CN104127388A - 卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，该方法包括如下步骤：步骤1.将卡巴克络溶于水中，加入亚硫酸氢钠进行反应，制得混合液；步骤2.向混合液中加入脱色剂脱色，过滤，得到过滤液；步骤3.用氢氧化钠调节过滤液的pH值，进行降温，析出结晶体，过滤，洗涤，真空干燥，获得卡络磺钠；步骤4.将干燥的卡络磺钠用气流粉碎成超细粉体，然后将卡络磺钠的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂。本发明的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂具有稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。

Description

卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

卡络磺钠，其化学名称为：1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢吲哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水合物，英文名为Carbazochrome Sodium Sulfonate，分子式：C10H11N4O5SNa·3H2O，分子量：376.32，结构式如下：

卡络磺钠最早由日本田边制药株式会研制，现已被日本厚生省收载如日本药局方第十二版（1992年）。卡络磺钠是新一代血管止血药，是一种极有临床价值的血管强化剂。它是卡巴克络的衍生物，在分子机构上引人磺酸钠基团，克服了卡巴克络的溶解度小，必须由水杨酸助溶的缺点，从而产生了明显的止血效果。卡络磺钠能增加毛细血管对损伤的抵抗力，降低毛细血管的通透性，促进毛细血管断裂端的回缩而止血。

卡络磺钠临床上用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。卡络磺钠的稳定性较差，容易受到温度、氧气、光线的影响，而发生降解或其他理化性质的改变，影响使用疗效甚至增加使用的安全风险。

1999年12月，“特种超细粉体制备技术”获得国家科技进步一等奖，获奖单位：南京理工大学（李凤生），证书号：30-1-003-01。2014年元月2日，南京理工大学关于“特种超细粉体制备技术在药物制剂中的应用”独家受让于长典医药公司，并对相应产品进行制剂开发与产业化。

现有的卡络磺钠存在稳定性差、纯度低、杂质多、颗粒大、比表面积小、溶解性差、毒副作用大、容易过敏等缺点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法，使卡络磺钠具有稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。

为解决上述技术问题，本发明的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂以卡巴克络和亚硫酸氢钠为原料，反应后混合液进行脱色过滤，过滤液进行降温结晶，经过滤干燥，气流超细粉碎、冻干制得。

为解决上述技术问题，本发明的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

步骤1，将卡巴克络溶于水中，加入亚硫酸氢钠进行反应，制得混合液；

步骤2，向混合液中加入脱色剂脱色，过滤，得到过滤液；

步骤3，用氢氧化钠调节过滤液的PH值，进行降温，析出结晶体，过滤，洗涤，真空干燥，获得卡络磺钠；

步骤4，将干燥的卡络磺钠用气流粉碎成超细粉体，然后将卡络磺钠的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂。

作为本发明的改进，该步骤1中反应时还加入维生素C，反应温度为70～80℃，反应时间为30～50分钟。

作为本发明的改进，该步骤2中脱色剂为活性炭，活性炭重量为混合液的0.15～0.25%。

作为本发明的改进，该步骤3中氢氧化钠浓度为5～20%，过滤液的PH值为5～8，析出晶体温度为0～5℃，析出晶体时间为8～16小时。

作为本发明的改进，该步骤3中结晶体洗涤先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤；真空干燥的真空度为-0.08～0.095Mpa，干燥温度为60～80℃，干燥时间为6～10小时。

作为本发明的改进，该步骤1中卡巴克络、亚硫酸氢钠、维生素C和水的重量比为1：（0.35～1.2）：（0.04～0.5）：（3.5～10）。

作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎的气流速度为350～450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm。

作为本发明的改进，该步骤4中气流粉碎采用多级粉碎。

作为本发明的改进，该步骤4中冻干时卡络磺钠为20～40g，注射用水加至2000ml，冻干后制成1000瓶；预冻温度为-45℃，预冻时间为2～4小时；减压真空干燥的温度为-45～-10℃，干燥时间为8～10小时；高温干燥温度为28～35℃，干燥时间为8～10小时。

与现有技术相比，本发明的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂具有稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，可以减少辅料的使用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位，能够较快的阻止患处的出血。可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的实施方案作详细的说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明的保护范围。

