过标准药学程序在动物细胞培养物或实验动物中确定。应理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食、以及施用时间、排泄率、药物组合、治疗医生的判断和待治疗的特定疾病的严重性。活性成分的量将还取决于特定化合物和其它治疗剂(如果存在于组合物中)。
方法
在一组实施方案中，提供了用于增加组织氧合的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的任何上述实施方案的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在一组实施方案中，提供了用于治疗与缺氧相关的疾患的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的任何上述实施方案的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在一组实施方案中，提供了用于治疗镰状细胞病、癌症、肺部病症、中风、高原病、溃疡、褥疮、阿尔茨海默病、急性呼吸系统疾病综合征和创伤的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的任何上述实施方案的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。
在一组实施方案中，提供了用于增加组织氧合或用于治疗与缺氧相关 的疾患的方法，所述方法包括向需要其的对象施用治疗有效量的式(II)化合物：
或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中Q选自下组：芳基、杂芳基和杂环烷基，各任选地被一至三个Ra取代；
Y为O或CR1aR1b，其中R1a为H或卤代和R1b选自下组：H、卤代和OH；
X选自下组：O、＞CH(CH2)nR8和C(R9)2，其中n为0或1，R8为OH，且R9独立地为H或卤代；或Y-X一起为-NHC(O)-或-C(O)NH-；
R2、R3、R4和R5独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、-O(CH2)zORd、-O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为0、1、2、3、4、5或6；或R5为-(CH2)pR5a，其中p为0或1且R5a为OH；
R6和R7一起形成氧代或醛保护基，或R6与R1b、R8或R5一起形成环醚，其中R1b、R8或R5a中的一个为O，R6为键，且R7选自下组：OH、C1-8烷氧基和卤代C1-8烷氧基；
各Ra独立地选自下组：卤代、Rb、ORd、O(CH2)uORd、O(CH2)uNRdRd、O(CH2)uNRdC(O)Re、O(CH2)uNRdC(O)2Re、O(CH2)uNRdS(O)2Re、NH2、-(CH2)kOC(O)Re、-(CH2)kSRd、CN、NO2、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)OH、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)(杂芳基)C(O)(C1-8烷基)、-(CH2)kCO2Rd、-(CH2)kCONRdRd、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Re、-(CH2)kC(O)Rd、-(CH2)kOC(O)NRdRd、-NRd(CH2)uORd、-NRd(CH2)uNRdRd、-NRd(CH2)uNRdC(O)Re、-NRd(CH2)uNRdC(O)2Re、 -NRd(CH2)uNRdS(O)2Re、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Rd、-(CH2)kNRdC(O)NRdRd、-(CH2)kS(O)Re、-(CH2)kS(O)2Re、-(CH2)kNRdS(O)2Re、-(CH2)kS(O)2NRdRd、N3、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂环烷基和任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂环烷基，其中k为0、1、2、3、4、5或6且u为1、2、3、4、5或6；
各Rb独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、ORd或NRdRd取代；
各Rc独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C2-8炔基、(CH2)mORf、OC(O)Rg、SRf、CN、NO2、CO2Rf、CONRfRf、C(O)Rf、OC(O)NRfRf、(CH2)mNRfRf、NRfC(O)Rg、NRfC(O)2Rg、NRfC(O)NRfRf、S(O)Rg、S(O)2Rg、NRfS(O)2Rg、S(O)2NRfRf、N3、任选地被一至三个Rh取代的杂芳基、和任选地被一至三个Rh取代的杂环烷基，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；
Rd、Rf和Rj各独立地选自下组：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；并且
Re、Rg和Rt各独立地选自下组：C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；
前提条件是X和Y不都为O；
前提条件是当X为O时，R1b不为OH；
前提条件是当Y为O，且n为0时，R8不为OH；以及
前提条件是当R6和R7一起为氧代，R2、R3、R4和R5中的一个为甲氧基或乙氧基，且R2、R3、R4和R5中的另一个为H，那么Q为未被取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在一组实施方案中，提供了方法，其中z为0。在另一组实施方案中，z为1。在又另一组实施方案中，z为2。在再另一组实施方案中，z为3。 在另一组实施方案中，z为4。在又另一组实施方案中，z为5。在再另一组实施方案中，z为6。
实施例
提供下列实施例来举例说明但不限制所要求保护的发明。
制备实施例
用于制备这些化合物的起始材料和试剂一般可得自商业供应商如AldrichChemical Co.，或通过本领域技术人员已知的方法按照如下参考文献中列出的程序制备：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons：New York，1967-2004，第1-22卷；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，Elsevier SciencePublishers，1989，第1-5卷和增刊；和Organic Reactions，Wiley & Sons：New York，2005，第1-65卷。
合成反应方案的起始材料和中间体可被分离并且如有需要使用常规技术、包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等进行纯化。此类材料可以使用常规方法、包括物理常数和光谱数据进行表征。
除非相反指明，否则本文所述的反应优选在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃的反应温度、且最优选和便利地在室温(或环境温度)例如约20℃至约75℃进行。
参见下列实施例，本发明化合物使用本文所述的方法或其它本领域已知方法来合成。
实施例1：2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛的制备
步骤1：
向3-乙氧基羰基吡啶(25g，165.4mmol，1当量)在DCM中的冷溶液缓慢加入mCPBA(70％wt，198.5mmol)，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应冷却，用DCM稀释，然后通过缓慢添加饱和NaHCO3来中和。将水层用DCM(3X)洗涤，将合并的有机层干燥，蒸发以得到残余物，其通过柱色谱(EtOAc/MeOH)纯化以得到3-乙氧基羰基吡啶N-氧化物(13.6g)。MS：C8H9NO3准确质量的计算值，167.06；m/z实测值，168[M+H]+。
步骤2：
向3-乙氧基羰基吡啶N-氧化物在330mL DCM中的溶液加入氰化三甲基甲硅烷基(TMSCN)(11.0g，65.9mmol，1.0当量)和二甲基氨基甲酰氯(7.1g，65.9mmol，1.0当量)，将反应混合物在室温搅拌2天。然后缓慢加入10％K2CO3以使反应混合物成碱性。将有机层分离，干燥，蒸发以提供粗品，其通过柱色谱纯化以提供化合物A(5.7g)和B(3.5g)。
步骤3和4：
向2-氰基-3-吡啶甲酸乙酯(2.5g)和浓HCl(5mL)在150mL乙醇中的溶液加入10％Pd/C(湿，250mg)，使用氢气气囊将反应混合物氢化并搅拌12h。通过硅藻土过滤反应物，蒸发乙醇，以得到为白色固体的2-(氨基甲基)-3-吡啶甲酸乙酯HCl，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
将44.8mL乙酸酐和19.2mL甲酸的混合物在50-60℃油浴温度中加热3h，然后冷却至室温以得到甲酸-乙酸酐，接着将其缓慢加入至固体2-(氨 基甲基)-3-吡啶甲酸乙酯HCl，随后在室温搅拌8h。蒸发过量试剂以得到残余物，其通过非常缓慢地添加饱和NaHCO3溶液来中和。溶液用DCM萃取，干燥，蒸发以提供为黄色固体的咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(粗品重量2.7g)。MS：C10H10N2O2准确质量的计算值，190.07；m/z实测值，191[M+H]+。
步骤5和6：
向氢化铝锂(1.62g，42，4mmol，4.0当量)在THF(50mL)中的冷溶液加入粗咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲酸乙酯(2.7g，14.2mmol，1.0当量)，将反应混合物回流加热2h。冷却反应，缓慢加入水(1.7mL)、15％NaOH(1.7mL)和水(5.1mL)。将溶液用过量EtOAc稀释，在室温搅拌30min。过滤溶液，将固体用乙酸乙酯洗涤。合并有机层，干燥，除去溶剂以得到粗咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醇，其通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化。MS：C8H8N2O的准确质量的计算值，148.06；m/z实测值，149[M+H]+。
向咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醇(800mg)在氯仿(50mL)中的溶液缓慢加入亚硫酰氯(10mL)，将反应混合物在室温搅拌8h。去除氯仿，然后将残余物溶于甲苯中，蒸发甲苯(3x)以得到固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS：C8H7ClN2的准确质量的计算值，166.03；m/z实测值，167[M+H] +。
步骤7：
向氯化物(1.25mmol，1.0当量)和苯酚(1.25mmol，1.0当量)在DMF (10mL)中的溶液加入K2CO3(3.0当量)，将反应混合物在80-90℃加热5h。除去溶剂，将残余物通过柱色谱(EtOAc/MeOH)纯化。NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.82(s，3H)，5.45(s，2H)，6.58(m，1H)，6.81(m，1H)，7.03(s，1H)，7.12(m，1H)，7.35(m，1H)，7.50(s，1H)，7.95(m，1H)，8.18(s，1H)，10.58(s，1H)；MS：C16H14N2O3准确质量的计算值，282.10；m/z实测值，283[M+H]+。
实施例2：2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-8-基甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛的制备
以与实施例1类似的方式、使用2-羟基-4-甲氧基苯甲醛制备标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.85(s，3H)，5.50(s，2H)，6.50-6.60(m，3H)，6.88(s，1H)，7.48(s，1H)，7.88(m，2H)，8.18(s，1H)，10.58(s，1H)；MS：C16H14N2O3准确质量的计算值，282.10；m/z实测值，283[M+H]+。
实施例3：2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛的制备
步骤1和2：
向6-氰基-3-吡啶甲酸乙酯(3.75g)和浓HCl(7.5mL)在225mL乙醇中的溶液加入10％Pd/C(湿，375mg)，使用氢气囊将反应混合物氢化并搅拌12h。通过硅藻土过滤溶液，蒸发乙醇，以得到为白色固体的6-(氨基甲基)-3-吡啶甲酸乙酯HCl，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
将67.2mL乙酸酐和28.8mL甲酸的混合物在50-60℃油浴温度加热3h，接着冷却至室温以得到甲酸-乙酸酐，然后将其缓慢加入到固体2-(氨基甲基)-3-吡啶甲酸乙酯HCl，然后在室温搅拌8h。蒸发过量试剂以得到残余物，其通过非常缓慢添加饱和NaHCO3溶液来中和。溶液用DCM萃取，干燥，蒸发以提供为黄色固体的咪唑并[1，5-a]吡啶。MS：C10H10N2O2准确质量的计算值，190.07；m/z实测值，191[M+H]+。
步骤3和4：
向氢化铝锂(1.0g，26.3mmol，2.0当量)在THF(40mL)中的冷溶液加入粗咪唑并吡啶甲酸乙酯(2.5g，13.2mmol，1.0当量)，将反应混合物在室温搅拌2h。冷却反应，缓慢加入水(1.7mL)、15％NaOH(1.7mL)和水(5.1mL)。接下来用过量EtOAc稀释溶液，在室温搅拌30min。过滤溶液，将固体用乙酸乙酯洗涤。合并有机层，干燥，除去溶剂以得到粗咪唑并[1，5-a]吡啶-8-甲醇，其通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化。MS：C8H8N2O准确质量的计算值，148.06；m/z实测值，149[M+H]+。
向咪唑并吡啶甲醇(700mg，4.7mmol，1.0当量)在氯仿(20mL)中的溶液缓慢加入亚硫酰氯(1.7mL)，将反应混合物在室温搅拌8h。除去氯仿，然后将残余物溶于甲苯中。蒸发甲苯(3x)以得到固体(550mg)，其不经进一
步纯化即用于下一步骤。
步骤5：
向氯化物(1.25mmol，1.0当量)和苯酚(1.25mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液加入K2CO3(3.0当量)，将反应混合物在80-90℃加热5h。除去溶剂，将残余物通过柱色谱(EtOAc/MeOH)纯化。MS：C16H14N2O3准确质量的计算值，282.10；m/z实测值，283[M+H]+。
实施例4：2-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛的制备
以与实施例3类似的方式、使用2-羟基-4-甲氧基苯甲醛制备标题化合物。
实施例5：咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸甲酯的制备
向2-氨基-吡啶-3-甲酸甲酯(5g，35mmol，1.0当量)在乙醇(250mL)中的溶液加入NaHCO3(5.08g)和氯乙醛的水溶液(35mL45％于水中，148mmol，4.5当量)。将反应混合物回流加热18h。除去溶剂，将残余物用 Na2CO3碱化，然后用DCM萃取。合并有机层，蒸发以得到残余物，其通过柱纯化以得到标题化合物。
实施例6：咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲醇的制备
向咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸甲酯(5.55g，31.53mmol，1当量)在THF(100mL)中的冷溶液加入LAH的醚溶液(1M溶液于醚中，4当量)，接着在室温搅拌6h。将反应混合物冷却至0℃，用水/15％NaOH/水淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，在室温搅拌15min，然后过滤。将固体用乙醇洗涤，合并有机层，干燥蒸发以得到醇，其通过柱色谱纯化以产生所需产物，收率为40％。
实施例7：8-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶的制备
将咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲醇(800mg)和过量亚硫酰氯的混合物在70-80℃搅拌8h。在真空下除去过量亚硫酰氯。然后将残余物用甲苯稀释，蒸发。该程序重复3次。
实施例8：2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛的制备
向粗8-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶(6.8mmol，1当量)和2-羟基-5-甲氧 基苯甲醛(1.3g，8.1mmol，1.2当量)在DMF(20mL)中的溶液加入碳酸钾(2.8g，20.4mmol，3当量)，将反应混合物在85-90℃加热5h。在真空下除去DMF，将残余物溶于乙酸乙酯中，过滤。将固体用另外的乙酸乙酯洗涤，然后干燥，蒸发以得到粗品，其通过柱色谱(EtOAc/己烷)纯化以产生所需化合物，收率为45％。NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.80(s，3H)，5.60(s，2H)，6.85(d，1H)，7.12(d，2H)，7.36(m，2H)，7.66(m，2H)，8.14(m，1H)，10.58(s，1H)；MS：C16H14N2O3准确质量的计算值，282.10；m/z实测值，283[M+H]+。
实施例9：2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛的制备
以与实施例3类似的方式、使用2-羟基-4-甲氧基苯甲醛制备标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.88(s，3H)，5.65(s，2H)，6.58(m，1H)，6.68(s，1H)，6.88(m，1H)，7.42(m，1H)，7.66(m，2H)，7.83(m，1H)，8.14(m，1H)，10.45(s，1H)；MS：准确质量的计算值C16H14N2O3，282.10；m/z实测值，283[M+H]+。
实施例10：5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯甲醛(化合物115)的制备
步骤1：
在室温向1-甲基-1H-吲唑-4-甲醛(180mg，1.12mol)在THF(10mL)中的混合物加入NaBH4(85mg，2.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，酸化至pH3，用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩以得到粗固体(191mg)，其不经进一步即用于下一步骤。
步骤2：
在室温向(1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲醇(191mg)在DCM(5mL)中的溶液加入SOCl2(2mL)。将反应混合物在室温搅拌4h，浓缩至干。将粗固体悬浮于甲苯中，浓缩至干。该过程重复三次，在真空下干燥以得到类白色固体(210mg)，其不经进一步即用于下一步骤。
步骤3：
将2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(170mg，1.12mmol)、4-(氯甲基)-1-甲基-1H-吲唑(1.12mmol)和K2CO3(618mg，4.48mmol)的混合物在CH3CN(20mL)中回流2h。过滤混合物，将固体用DCM洗涤。浓缩滤液，通过硅胶使用EtOAc和MeOH的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为白色固体的5-甲 氧基-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯甲醛(215mg，历经三个步骤为81％)。1HnmR(400MHz；DMSO)δ＝10.39(s，1H)，8.20(d，1H)，7.63(d，1H)7.36-7.64(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，7.18(d，1H)，5.58(s，2H)，4.06(s，3H)，3.34(s，3H)。LRMS(M+H+)m/z297.1。
实施例11：2-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛的制备
步骤1：
在室温向4-(氯甲基)-1H-吲唑(1.0g，6.0mol)在DCM(20mL)中的混合物加入(Boc)2O(1.96g，9.0mmol)和DMAP(二甲氨基吡啶67.2mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，浓缩，通过硅胶纯化以得到为无色油状物的4-(氯甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.4g，88％)。
步骤2：
将2-羟基-5-甲氧基苯甲醛(46mg，0.3mmol)、4-(氯甲基)-1H-吲唑-1- 甲酸叔丁酯(80mg，0.3mmol)和K2CO3(166mg，1.2mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在80℃加热2h。过滤混合物，将固体用DCM洗涤。浓缩滤液，通过硅胶使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为无色油状物的4-((2-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(88mg，77％)。
步骤3：
向4-((2-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(88mg，0.23mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液加入TFA(2.0mL)。将混合物在室温搅拌2h，浓缩。粗品通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为白色固体的2-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛(50mg，77％)。1H NMR(400MHz；CDCl3)δ＝10.53(s，1H)，8.23(s，1H)，7.54(d，1H)7.43(t，1H)，7.38(d，1H)，7.25(d，1H)，7.08-7.15(m，2H)，5.51(s，2H)，3.82(s，3H)。LRMS(M+H+)m/z283.1。
实施例12：3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-醇的制备
步骤1：
在-78℃向咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲酸甲酯(1.76g，10mmol)在甲苯中的溶液逐滴加入DIBAL(1M/THF，20ml)。将混合物在-78℃搅拌1h，用MeOH(2mL)和饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，升温至室温。将混合物在室温继续搅拌1h，用DCM稀释(60mL)。水层用DCM萃取(60mL)两次。将合并的有机层经MgSO4干燥，浓缩。将残余物通过硅胶用10％MeOH/DCM纯化，得到咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲醛(0.8g，55％)。LRMS(M+H+)m/z147.1。
步骤2：
在0℃向甲醇钠(5.4M，4.8mL)在MeOH(20mL)中的溶液加入亚磷酸二乙基酯(3.31g，24mmol)中的溶液，随后在20min时间内分批添加2-甲酰基苯甲酸(3.0g，20mmol)。将所得混合物升温至室温，继续搅拌2h。在30min时间内将甲磺酸(2.69g，28mmol，1.4当量)加入至上述混合物。将反应混合物搅拌30min，浓缩以除去大部分MeOH。将残余物在DCM(100mL)与水(50mL)之间分配。将水层用萃取DCM两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基膦酸二甲酯(4.6g，90％)。LRMS(M+H+)m/z257.1。
步骤3：
向3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃-1-基膦酸二甲酯(610mg，2.4mmol)、咪唑并[1，2-a]吡啶-8-甲醛(350mg，2.4mmol，1当量)在THF(5mL)中的溶液加入Et3N(0.33mL，2.4mmol)。将混合物在室温搅拌48h。滤掉沉淀，用 EtOAc洗涤。浓缩滤液以得到为黄色固体的3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(400mg，64％)。少量粗样品(～20mg)通过RP-HPLC用CH3CN和水作为洗脱液纯化，分离E/Z异构体(10mg，7mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)Z-形式：δ＝8.52(d，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.62-7.54(m，4H)，7.52-7.48(m，1H)，7.09(s，1H)，7.04(t，1H)E-形式：δ＝8.38(d，1H)，8.15(d，H)，8.05(d，1H)，7.95(d，1H)，7.90-7.84(m，2H)，7.67(t，1H)，7.64(s，1H)，7.33(s，1H)，δ7.05(t，1H).LRMS(M+H+)m/z263.1。
步骤4：
向3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基亚甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(180mg，0.69mmol)在EtOAc(12mL)中的溶液加入10％Pd/C(110mg)。将混合物在氢气气囊下搅拌过夜。滤掉催化剂，浓缩滤液，通过硅胶用10％MeOH/DCM作为洗脱液进行纯化，得到3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(140mg，78％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.37(d，1H)，δ7.88(s，1H)，7.83(d，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.60-7.53(m，2H)，δ7.22(d，1H)，6.86(t，1H)，6.04(dd，1H)，3.76(dd，1H)，3.24(dd，1H).)。LRMS(M+H+)m/z265.1。
步骤5：
在-78℃向3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(80mg，0.3mmol)在DCM(6mL)中的溶液，逐滴加入三乙基硼氢化锂(1M/THF，0.3mL)。将反应混合物在-78℃搅拌30min，用DCM(\；10mL) 稀释，用MeOH(1mL)和5％HCl(2mL)淬灭。将混合物升温至室温，搅拌1h。除去溶剂，将残余物通过RP-HPLC、使用CH3CN和水作为洗脱液进行纯化，得到3-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲基)-1，3-二氢异苯并呋喃-1-醇(20mg，25％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝8.56(t，1H)，8.97(d，1H)，7.74(s，1H)，7.45-7.32(m，5H)，7.07-7.00(m，1H)，6.38-6.30(m，1H)，5.84-5.80(m，0.5H)，5.56(dd，0.5H)，3.69(t，0.5H)，3.65(t，0.5H)，3.26(dd，0.5H)，3.13(dd，0.5H)。LRMS(M+H+)m/z267.1。
实施例13：5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛的制备
步骤1：
在室温在1h时间内向6-甲氧基苯-3-醇(25g，0.2mol)和K2CO3(82.8g，0.6mol)在DMF(250mL)中的混合物缓慢加入溴甲基甲基醚(30g，0.24mmol)。过滤反应混合物，浓缩滤液。将残余物通过硅胶用25％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，以得到2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯。
步骤2：
向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯(20g，0.12mol)在THF中的溶液添加二异丙胺(0.24g，2.4mmol)。将溶液冷却至-40℃，随后缓慢添加MeLi(3M/THF，72mL，0.216mol)。将所得混合物升温至0℃，在0℃搅拌3h，冷却回到-40℃，加入N-甲酰基哌啶(24mL，0.216mol)。在-40℃搅拌2h后，将混合物用HCl(37％，120mL)和THF(250mL)的混合溶液淬灭。然后将温度升至室温，用水(200mL)和EtOAc(200mL)稀释。将混合物的pH用固体K2CO3调节至8-9，用EtOAc萃取(300mL)两次。将有机层合并，经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物通过硅胶用25％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，得到2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯甲醛。
步骤3：
向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(10g，0.05mol)在THF(100mL)中的溶液加入3N HCl(150mL)。将反应在50℃搅拌30min，冷却至室温，用水(100mL)稀释。将混合物中和至pH7-8，用EtOAc萃取(200mL)三次。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到5-羟基-2-甲氧基苯甲醛。
步骤4：
将5-羟基-2-甲氧基苯甲醛(723.6mg，4.7mmol)、8-(氯甲基)-咪唑基[1，2-a]吡啶(785mg，4.7mmol)和K2CO3(1.9g，14.1mmol)在DMF(20mL)中的混合物在125℃的微波反应器加热15min。过滤混合物，浓缩。将残余物通过硅胶(50-100％EtOAc于己烷中)纯化，以得到5-(咪唑并[1，2-a]吡 啶-8-基甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛。
根据实施例13中所述的程序制备化合物实施例14-16。
实施例14：2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛(化合物5)的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.39(s，1H)，8.53(d，J＝6.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.17(d，J＝3.3Hz，1H)，6.90(t，J＝6.8Hz，1H)，5.35(s，2H)，3.76(s，3H)。
实施例15：5-甲氧基-2-(喹啉-5-基甲氧基)苯甲醛(化合物10)的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(s，1H)，7.73(dd，J＝4.0，1.3Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(t，J＝8.4Hz，，1H)，6.40(d，J＝6.9Hz，1H)，6.24(dd，J＝8.5，4.2Hz，1H)，6.10(d，J＝2.6Hz，1H)，5.95-5.85(m，2H)，4.32(s，2H)，2.56(s，3H)。
实施例16：5-甲氧基-2-((8-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲醛(化合物24)的制备
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ10.32(s，1H)，8.01(d，J＝6.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)，7.13(d，J＝3.2Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.0，3.3Hz，1H)，6.90(td，J＝6.8，1.2H1H)，6.62(t，J＝6.sHz，1H)，5.21(s，2H)，3.67(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例17：2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物43)的制备