实施例1

将1000克卡巴克络溶于3500克水中，并加入350克亚硫酸氢钠和40克维生素C进行反应，反应时进行搅拌，反应温度为70℃，反应时间为50分钟，制得混合液。向混合液中加入7.5克活性炭进行脱色，维持70℃温度进行搅拌脱色60分钟，脱色后进行过滤，得到过滤液。用5%的氢氧化钠溶液调节过滤液的PH值至5，对过滤液进行降温，降至0℃并静置8小时，析出大量结晶体，过滤分离结晶体，先后用水和丙酮洗涤结晶体，再将结晶体进行真空干燥，真空干燥的真空度为-0.08Mpa，干燥温度为80℃，干燥时间为6小时，获得卡络磺钠，纯度为99.4%。

将干燥的卡络磺钠用多级式气流超细粉碎装置粉碎成超细粉体，粉碎气流速度为350m/s,超细粉体的颗粒直径为1～3μm。

将卡络磺钠的特种超细粉体20g溶于注射用水，加至2000ml，冻干后制成1000瓶。混合液在-45℃进行低温预冻2小时，再在-45℃进行减压真空干燥10小时，最后在35℃进行高温干燥8小时制得卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂。

实施例2

将1000克卡巴克络溶于7000克水中，并加入800克亚硫酸氢钠和200克维生素C进行反应，反应时进行搅拌，反应温度为75℃，反应时间为40分钟，制得混合液。向混合液中加入18克活性炭进行脱色，维持75℃温度进行搅拌脱色50分钟，脱色后进行过滤，得到过滤液。用10%的氢氧化钠溶液调节过滤液的PH值至7，对过滤液进行降温，降至2℃并静置12小时，析出大量结晶体，过滤分离结晶体，先后用水和丙酮洗涤结晶体，再将结晶体进行真空干燥，真空干燥的真空度为-0.09Mpa，干燥温度为70℃，干燥时间为8小时，获得卡络磺钠，纯度为99.5%。

将干燥的卡络磺钠用多级式气流超细粉碎装置粉碎成超细粉体，粉碎气流速度为400m/s,超细粉体的颗粒直径为0.8～1.5μm。

将卡络磺钠的特种超细粉体30g溶于注射用水，加至2000ml，冻干后制成1000瓶。混合液在-45℃进行低温预冻3小时，再在-25℃进行减压真空干燥9小时，最后在30℃进行高温干燥9小时制得卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂。

实施例3

将1000克卡巴克络溶于10千克水中，并加入1200克亚硫酸氢钠和500克维生素C进行反应，反应时进行搅拌，反应温度为80℃，反应时间为30分钟，制得混合液。向混合液中加入32克活性炭进行脱色，维持80℃温度进行搅拌脱色40分钟，脱色后进行过滤，得到过滤液。用20%的氢氧化钠溶液调节过滤液的PH值至8，对过滤液进行降温，降至5℃并静置16小时，析出大量结晶体，过滤分离结晶体，先后用水和丙酮洗涤结晶体，再将结晶体进行真空干燥，真空干燥的真空度为-0.095Mpa，干燥温度为60℃，干燥时间为10小时，获得卡络磺钠，纯度为99.6%。

将干燥的卡络磺钠用多级式气流超细粉碎装置粉碎成超细粉体，粉碎气流速度为450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5～1.2μm。

将卡络磺钠的特种超细粉体40g溶于注射用水，加至2000ml，冻干后制成1000瓶。混合液在-45℃进行低温预冻4小时，再在-10℃进行减压真空干燥8小时，最后在28℃进行高温干燥10小时制得卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂。

卡络磺钠的超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm时，可以使卡络磺钠具有很好的溶解性。当颗粒直径小于0.5μm时，溶解性不再随着颗粒直径的变小而增大。因此，卡络磺钠的超细粉体的颗粒直径采用0.5～3μm是非常经济有效的。

采用高压气流喷射粉碎方式制备超细粉体，生产过程简单易控，可以使产品细度达到0.3～5μm，而且产品粒度分布较窄，颗粒表面光滑，颗粒形状规则。采用气流多级粉碎可以合理利用能源，较少能耗，并能根据需要控制超细粉体颗粒直径。

与现有技术相比，本发明的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂具有稳定性高、纯度高、杂质少、颗粒小、比表面积大、溶解性好的特点，可以减少辅料的使用，减少了杂质，减少了毒副作用和过敏反应，增加了安全性。比表面积大，表面能也相应增加，使其具有较好的分散性和吸附性能。在配液时能够充分的溶解、迅速的溶解，可提高有效成分的利用率，降低药物消耗，增强药品疗效。随着粒度