将2，6-二羟基苯甲醛(1.96g，14.2mmol，2当量)和Cs2CO3(7.5g，21.3mmol，3当量)在DMF(180mL)中的混合物在室温搅拌30min。在室温向该混合物加入3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(1.93g，7.1mmol，1当量)。在室温将混合物继续搅拌过夜，过滤，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为淡黄色油状物的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(920mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.96(s，1H)，10.40(s，1H)，8.77(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49-7.34(m，2H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H)，6.37(d，J＝1.8Hz，1H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.67(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。LRMS(M+H+)m/z338.1。
实施例18：2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物43)的制备
将2，6-二羟基苯甲醛(1.58g，11.47mmol，2当量)和K2CO3(2.4g，17.22mmol，3当量)在DMF(150mL)中的混合物在室温搅拌10min。在室温向该混合物加入3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(1.56g，5.74mmol，1当量)。将混合物在50℃加热2h，过滤，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为淡黄色固体的2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(1.71g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.96(s，1H)，10.40(s，1H)，8.77(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49-7.34(m，2H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H)，6.37(d，J＝1.8Hz，1H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.67(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.50(d，J＝6.6Hz，6H)。LRMS(M+H+)m/z 338.1。
实施例19：5-((2-(2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛的制备
步骤1：
向5-((2-溴吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(100mg，0.31mmol，1当量)、Zn(CN)2(71mg，0.62mmol，2.0当量)、Pd(PPh3)4(72mg，0.06mmol，0.2当量)在5mL微波管中加入DMF(2mL)。将混合物于微波反应器中在125℃加热15min。滤掉固体，将滤液浓缩至干。粗品通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到3-((4-甲酰基-6-甲氧基苯-3-基氧基)甲基)甲基吡啶腈。
步骤2：
在室温向TEA盐酸盐(123mg，0.89mmol，4当量)和3-((4-甲酰基-6-甲氧基苯-3-基氧基)甲基)甲基吡啶腈(70mg，0.26mmol，1当量)在氯苯(5.0mL)中的溶液添加NaN3(48mg，0.89mmol，4当量)。将混合物加热至110℃达2h，冷却至室温，添加水(5.0mL)。过滤沉淀，用EtOAc和水洗涤，在高真空下干燥，得到5-((2-(2H-四唑-5-基)苯-3-基)甲氧基)-2-甲氧基异烟醛。
根据实施例19中所述的程序制备实施例20和21中的化合物。
实施例20：2-((3-(2H-四唑-5-基)苄基)氧基)-6-羟基苯甲醛(化合物44)的制备
1H NMR(400MHz，CD3CN)δ11.95(s，1H)，10.45(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝8.4Hz，1H)，6.62(d，J＝8.3Hz，1H)，6.54(d，J＝8.5Hz，1H)，5.30(s，2H)。
实施例21：2-((4-(2H-四唑-5-基)苄基)氧基)-6-羟基苯甲醛(化合物45)的制备
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.77(s，1H)，10.40(s，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，2H)，7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.5Hz，1H)，5.33(s，2H)。
实施例22：5-((4-甲酰基-6-甲氧基苯-3-基氧基)甲基)烟酸的制备
步骤1：
将5-羟基-2-甲氧基苯甲醛(352mg，2.29mmol，1当量)、5-(氯甲基)烟酸甲酯盐酸盐(506mg，2.29mmol，1当量)和K2CO3(1.26g，9.16mmol，4当量)在DMF(8.0mL)中的混合物在60℃加热3h。将混合物冷却，逐滴加入到水(50mL)中。过滤沉淀，用水洗涤，干燥以得到5-((4-甲酰基-6-甲氧基苯-3-基氧基)甲基)烟酸甲酯。
步骤2：
向5-((4-甲酰基-6-甲氧基苯-3-基氧基)甲基)烟酸酯(96mg，0.32mmol，1当量)在MeOH/THF(1/3，8.0mL)的混合物中的溶液加入NaOH(3N，1.7mL，5.1mmol，16当量)。将混合物在室温搅拌2h，酸化至pH3，用EtOAc萃取(3x20mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到5-((4-甲酰基-6-甲氧基吡啶-3-基氧基)甲基)烟酸。
根据实施例22中所述的程序制备实施例23-25中的化合物。
实施例23：4-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物46)的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(s，1H)，8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.00(t， J＝7.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.86(s，3H)。
实施例24：4-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸(化合物47)的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(s，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.81(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.53-7.43(m，3H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，5.21(s，2H)。
实施例25：3-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯(化合物48)的制备
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(s，1H)，8.14(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.08(dd，J＝14.4，7.9Hz，2H)，5.26(s，2H)，3.96(s，3H)。
实施例26：5-羟基-2-甲氧基苯甲醛的制备
步骤1：
在0-5℃向6-甲氧基苯-3-醇(20g，0.16mol，1当量)在DMF(200mL)中的溶液分批加入NaH(60％于矿物油中；9.6g，0.24mol，1.5当量)。在添加结束时，将混合物继续在0-5℃搅拌15min，添加氯甲基甲基醚(15.5g，0.19mol，1.2当量)，在0-5℃再搅拌20min，用NH4Cl(饱和)溶液淬灭。将水层用EtOAc萃取(3x100mL)，将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用25％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，得到为无色油状物的2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯(24.1g，89.3％)。
步骤2：
在-40℃向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯(30g，0.178mol，1当量)和二异丙胺(507uL，3.6mmol，0.02当量)在THF(500mL)中的混合物加入甲基锂(1.6M/THF，200mL，0.32mol，1.8当量)。在添加结束时，将混合物升温至0℃，在0℃继续搅拌3h，冷却回到-40℃，缓慢加入DMF(24.7mL，0.32mol，1.8当量)。然后将混合物在-40℃搅拌1h，用HCl(12N，120mL)和THF(280mL)的混合物淬灭，升温至室温，加入水(200mL)。用固体K2CO3将混合物的pH调节至pH8-9。将水层用EtOAc萃取(300mL)两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到为褐色固体的2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(33.5g，95.7％)，其不经进一步即用于下一步骤。1H NMR(400MHz；CD3OD)7.90(s，1H)，6.92(s，1H)，5.64(s，1H)，5.20(s，2H)，3.84(s，3H)，3.48(s，3H)。LRMS(M+H+)m/z198.1。
步骤3：
向2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯甲醛(33.5g，0.17mol，1当量)在THF(150mL)中的溶液加入HCl(3N，250mL，4.4当量)。将反应在50℃搅拌1h，冷却至室温，用水(500mL)稀释。用固体K2CO3将混合物中和至pH7-8。收集淡黄色固体，用水洗涤，干燥以得到为淡黄色固体的5-羟基-2-甲氧基苯甲醛(17.9g，74.6％)。1H NMR(400MHz；DMSO)δ＝10.31(s，1H)，8.03(s，1H)，6.89(s，1H)，3.80(s，3H)。LRMS(M+H+)m/z154.0。
实施例27：5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(化合物150)的制备
步骤1：
在0℃向2-溴烟酸(4.0g，20mmol)和三乙胺(3.34mL，24mmol，1.2当量)在THF(100mL)中的溶液加入氯甲酸异丁酯(3.12mL，24mmol，1.2当量)。将混合物在0℃搅拌10min，过滤。在0℃向该滤液加入NaBH4(1.52g，40mmol，2当量)在水(1.0mL)中的悬液。将混合物搅拌30min，加入水(3mL)，继续搅拌2h，浓缩至干。将粗品通过硅胶、使用乙酸乙酯和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为白色固体的(2-溴吡啶-3-基)甲醇(3.4g，90％)。LRMS(M+H+)m/z188.0。
步骤2
在室温向(2-溴吡啶-3-基)甲醇(20.0g，106.4mmol，1当量)和咪唑(14.5g，212.8mmol，2当量)在DMF(50.0mL)中的混合物加入TBSCl(19.2g，150.7mmol，1.2当量)。将混合物在室温搅拌1h，用水(100mL)和EtOAc(300mL)的混合物稀释。将有机层用NH4Cl(饱和)溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用10％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，得到为无色油状物的2-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶(30.1g，94％)。LRMS(M+H+)m/z302.0。
步骤3
将2-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶(30.1g，100.0mmol，1当量)和Zn(CN)2(23.5g，200.0mmol，2.0当量)在DMF(100.0mL)中的混合物用N2吹扫5min，加入Pd(PPh3)4(5.78g，5.0mmol，0.05当量)。在N2下将混合物在120℃加热2h，冷却，过滤，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为无色油状物的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)甲基吡啶腈(20.4g，82％)。LRMS(M+H+)m/z249.1。
步骤4：
在-78℃将甲基溴化镁(3M/醚，41.0mL，123.4mmol)加入至3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)甲基吡啶腈(20.4g，82.25mmol)在THF(100.0mL)中的搅拌溶液。将反应混合物升温至室温，用柠檬酸水溶液淬灭，用EtOAc萃取(50mL)两次。将合并的有机层用NaHCO3(饱和)溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc/己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为无色油状物的1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)乙酮(12.9g，59％)。LRMS(M+H+)m/z266.2。
步骤5：
将1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)乙酮(10.8g，40.75mmol)在二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(15.0mL)中的溶液加热至回流3天。浓缩混合物，其不经进一步即用于下一步骤。LRMS(M+H+)m/z321.1。
步骤6：
向(E)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(粗品，1.03g，3.22mmol，1当量)在EtOH(10mL)中的溶液加入异丙基肼盐酸盐(430mg，3.86mmol，1.2当量)。将混合物在80℃加热2h，冷却，加入HCl(6N，0.5mL)，搅拌过夜。浓缩混合物，用EtOAc(80mL)和NaHCO3(饱和)(10mL)溶液稀释。分离各层，将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc作为洗脱液进行纯化，得到为淡黄色油状物的(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(500mg，71％)和(2-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-5-基)甲醇(55mg，25％)。2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.0(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.37(d，J＝1.8Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.55(七重峰，J＝6.6Hz1H)，1.98-2.05(br，1H)，1.47(d，J＝6.6Hz，6H)。LRMS(M+H+)m/z218.1。(2-(1-异丙基-1H-吡唑-3-基)吡啶-5-基)甲醇的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝2.4Hz，1H)， 7.23(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，6.5Hz，1H)，6.07(t，J＝7.6Hz，1H)，4.67(d，J＝7.6Hz，2H)，4.58(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.60(d，J＝6.7Hz，1H)。LRMS(M+H+)m/z 218.1。
步骤7：
在室温向(2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(560mg，2.58mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入SOCl2(3.0mL)。将反应混合物在室温搅拌4h，浓缩至干。将粗固体悬浮于甲苯中，浓缩至干。该过程重复三次，在真空下干燥以得到作为类白色固体的3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(700mg)，其不经进一步即用于下一步骤。
步骤8：
将5-羟基-2-甲氧基苯甲醛(395mg，2.58mmol，1当量)、3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(700mg，2.58mmol，1当量)和K2CO3(1.4g，10.32mmol，4当量)在DMF(10.0mL)中的混合物在70℃加热2h。冷却混合物，过滤，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为类白色固体的5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(590mg，65％)。
步骤9：
将5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛(980mg，2.78mmol，1当量)在HCl(6N，9.2mL，20当量)溶液中于-78℃冷冻。将混合物冻干过夜，以得到为黄色固体的5-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-2-甲氧基苯甲醛。
实施例28：2-溴-3-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物49)的制备
根据实施例27中所述的程序制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.46(s，2H)，8.77(d，J＝4.6Hz，2H)，8.22(d，J＝7.9Hz，2H)，7.64(s，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(dd，J＝8.0，4.8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.9Hz，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，6.43(d，J＝1.0Hz，2H)，5.11(s，4H)，4.67(七重峰，J＝6.6Hz，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，11H)。
实施例29：2-羟基-6-((2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物50)的制备
步骤1：
向在RB烧瓶(250mL)中的(3，3，3-三氟乙基)肼(25g，50％wt水溶液，153.5mmol，1当量)加入HCl(12N，25.6mL，307.0mmol，2当量)。浓缩 混合物，得到为黄色固体的(3，3，3-三氟乙基)肼二盐酸盐(1.07g)。LRMS(M+H)m/z 129.1。
步骤2：
在室温向含(E)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(上述粗品，5.91g，18.44mmol，1当量)的EtOH(20mL)加入(3，3，3-三氟乙基)肼二盐酸盐(4.13g，上述粗品，22.13mmol，1.2当量)。将混合物在80℃加热1h，浓缩，用EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和)溶液(10mL)稀释。分离各层，将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-(1-(3，3，3-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(5.90g；历经2个步骤为86％)。LRMS(M+H+)m/z 372.2。
步骤3：
向含3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-(1-(3，3，3-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(5.91g，15.93mmol)的MeOH(20mL)加入HCl(4N，8.0mL)。将混合物在室温搅拌1h，浓缩，用EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和)溶液(10mL)稀释。分离各层，将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩以得到为无色油的(2-(1-(3，3，3-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(4.1g，定量收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54 (dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.50(d，J＝1.9Hz，1H)，5.09(q，J＝8.6Hz，2H)，4.63(s，2H)，1.76(s，1H)。LRMS(M+H+)m/z 272.1。
步骤4：
在室温向含(2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(408mg，1.59mmol)的DCM(5mL)加入SOCl2(1.5mL)。将反应混合物在室温搅拌4h，浓缩至干。将粗固体悬浮于甲苯中，浓缩至干。该过程重复三次，在真空下干燥，以得到为类白色固体的3-(氯甲基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(498mg)，其不经进一步即用于下一步骤。
步骤5：
将2，6-二羟基苯甲醛(438mg，11.47mmol，2当量)和K2CO3(2.4g，17.22mmol，3当量)在DMF(150mL)中的混合物在室温搅拌10min。在室温向该混合物加入3-(氯甲基)-2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(498mg，1.59mmol，1当量)。将混合物在50℃加热2h，过滤，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为淡黄色固体的2-羟基-6-((2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(338.4mg，56％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.99(s，1H)，10.41(s，1H)，8.76(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.69(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53 (d，J＝1.9Hz，1H)，6.32(d，J＝8.3Hz，1H)，5.30(q，J＝8.6Hz，2H)，5.17(s，2H).LRMS(M+H+)m/z 378.1。
实施例30：2-羟基-6-((2-(1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物51)的制备
步骤1：
在室温向肼甲酸苄酯(5.0g，30.3mmol，1当量)和DIEA(15.0mL，90.9mmol，3当量)在DMF(20mL)中的混合物加入3，3，3-三氟丙基溴(10.7g60.6mmol，2当量)。将混合物在80℃加热20h，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为白色固体的2-(3，3，3-三氟丙基)肼甲酸苄酯(4.2g；53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.17(m，5H)，6.11(s，1H)，5.01(s，2H)，4.00(s，1H)，3.00(dd，J＝12.2，7.1Hz，2H)，2.17(qt，J＝10.8，7.3Hz，2H)。LRMS(M+H+)m/z 263.1。
步骤2：
向2-(3，3，3-三氟丙基)肼甲酸苄酯(1.7g，6.49mmol，1当量)在EtOH(30mL)中的混合物加入Pd/C(1.0g)和HCl(12N，2.0mL)。向混合物装入H2(60psi)，在室温搅拌1h，过滤，浓缩以得到为黄色固体的(3，3，3-三氟丙基)肼二盐酸盐(1.07g)。LRMS(M+H)m/z 129.1。
步骤3：
在室温向含(E)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮(上述粗品，1.73g，5.41mmol，1当量)的EtOH(10mL)加入(3，3，3-三氟丙基)肼二盐酸盐(1.30g，上述粗品，6.49mmol，1.2当量)。将混合物在80℃加热1h，浓缩，用EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和)溶液(10mL)稀释。分离各层，将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，得到3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-(1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(1.58g；历经2个步骤为76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.51(d，J＝1.9Hz，1H)，7.29(dd，J＝7.9，4.7Hz，1H)，6.34(d，J＝1.9Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.45-4.33(m，2H)，2.82-2.61(m，2H)，0.85(s，8H)、-0.00(s，5H)。LRMS(M+H+)m/z 386.2。
步骤4：
向含3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-(1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶(1.58g，4.1mmol)的MeOH(20mL)加入HCl(4N，4.0mL)。将混合物在室温搅拌1h，浓缩，用EtOAc(50mL)和NaHCO3(饱和)溶液(10mL)稀释。分离各层，将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，以得到为无色油的(2-(1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5- 基)吡啶-3-基)甲醇(1.1g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.00(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.48(d，J＝1.9Hz，1H)，4.69(s，2H)，4.51-4.43(m，2H)，2.85-2.72(m，2H)，2.70(s，1H)。LRMS(M+H+)m/z 272.1。
步骤5：
在室温向含(2-(1-(2，2，2-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(140mg，0.52mmol)的DCM(5mL)加入SOCl2(2.0mL)。将反应混合物在室温搅拌4h，浓缩至干。将粗固体悬浮于甲苯中，浓缩至干。该过程重复三次，在真空下干燥，得到为类白色固体的3-(氯甲基)-2-(1-(2，2，2-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(498mg)，其不经进一步即用于下一步骤。
步骤6：
将2，6-二羟基苯甲醛(144mg，1.04mmol，2当量)和K2CO3(214mg，1.56mmol，3当量)在DMF(20mL)中的混合物在室温搅拌10min。在室温向该混合物加入3-(氯甲基)-2-(1-(2，2，2-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐(168mg，0.52mmol，1当量)。将混合物在50℃加热2h，过滤，浓缩，通过RP-HPLC(Gemini 21.2x 150mm)、使用CH3CN和水的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为类白色固体的2-羟基-6-((2-(1-(3，3，3-三氟丙 基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(53.5mg，26％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.98(s，1H)，10.38(s，1H)，8.77(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49-7.39(m，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，6.44(d，J＝1.9Hz，1H)，6.34(d，J＝8.2Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.56(dd，J＝8.3，6.7Hz，2H)，3.02-2.72(m，2H).LRMS(M+H+)m/z 392.1。
实施例31：苯甲醛衍生物的制备
根据上文所述的方法制备化合物52-55。
2-氟-6-((2-(1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物52)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(s，1H)，8.74(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.21(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.70(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54-7.41(m，2H)，6.82(dd，J＝10.0，8.6Hz，1H)，6.70(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(d，J＝1.9Hz，1H)，5.28(q，J＝8.6Hz，2H)，5.20(s，2H)。
2-氟-6-((2-(1-(3，3，3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物53)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.50(s，1H)，8.75(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54-7.42(m，2H)，6.83(dd，J＝10.0，8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，1H)，6.46(d，J＝1.9Hz，1H)，5.19(s，2H)，4.59-4.51(m，2H)，2.96-2.76(m，2H)。
2-氟-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛(化合物54)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，8.66(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46-7.29(m，2H)，6.72(dd，J＝10.0，8.7Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，1H)，6.29(d，J＝1.8Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.56(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.40(d，J＝6.6Hz，6H)。
实施例32：1-(2-甲酰基-3-羟基苯乙基)哌啶-4-甲酸(化合物55)的制备
在室温分批向2-溴-6-羟基苯甲醛(3.8g，18.91mmol，1当量)在THF和MeOH(4/1，25mL)的混合物中的溶液加入NaBH4(1.4g，37.81mmol，1.5当量)。在添加结束时，将混合物在室温继续搅拌30min。将混合物用HCl(4N)淬灭，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用25％EtOAc/己烷作为洗脱液进行纯化，得到为无色油状物的3-溴-2-(羟甲基)苯酚(2.3g，60％)。
向含3-溴-2-(羟甲基)苯酚(2.3g，11.3mmol，1当量)的丙酮(20.0mL)加入2，2-二甲氧基丙烷(6.0mL)、PTSA(215mg，1.13mmol，0.1当量)和Na2SO4(5.0g)。将混合物在40℃加热过夜，冷却至室温，用EtOAc稀释，将有机层用NaHCO3(饱和)溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物进行纯化，得到为无色油状物的5-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯(2.1g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，4.77(s，2H)，1.56(s，6H)。
向用N2吹扫10min的5-溴-2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯(2.1g，8.64mmol，1当量)、Pd2(dba)3(400mg，0.43mmol，0.05当量)、Q-Phos(460mg，0.65mmol，0.075mmol)在THF(100mL)中的溶液加入znCl(CH2CO2 tBu)(0.5M/醚，35mL，17.38mmol，2当量)。将混合物在50℃加热16h，冷却至室温，加入NH4Cl(饱和)溶液，用EtOAc稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶、使用EtOAc和己烷的混合物进行纯化，得到为褐色油状物的2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-5-基)乙酸叔丁酯(2.6g，80％纯度，87％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.06(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.4Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，1.47(s，6H)，1.36(s，9H)。
在室温将2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-5-基)乙酸叔丁酯(2.6g，80％纯度，9.34mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液加入LiBH4(7.0mL，14.01mmol，1.5当量)和MeOH(1.0mL)。将混合物在室温搅拌30min，加入MeOH(20mL)，浓缩至干，加入MeOH(20mL)和硅胶，再次浓缩至干。将混合物直接装载于硅胶上，使用EtOAc和己烷的混合物作为洗脱液进行纯化，以得到为浅褐色油状物的2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-5-基)乙醇(1.1g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.2Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.99(q，J＝6.4Hz，2H)，2.86(t，J＝6.6Hz，2H)，1.68(s，6H)，1.57(t，J＝5.5Hz，1H)。
在室温向2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-5-基)乙醇(400mg，1.92mmol，1当量)在THF(20mL)中的溶液加入MsCl(438mg，3.84mmol，2.0当量)和TEA(0.8mL，5.76mmol，3.0当量)。将混合物在室温搅拌1h，用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，以得到为浅褐色油状物的甲磺酸2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-5-基)乙酯(400mg，粗品)，其不经纯化即用于下一步骤。
在室温向含甲磺酸2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-5-基)乙酯(176mg，0.59mmol，上述粗品，1当量)的DMF(1.0mL)加入哌啶-4-甲酸乙酯(186mg，1.18mmol，2.0当量)。将混合物在60℃搅拌2h，冷却至室温，通过RP-HPLC(Gemini 21.2mM x150mm)、使用CH3CN和水(0.1％HCOOH)的混合物作为洗脱液进行纯化，得到1-(2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-5-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(100mg，历经两个步骤为49％)。１H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.13(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝7.9Hz，2H)，4.86(s，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.22(s，2H)，3.09-2.95(m，1H)，2.95-2.79(m，4H)，2.76(s，1H)，2.66-2.48(m，1H)，2.23-1.99(m，4H)，1.55(s，6H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。LRMS(M+H+)m/z 348.1。
在室温向含1-(2-(2，2-二甲基-4H-苯并[d][1，3]二氧杂环己烯-5-基)乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.49mmol，1当量)的THF(10mL)加入HCl(6N，10滴)和水(1.0mL)。将混合物在60℃搅拌2h，冷却，用NaHCO3(饱和)溶液碱化。过滤混合物，浓缩。将残余物溶于THF(10mL)中，过滤。浓缩滤液，以得到为浅褐色油状物的1-(3-羟基-2-(羟甲基)苯乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(85mg，粗品)，其不经纯化即用于下一步骤。LRMS(M+H+)m/z 308.1。
在室温向含1-(3-羟基-2-(羟甲基)苯乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(85mg，上述粗品)的THF(20.0mL)加入MnO2(500mg，5.75mmol)。将混合物在室温搅拌1h，过滤，浓缩，以得到为浅褐色固体的1-(2-甲酰基-3-羟基苯乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(80mg，粗品)，其经纯化用于下一步骤。LRMS(M+H+)m/z306.1。
向含1-(2-甲酰基-3-羟基苯乙基)哌啶-4-甲酸乙酯(80mg，上述粗品)的THF(5.0mL)加入NaOH(3N，1.0mL)。将混合物在室温搅拌2h，使用HCl(2N)酸化至pH 3-4。浓缩混合物，通过RP-HPLC(Gemini 21.2mM x 150mm)、使用CH3CN和水(0.1％HCOOH)的混合物作为洗脱液进行纯化，得到为黄色固体的1-(2-甲酰基-3-羟基苯乙基)哌啶-4-甲酸(40mg，历经三个步骤为29％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.26(s，1H)，8.65(s，2H)，6.91(dd，J＝8.7，6.9Hz，1H)，6.16(d，J＝7.9Hz，1H)，5.76(d，J＝6.7Hz，1H)，3.01-2.89(m，4H)，2.50-2.36(m，2H)，2.03(t，J＝10.3Hz，2H)，1.92-1.76(m，3H)，1.69-1.49(m，2H)。LRMS(M+H+)m/z278.4.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.1(s，1H)，8.55(s，2H)，6.75(dd，J＝Hz，1H)，6.05(d，J＝Hz，1H)，5.6(d，J＝Hz，1H)，2.7(m，4H)，2.3(m，2H)，1.85(m，2H)，1.7(m，3H)，1.5(m，2H)。
体外试验
实施例33：通过取代的苯甲醛化合物调节血红蛋白氧亲合力-测定方法
通过HbS样品中血红素结合位点被氧50％饱和时的氧分压p50的变化，测量纯化的血红蛋白S(HbS)中的氧平衡曲线(OEC)。从获自通过伦理审查委员会(InstitutionalReview Board)批准的奥克兰研究所儿童医院(Children′s Hospital Oakland ResearchInstitute)(CHORI)的血红蛋白病中心的纯合镰状细胞患者的血液、通过改进的方法(Antonini和Brunori，1971；Heomoglobin and Myoglobin in their Reactions withLigands；North Holland Publishing Company；Amsterdam，London)纯化HbS。用HEMOX分析仪(TCS Scientific，New Hope，PA)进行氧平衡曲线。将500μL250μM纯化HbS稀释于4.5mLHEMOX缓冲液(30mM TES，130mM NaCl，5mM KCl，pH＝7.4)中，导致最终血红蛋白浓度为25μM。以最终所需浓度添加化合物。将混合物在37℃温育45min，然后转移至Hemox样品室。通过用压缩空气冲洗10分钟使样品氧饱和。然后将样品用纯氮冲洗，并将脱氧-Hb的吸光度记录为溶液pO2的函数。然后将氧平衡数据与Hill模型拟合 以获得p50的值。用TCS软件收集单独HbS(对照)和在化合物存在下的HbS二者的脱氧曲线。经纯化Hbs的p50通常为13.8±1.6。Δp50值获自对照的p50值减去用化合物处理的HbS的p50值，再除以对照的p50值。相对于对照，正Δp50值对应于左移曲线以及较低的p50值，指示所述化合物用发挥调节HbS以增加其对氧的亲合力的作用。
实施例34：通过取代的苯甲醛化合物调节血红蛋白氧亲合力-测定结果
在上述测定中测试的表1化合物均发现具有正Δp50值。Δp50％由[[p50(HbS)-p50(用化合物处理的HbS)]/p50(HbS)]X 100来计算。下表2列出了Δp50％值，其中+指示0至29之间的Δp50％并且++指示30或更高的Δp50％。除非另有说明，否则以30μM测试表2中的化合物。
表2.Δp50
化合物 Δp50
1 ++
2 +
3 +(100μM)
4 +
5 ++
6 +(100μM)
7 ++
8 +
9 +
10 ++
11 +
12 +(100μM)
13 +
14 +
15 +(100μM)
16 +
21 +(100μM)
23 ++
24 ++
25 ++
33 +(100μM)
34 +
35 +
37 +
38 ++(100μM)
39 +(100μM)
40 +
41
42
43
44
45
实施例35：聚合测定
使用交换至1.8M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)的经纯化HBS体外进行聚合测定。使用略微改进的方案(Antonini和Brunori，1971)，从获自通过伦理审查委员会批准的奥克兰研究所儿童医院(CHORI)的血红蛋白病中心的纯合镰状细胞患者的血液、通过CRO VIRUSYS纯化HbS。将化合物在100％DMSO中制备，并将所需量添加至50μM经纯化HBS，最终DMSO浓度为0.3％。使用2.5M磷酸钾储备液和水的组合(pH 7.4)将最终磷酸钾浓度调节至1.8M。将反应混合物在37℃温育1小时，然后转移到24-孔板中用于在含有99.5％氮和0.5％氧的手套箱中脱氧。24-孔板未被覆盖，在手套箱内的板式冷却器上在4℃温育1个半小时。将50μL反应混合物转移到 96-孔板中，并在位于手套箱内的酶标仪中在37℃每分钟测量700nm处的吸光度，历时1小时。使用Boltzman S形拟合，拟合吸光度对时间的曲线并测量延迟时间(从零至半数Vmax的时间)。为了比较和排序化合物，延迟时间被表示为延迟％(％DT)，其被定义为HBS/化合物和单独HBS的延迟时间之差乘以100并除以单独HBS的延迟时间。
已在聚合测定中测试下面列出的化合物。活性范围由指示的匕首符号数目定义。指示活性≥40％但≤80％；指示活性＞80％但≤120％；指示活性＞120％但≤140％；指示活性＞160％。
实施例36：R/T测定
使用松弛至紧张转变测定(“R/T测定”)来确定在脱氧条件下取代的苯甲醛化合物维持血红蛋白的高氧亲合力松弛(R)状态的能力。这种能力可以表示为“ΔR”值(即在血红蛋白用化合物处理后R状态的时段相比于未用化合物处理的情况下的时段的变化)。ΔR为在化合物处理后与未处理比较剩余的R％(例如如果在没有处理的情况下R％为8％，而以30μM用目标化合物处理为48％R，那么对于该化合物的R％为40％。
从获自通过伦理审查委员会批准的奥克兰研究所儿童医院(CHORI)的血红蛋白病中心的纯合镰状细胞患者的血液纯化HbS/A的混合物。在96孔板中，将HbS/A(最终浓度为3μM)在37℃在存在或不存在化合物的情况 下在50μM磷酸钾缓冲液(pH＝7.4)和30μM 2，3-二磷酸甘油酸酯(DPG)中以160μl的最终体积温育1小时。添加不同浓度(3μM至100μM最终浓度)的化合物。平板用Mylar膜覆盖。在温育结束后，除去Mylar覆盖层，将平板置于之前在37℃加热的Spectrostar Nano酶标仪中。5分钟后，使N2(流速＝20L/min)流过分光光度计。每5min采集光谱测量结果(300nm至700nm)，历时2小时。通过使用来自对于所有波长检索的数据的线性回归执行数据分析。
下表4列出ΔR值，其中+指示0至30的ΔR，++指示30至50的ΔR，且+++指示50或更大的ΔR。除非另有说明，否则以9μM测试表2中的化合物。
表３.ΔR
化合物 ΔR(％)
5 ++
10 ++
24 +
25 ++
41 +
42 +++(30μm)
43 +++(30μm)
44 +++
45 +++
实施例37：全血测定
使用HEMOX分析仪(TCS Scientific，New Hope，PA)如下进行用不同浓度的取代的苯甲醛化合物处理之前和之后全血的氧平衡曲线(OEC)。 通过伦理审查委员会批准的奥克兰研究所儿童医院(CHORI)的血红蛋白病中心获得来自纯合镰状细胞患者的血液样品。使用自体血浆将红细胞比容调节至20％，并在37℃将血液样品在不存在或存在化合物的情况下温育1小时。在37℃将100μl这些样品添加至5mL Hemox缓冲液(30mM TES，130mM NaCl，5mM KCl，pH＝7.4)，然后转移至Hemox样品室。通过用压缩空气冲洗10分钟将样品氧饱和。然后将样品用纯氮冲洗，将氧-和脱氧-Hb的各自吸光度记录为溶液pO2的函数。然后将氧平衡数据拟合至Hill模型以得到p50的值。用TCS软件收集单独全血(对照)和在化合物存在下的全血二者的脱氧曲线。
下表5列出了Δp50％值，其中+指示0至29的Δp50％，++指示30至50的Δp50％，且+++指示50或更高的Δp50％。以1000μM测试表2中的化合物。相对于对照，正Δp50值对应于左移曲线以及较低的p50值，指示所述化合物用来调节HbS以增加其对氧的亲合力。
表4全血测定的Δp50％值
化合物 Δp50％
42 +
43 +++
44 +
45 +
实施例38：化合物43(HCl盐)的药动学研究
I.V.研究
Sprague Dawley大鼠用溶解于10％DMA：50％PEG：16％ca vitron中的7.8mg/Kg化合物43处理。在指定的时间点，从大鼠移取10uL全血/血浆，用490ul pH 3缓冲液+500uLACN/IS处理，然后振荡1小时，在4℃以57rpm离心10分钟。将上清液转移至滤板并在4℃以2000rpm离心1分钟。然后通过监测母体醛的LC-MS/MS分析样品。血液和血浆中的浓度 示于表5中。关键P/K参数示于表6中。
表5
表6
口服研究
通过管饲法以溶解于10％DMA：90％PEG中的44mg/kg和100mg/kg处理SD大鼠。在指定的时间点，采集血液并如上所述在IV研究中进行后 处理。关键参数示于表7中。
表7
本文提及的所有专利、专利申请、公布和简报以引用方式以其整体并入。本文引用的任何参考文献和本说明书的教义之间的任何冲突，以后者为准。类似地，词语或短语的本领域公认的定义与在本说明书中提供的词语或短语的定义之间的任何冲突，以后者为准。

Claims (22)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中Q是W，其中W是：
其被一个Ra取代，其中Ra是任选被1至3个Rc取代的吡唑基；且其中波浪线表示与Y附接的点；
Y为CR1aR1b，其中R1a为H和R1b为H；
X为O；
R2、R3和R4独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、-O(CH2)zORd、-O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为0、1、2、3、4、5或6；
R5为OH；
R6和R7一起形成氧代；
各Rb为C1-8烷基；
各Rc独立地选自C1-8烷基和卤代C1-8烷基；
Rd选自氢和C1-8烷基；并且
Re为C1-8烷基。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2、R3和R4独立地选自下组：氢和卤代。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q是吡啶-3-基。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
Q是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，被1个Ra取代，其中Ra是任选被1至3个Rc取代的吡唑基；
Y为CH2；
X为O；
R2、R3和R4独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd和CN；
R5为OH；
R6和R7一起形成氧代；
各Rb为C1-8烷基；
各Rc独立地选自下组：C1-8烷基和卤代C1-8烷基；且
各Rd选自下组：氢和C1-8烷基。
5.化合物，选自下组：
2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-羟基-6-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、和
2-羟基-6-((2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛或其药学上可接受的盐。
6.化合物，选自下组：
2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-羟基-6-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、和
2-羟基-6-((2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。
7.化合物，其为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛或其药学上可接受的盐。
8.化合物，其为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。
9.化合物，其为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的药学上可接受的盐。
10.药物组合物，包含权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述化合物是2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10的药物组合物，其中所述化合物是2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。
13.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中增加组织氧合的药物中的用途。
14.权利要求1至9任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在对象中治疗与缺氧相关的疾患的药物中的用途。
15.权利要求14的用途，其中所述疾患选自下组：镰状细胞病、癌症、肺部病症、中风、高原病、溃疡、褥疮、阿尔茨海默病、急性呼吸窘迫综合征和创伤。
16.根据权利要求15的用途，其中所述疾患是镰状细胞病。
17.根据权利要求15的用途，其中所述疾患是急性呼吸窘迫综合征。
18.根据权利要求15的用途，其中所述疾患是肺部疾病。
19.权利要求16-18任一项的用途，其中所述化合物选自下组：
2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、
2-羟基-6-((2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、和
2-羟基-6-((2-(1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛或其药学上可接受的盐。
20.根据权利要求16-18任一项的用途，其中的化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛或其药学上可接受的盐。
21.根据权利要求16-18任一项的用途，其中的化合物为2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛。
22.根据权利要求21的用途，其中所述疾患是镰状细胞病。
CN201280070743.5A 2011-12-28 2012-12-28 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法 Active CN104135859B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710403045.7A CN107176953B (zh) 2011-12-28 2012-12-28 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161581053P 2011-12-28 2011-12-28
US61/581,053 2011-12-28
US201261661320P 2012-06-18 2012-06-18
US61/661,320 2012-06-18
PCT/US2012/072177 WO2013102142A1 (en) 2011-12-28 2012-12-28 Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710403045.7A Division CN107176953B (zh) 2011-12-28 2012-12-28 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104135859A CN104135859A (zh) 2014-11-05
CN104135859B true CN104135859B (zh) 2017-06-27

Family

ID=48698669

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280070743.5A Active CN104135859B (zh) 2011-12-28 2012-12-28 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
CN201710403045.7A Active CN107176953B (zh) 2011-12-28 2012-12-28 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710403045.7A Active CN107176953B (zh) 2011-12-28 2012-12-28 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法

Country Status (33)

Country Link
US (8) US9018210B2 (zh)
EP (4) EP4289813A3 (zh)
JP (7) JP6242810B2 (zh)
CN (2) CN104135859B (zh)
AP (1) AP2014007805A0 (zh)
AU (6) AU2012362236B2 (zh)
BR (1) BR112014016165B1 (zh)
CA (2) CA3142817A1 (zh)
CL (1) CL2014001762A1 (zh)
CO (1) CO7101245A2 (zh)
CY (3) CY1119575T1 (zh)
DK (3) DK2797416T3 (zh)
ES (3) ES2963218T3 (zh)
FI (1) FI3738434T3 (zh)
FR (1) FR22C1042I2 (zh)
GT (1) GT201400136A (zh)
HR (2) HRP20171665T1 (zh)
HU (4) HUE035069T2 (zh)
IL (4) IL292366A (zh)
LT (3) LT2797416T (zh)
LU (1) LUC00276I2 (zh)
MX (4) MX358992B (zh)
NI (1) NI201400070A (zh)
NL (1) NL301191I2 (zh)
NO (1) NO2022031I1 (zh)
PE (3) PE20181519A1 (zh)
PL (3) PL3141542T3 (zh)
PT (3) PT3738434T (zh)
RS (2) RS56388B1 (zh)
SG (4) SG10201702513SA (zh)
SI (3) SI3738434T1 (zh)
SM (2) SMT202000370T1 (zh)
WO (1) WO2013102142A1 (zh)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
DK2797416T3 (en) * 2011-12-28 2017-10-30 Global Blood Therapeutics Inc SUBSTITUTED BENZALDEHYD COMPOUNDS AND METHODS OF USING THEM IN INCREASED TISSUE OXIDATION
AU2014237330A1 (en) * 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
SG11201507351PA (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA034922B1 (ru) 2013-03-15 2020-04-07 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2890077T3 (es) 2013-03-15 2022-01-17 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina
EP2968295A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
EP2970184B1 (en) * 2013-03-15 2018-12-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP3036222A2 (en) * 2013-08-23 2016-06-29 Virginia Commonwealth University Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease
WO2015031284A1 (en) * 2013-08-26 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
US20160207904A1 (en) * 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
WO2015031285A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
WO2015116061A1 (en) * 2014-01-29 2015-08-06 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
FI3102208T4 (fi) 2014-02-07 2024-09-23 Global Blood Therapeutics Inc 2-hydroksi-6-((2-(1-isopropyyli-1h-pyratsol-5-yyli)pyridin-3-yyli)metoksi)bentsaldehydin vapaan emäksen kiteinen polymorfi
WO2016043849A2 (en) 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
WO2016161572A1 (en) * 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
ES2898922T3 (es) 2015-04-30 2022-03-09 Musc Found For Res Dev Compuestos de oxindol y composiciones farmacéuticas de los mismos
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
WO2017218960A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
NZ748072A (en) 2017-03-20 2020-06-26 Forma Therapeutics Inc Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (pkr) activators
US11439869B2 (en) 2017-05-19 2022-09-13 Trudell Medical International Positive expiratory pressure device
CN108276405A (zh) * 2018-03-12 2018-07-13 南安市创培电子科技有限公司 一种医药中间体咪唑并[1,2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成工艺
EP3768264A4 (en) * 2018-03-22 2021-12-22 Virginia Commonwealth University AROMATIC ALDEHYDES WITH SUSTAINED AND ENHANCED PHARMACOLOGICAL ACTIVITY IN VITRO AND IN VIVO TO TREAT SICKLE CELL DISEASE
USD903097S1 (en) 2018-05-18 2020-11-24 Trudell Medical International Mask
USD874064S1 (en) 2018-05-18 2020-01-28 Trudell Medical International Mask
MA53668B1 (fr) 2018-09-19 2024-06-28 Novo Nordisk Health Care Ag Traitement de la drépanocytose avec un composé activant la pyruvate kinase r
EP3852791B1 (en) 2018-09-19 2024-07-03 Novo Nordisk Health Care AG Activating pyruvate kinase r
ES2966707T3 (es) 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis
USD893806S1 (en) 2018-11-09 2020-08-18 Trudell Medical Internationl Mask and shroud
SI3880654T1 (sl) 2018-11-19 2022-04-29 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formil-3-hidroksifeniloksimetilne spojine, zmožne modulirati hemoglobin
KR20210097161A (ko) * 2018-11-29 2021-08-06 화이자 인코포레이티드 헤모글로빈 조절제로서의 피라졸
BR112021012311A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Crystal Pharma, S.A.U. Uso de um composto intermediário, processo para preparar voxelotor e composto intermediário
US20220056008A1 (en) 2018-12-21 2022-02-24 Crystal Pharma, S.A.U. Process and intermediates for the synthesis of voxelotor
EP3693364A1 (en) 2019-02-11 2020-08-12 Sandoz Ag Crystalline salts of a hemoglobin s allosteric modulator
AU2020349555A1 (en) 2019-09-19 2022-04-07 Forma Therapeutics, Inc. Activating Pyruvate Kinase R
BR112022009522A2 (pt) 2019-11-19 2022-08-16 Global Blood Therapeutics Inc Métodos de administração de voxelotor
GB202002560D0 (en) 2020-02-24 2020-04-08 Johnson Matthey Plc Crystalline forms of voxelotor, and processes for the preparation thereof
EP3888750A1 (en) 2020-04-02 2021-10-06 Sandoz AG Crystalline form of voxelotor
IT202000025135A1 (it) 2020-10-23 2022-04-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
WO2021224280A1 (en) * 2020-05-05 2021-11-11 Dipharma Francis S.R.L. Synthesis of a sickle cell disease agent and intermediates thereof
IT202000009970A1 (it) * 2020-05-05 2021-11-05 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di un farmaco per il trattamento dell’anemia falciforme
WO2022013052A1 (en) 2020-07-15 2022-01-20 Sandoz Ag Compounds comprising voxelotor and 2,5-dihydroxybenzoic acid and crystal forms
CN112047924B (zh) * 2020-10-10 2023-04-18 山东汇海医药化工有限公司 一种沃克洛多的制备方法
US20220144800A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Global Blood Therapeutics, Inc. Process for preparation of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN116710441A (zh) * 2020-11-06 2023-09-05 全球血液疗法公司 制备2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛的方法
US12128035B2 (en) 2021-03-19 2024-10-29 Novo Nordisk Health Care Ag Activating pyruvate kinase R
IL312447A (en) 2021-11-05 2024-06-01 Global Blood Therapeutics Inc Methods of treating sickle cell disease with Oxbryta

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1281458A (zh) * 1997-12-12 2001-01-24 欧罗赛铁克股份有限公司 具有pde iv抑制活性的嘌呤化合物及其合成方法
US6534501B2 (en) * 1998-03-24 2003-03-18 Allos Therapeutics, Inc. Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
WO2009050183A2 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives useful as alk inhibitors
EP2179987A2 (en) * 2002-12-04 2010-04-28 Virginia Commonwealth University Anti-sickling agents

Family Cites Families (253)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL214522A (zh) 1956-02-13 1900-01-01
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
EP0010063B1 (de) 1978-10-04 1982-12-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
ZW14480A1 (en) * 1979-06-29 1982-03-17 Wellcome Found Pharmaceutical ethers preparation use and intermediates therefore and their preparation
GR76950B (zh) 1980-12-18 1984-09-04 Wellcome Found
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
DD226590A1 (de) 1984-09-07 1985-08-28 Univ Leipzig Mittel zur phagenhemmung in mikrobiellen produktionsprozessen
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) * 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8628262D0 (en) * 1986-11-26 1986-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compounds
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
DD258226A1 (de) 1987-03-05 1988-07-13 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von aroxymethylchinoxalinen
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
EP0336369A1 (en) 1988-04-04 1989-10-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-[[[(substituted sulfonyl)amino]carbonyl]amino]2-azetidinones
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) * 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
DD276479A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von benzo/b/fur-2-ylchinoxalinen
DD276480A1 (de) 1988-10-26 1990-02-28 Fahlberg List Veb Verfahren zur herstellung von naphtho/2,1-b/fur-2-ylchinoxalinen
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
GB2244054B (en) 1990-04-19 1994-04-06 Ici Plc Pyridine derivatives
NZ238576A (en) 1990-06-18 1994-12-22 Merck & Co Inc Pyridinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
KR100196559B1 (ko) 1990-06-19 1999-06-15 기따사또 이찌로 안지오텐신ii 길항작용을 함유하는 피리딘 유도체
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
AU1183992A (en) 1991-02-08 1992-09-07 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Complexing agents
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0648209A1 (de) 1992-07-01 1995-04-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Kontrastmittel für die mr diagnostik
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
AU668818B2 (en) 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AU672699B2 (en) 1993-06-30 1996-10-10 Sankyo Company Limited Amide and urea derivatives having anti-hypercholesteremic activity, their preparation and their therapeutic uses
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
ATE180780T1 (de) * 1993-08-05 1999-06-15 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(piperidin-4-yl, pyridin-4-yl und tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat derivate, ihre herstellung und verwendung als acetylcholinesterase inhibitoren
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
AU7992594A (en) 1993-11-19 1995-06-06 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
ATE191485T1 (de) 1994-02-14 2000-04-15 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamid-1,3,4,5- tetrahydrobenzo(c)azepin-3-ein disulfidderivate als enkephalinase und ace inhibitoren
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
EP0923580A1 (en) 1996-07-26 1999-06-23 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU717430B2 (en) 1996-08-26 2000-03-23 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
AU4136197A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pyrrolocarbazole derivatives
BR9713027A (pt) 1996-11-12 2000-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazol úteis como herbicidas
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
HRP20000513A2 (en) 1998-02-25 2001-12-31 Genetics Inst Inhibitors of phospholipase a2
WO1999047529A1 (en) 1998-03-18 1999-09-23 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
NZ511927A (en) 1998-12-14 2004-02-27 F Phenylglycine derivatives
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
EP1150957A1 (en) 1998-12-31 2001-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
MXPA01009733A (es) 1999-03-31 2002-11-04 Basf Ag Diamidas del acido piridin-2,3-dicarboxilico.
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
CA2370245A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Enzyme-activated anti-tumor prodrug compounds
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
WO2001000612A2 (en) 1999-06-28 2001-01-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
CA2385995C (en) 1999-09-28 2009-06-16 Eisai Co., Ltd. Quinuclidine compound and medicament comprising the compound as active ingredient
NZ530450A (en) * 1999-11-05 2004-06-25 Emisphere Tech Inc Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
WO2001057044A1 (fr) 2000-02-01 2001-08-09 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de pyrido-oxazine
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CN1311198A (zh) 2000-03-02 2001-09-05 上海博德基因开发有限公司 一种新的多肽——网格蛋白轻链37和编码这种多肽的多核苷酸
WO2001070663A2 (en) 2000-03-17 2001-09-27 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
CA2415890C (en) 2000-07-14 2009-04-07 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
WO2002009723A2 (en) * 2000-08-01 2002-02-07 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
KR100846339B1 (ko) * 2000-11-20 2008-07-15 바이오비트럼 에이비(피유비엘) 세로토닌 5ｈｔ-2 수용체의 아고니스트 또는안타고니스트로서의 피페라지닐피라진 화합물
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
WO2002053547A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'acide alcanoique, procede de production et utilisation correspondants
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
US20030073712A1 (en) * 2001-07-23 2003-04-17 Bing Wang Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
WO2003088980A1 (en) 2002-04-18 2003-10-30 Embury Stephen H Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2493908A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
AU2003257666A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha COMPOUND HAVING TGFss INHIBITORY ACTIVITY AND MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME
US7368578B2 (en) 2002-09-10 2008-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
JP4679155B2 (ja) 2002-12-25 2011-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2004073675A1 (de) 2003-02-24 2004-09-02 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
US7291631B2 (en) 2003-04-11 2007-11-06 Genzyme Corporation CXCR4 chemokine receptor binding compounds
KR20060017791A (ko) 2003-06-12 2006-02-27 노보 노르디스크 에이/에스 호르몬-민감성 리파제 억제제로서의 피리디닐 카르바메이트
WO2005019220A2 (en) * 2003-08-11 2005-03-03 Cellular Genomics Inc. Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
NZ546444A (en) 2003-11-05 2009-09-25 Hoffmann La Roche Phenyl derivatives as PPAR agonists
CN1902171A (zh) * 2003-11-10 2007-01-24 舍林股份公司 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CA2547570A1 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Celgene Corporation 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidyl))-isoindoline-1,3-dione for induction of fetal hemoglobin in individuals having anemia
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
JP2007528379A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
WO2005102305A2 (en) 2004-04-22 2005-11-03 Allos Therapeutics, Inc. Compositions of allosteric hemoglobin modifiers and methods of making the same
WO2006003923A1 (ja) * 2004-06-30 2006-01-12 Sankyo Company, Limited 置換ベンゼン化合物
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008517956A (ja) 2004-10-28 2008-05-29 メディキュア・インターナショナル・インコーポレーテッド 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
US7763657B2 (en) 2005-03-19 2010-07-27 Amorepacific Corporation Compounds, isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof as vanilloid receptor antagonist; and pharmaceutical compositions containing the same
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
DK2465580T3 (en) 2005-04-28 2014-03-10 Viiv Healthcare Co POLYCYCLIC CARBAMOYL PYRIDONE DERIVATIVES WITH HIV INTEGRASE INHIBITIVE ACTIVITY
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
KR20080027908A (ko) 2005-06-30 2008-03-28 프로시디온 리미티드 Ｇｐｃｒ 효능제
CN100562514C (zh) 2005-07-22 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 一类取代丙酰胺衍生物、其制备方法和用途
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101360731B (zh) 2005-10-11 2013-01-30 联邦高等教育系统-匹兹堡大学 作为淀粉样发生蛋白成像剂的同位素标记苯并呋喃化合物
KR20080064182A (ko) 2005-10-27 2008-07-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 인테그라아제 억제활성을 가지는 다환성카르바모일피리돈 유도체
JP2009515997A (ja) * 2005-11-18 2009-04-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
AR063211A1 (es) 2006-07-27 2009-01-14 Amorepacific Corp Derivados de 3-(piridin-3-il)acrilamida y 3-(piridin-3-il)propionamida, un metodo para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor vaniloide.
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
ES2670407T3 (es) 2006-09-03 2018-05-30 Techfields Biochem Co. Ltd Profármacos de acetaminofén solubles en agua cargados positivamente y compuestos relacionados con una tasa de penetración de la piel muy rápida
CA2663436A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pfizer Products Inc. Pyrido[4,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
WO2008060391A2 (en) 2006-10-23 2008-05-22 Merck & Co., Inc. 2- [l-phenyl-5-hydr0xy-4alpha-methyl-hexahydr0cycl0penta[f] indaz0l-5-yl] ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands
TW200835687A (en) 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
WO2008066151A1 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Tokyo Institute Of Technology Novel curcumin derivative
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
UA102514C2 (ru) 2007-02-22 2013-07-25 Сингента Партисипейшнс Аг Производные иминопиридина, промежуточное соединение, способ борьбы с заражением полезных растений грибами или его предупреждение и композиция на основе производной иминопиридина
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
US7994367B2 (en) * 2007-05-22 2011-08-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing benzaldehyde compound
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
JP5189165B2 (ja) 2007-07-17 2013-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼの阻害剤
CA2694261A1 (en) * 2007-07-26 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
EP2767536B1 (en) 2007-12-04 2015-09-02 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
CA2720096A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Pai-1 inhibitor
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
ES2599002T3 (es) 2008-05-08 2017-01-31 Nova Southeastern University Inhibidores específicos para receptores del factor de crecimiento endotelial vascular
US8742123B2 (en) 2008-06-04 2014-06-03 Taimed Biologics, Inc. HIV integrase inhibitors from pyridoxine
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
KR101589775B1 (ko) * 2008-07-03 2016-01-28 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 트리아졸 유도체 또는 그의 염
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
JP2012508692A (ja) 2008-11-12 2012-04-12 シェーリング コーポレイション 脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）の阻害薬
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
LT3222277T (lt) 2009-03-31 2020-05-11 Ligand Pharmaceuticals Inc. Bifenilsulfonamido endotelino ir angiotenzino ii receptoriaus antagonistas, skirtas glomerulosklerozės ir iga indukuotos nefropatijos gydymui
ES2440000T3 (es) 2009-05-08 2014-01-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 8-aza-tetraciclina
US8486965B2 (en) 2009-08-26 2013-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivative and use thereof for treatment of cancer
EP2474540A4 (en) 2009-08-31 2013-03-13 Nippon Chemiphar Co GPR119 AGONIST
BR112012005616A2 (pt) 2009-09-21 2016-06-21 Hoffmann La Roche compostos antivirais heterocíclicos
RS59599B2 (sr) 2009-11-09 2023-03-31 Wyeth Llc Formulacije tableta neratinib maleata
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
PE20141115A1 (es) 2010-12-27 2014-09-12 Takeda Pharmaceutical Comprimido de desintegracion oral
US9056838B2 (en) 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
US9399635B2 (en) 2011-04-11 2016-07-26 Green Tech Co., Ltd. Pyrazole derivative
CN102952062B (zh) 2011-08-12 2016-06-08 中国医学科学院医药生物技术研究所 取代苯并杂环类化合物及其制备方法和应用
AU2012308274B2 (en) 2011-09-15 2017-08-17 Demerx, Inc. Noribogaine salt ansolvates
WO2013052803A2 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
DK2797416T3 (en) * 2011-12-28 2017-10-30 Global Blood Therapeutics Inc SUBSTITUTED BENZALDEHYD COMPOUNDS AND METHODS OF USING THEM IN INCREASED TISSUE OXIDATION
CN104884442B (zh) 2012-12-27 2016-11-02 住友化学株式会社 四唑啉酮化合物及其用途
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
ES2890077T3 (es) 2013-03-15 2022-01-17 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de la hemoglobina
EP2970184B1 (en) 2013-03-15 2018-12-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA034922B1 (ru) 2013-03-15 2020-04-07 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
SG11201507351PA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2968295A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
WO2015031284A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
FI3102208T4 (fi) 2014-02-07 2024-09-23 Global Blood Therapeutics Inc 2-hydroksi-6-((2-(1-isopropyyli-1h-pyratsol-5-yyli)pyridin-3-yyli)metoksi)bentsaldehydin vapaan emäksen kiteinen polymorfi
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
US11020382B2 (en) 2015-12-04 2021-06-01 Global Blood Therapeutics, Inc. Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1281458A (zh) * 1997-12-12 2001-01-24 欧罗赛铁克股份有限公司 具有pde iv抑制活性的嘌呤化合物及其合成方法
US6534501B2 (en) * 1998-03-24 2003-03-18 Allos Therapeutics, Inc. Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
EP2179987A2 (en) * 2002-12-04 2010-04-28 Virginia Commonwealth University Anti-sickling agents
WO2009050183A2 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Novartis Ag Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives useful as alk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL244626A0 (en) 2016-04-21
HRP20171665T1 (hr) 2017-12-15
AU2016203755B2 (en) 2017-06-29
PT2797416T (pt) 2017-10-23
PE20142454A1 (es) 2015-02-07
MX372804B (es) 2020-07-03
US20130190315A1 (en) 2013-07-25
SI3141542T1 (sl) 2020-11-30
AU2016203755A1 (en) 2016-06-23
PT3738434T (pt) 2023-11-13
CY1123270T1 (el) 2021-12-31
US20190160060A1 (en) 2019-05-30
US20160206614A1 (en) 2016-07-21
DK3141542T3 (da) 2020-08-10
EP3738434B1 (en) 2023-09-13
CY1119575T1 (el) 2018-03-07
ES2963218T3 (es) 2024-03-25
BR112014016165B1 (pt) 2019-06-11
AU2024200515A1 (en) 2024-02-15
JP2019048808A (ja) 2019-03-28
NO2022031I1 (no) 2022-07-20
FI3738434T3 (fi) 2023-11-20
CN107176953A (zh) 2017-09-19
HUE050189T2 (hu) 2020-11-30
RS56388B1 (sr) 2017-12-29
GT201400136A (es) 2016-02-15
PL3141542T3 (pl) 2020-11-16
SI3738434T1 (sl) 2024-01-31
NI201400070A (es) 2015-03-09
BR112014016165A2 (pt) 2017-06-13
US20210290619A1 (en) 2021-09-23
LTPA2022517I1 (zh) 2022-09-12
IL269977B (en) 2022-05-01
EP3141542A1 (en) 2017-03-15
AU2017232206C1 (en) 2020-03-26
AU2021232806A1 (en) 2021-10-14
FR22C1042I1 (fr) 2022-09-30
SMT202000370T1 (it) 2020-09-10
US20220125786A1 (en) 2022-04-28
HRP20201045T1 (hr) 2020-10-30
SG10201702513SA (en) 2017-05-30
JP2017141282A (ja) 2017-08-17
EP3141542B1 (en) 2020-05-27
JP6848026B2 (ja) 2021-03-24
IL292366A (en) 2022-06-01
HUS2200037I1 (hu) 2022-08-28
EP4289813A3 (en) 2024-05-15
IL233329A0 (en) 2014-08-31
US9018210B2 (en) 2015-04-28
NL301191I2 (nl) 2022-12-07
AU2012362236A1 (en) 2014-07-17
PL3738434T3 (pl) 2024-03-04
DK3738434T3 (da) 2023-12-04
HK1203308A1 (zh) 2015-10-30
SG10201912409XA (en) 2020-02-27
SI2797416T1 (sl) 2017-12-29
LT3141542T (lt) 2020-09-25
LUC00276I2 (zh) 2025-05-12
SG11201403645VA (en) 2014-07-30
CN104135859A (zh) 2014-11-05
PE20221914A1 (es) 2022-12-23
US20230255963A1 (en) 2023-08-17
AU2019275607A1 (en) 2020-01-02
PE20181519A1 (es) 2018-09-21
CA3142817A1 (en) 2013-07-04
CN107176953B (zh) 2021-09-03
JP2015504061A (ja) 2015-02-05
MX358992B (es) 2018-08-31
HUE035069T2 (en) 2018-05-02
HUE064226T2 (hu) 2024-02-28
CO7101245A2 (es) 2014-10-31
CY2022025I2 (el) 2023-01-05
MX2020005645A (es) 2020-12-10
PL2797416T3 (pl) 2017-12-29
FR22C1042I2 (fr) 2023-08-04
JP2020073462A (ja) 2020-05-14
EP2797416A4 (en) 2015-12-23
EP4289813A2 (en) 2023-12-13
EP2797416B1 (en) 2017-08-09
AU2012362236B2 (en) 2016-05-26
CA2860323C (en) 2022-03-08
US20180117040A1 (en) 2018-05-03
AU2021232806B2 (en) 2023-11-09
EP2797416A1 (en) 2014-11-05
JP2024050663A (ja) 2024-04-10
AU2017232206B2 (en) 2019-09-12
CY2022025I1 (el) 2023-01-05
CA2860323A1 (en) 2013-07-04
MX2022008867A (es) 2022-08-11
DK2797416T3 (en) 2017-10-30
AU2019275607B2 (en) 2021-06-24
JP6424399B2 (ja) 2018-11-21
BR112014016165A8 (pt) 2017-07-04
SG10201912411RA (en) 2020-02-27
AP2014007805A0 (en) 2014-07-31
JP6242810B2 (ja) 2017-12-06
JP6585261B2 (ja) 2019-10-02
LT2797416T (lt) 2017-10-25
ES2811129T3 (es) 2021-03-10
AU2017232206A1 (en) 2017-10-12
RS60740B1 (sr) 2020-09-30
ES2643403T3 (es) 2017-11-22
SMT201700483T1 (it) 2017-11-15
MX2014007971A (es) 2015-03-05
US10034879B2 (en) 2018-07-31
JP2021104996A (ja) 2021-07-26
WO2013102142A1 (en) 2013-07-04
US10806733B2 (en) 2020-10-20
PT3141542T (pt) 2020-06-16
US20150344472A1 (en) 2015-12-03
CL2014001762A1 (es) 2015-04-10
IL244626B (en) 2019-10-31
JP2022191281A (ja) 2022-12-27
EP3738434A1 (en) 2020-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104135859B (zh) 取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法
HK1235055A1 (zh) 取代的苯甲醛化合物及其用於增加組織氧合的方法
OA19779A (en) Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation.
HK1203308B (zh) 取代的苯甲醛化合物及其用於增加組織氧合的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: B Mei Tekaerfei

Inventor after: C *zhuang

Inventor after: J watt of Islington

Inventor after: MP Jacobson

Inventor before: B Mei Tekaerfei

Inventor before: C *zhuang

Inventor before: J watt of Islington

Inventor before: K Bauer Feng Nan

Inventor before: MP Jacobson

Inventor before: L *hua

Inventor before: Morgan Barry

CB03 Change of inventor or designer information
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170208

Address after: American California

Applicant after: Whole world hematotherapy company

Applicant after: Univ California

Address before: Massachusetts, USA

Applicant before: Whole world hematotherapy company

Applicant before: Cyto-dynamics company

Applicant before: Univ California

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant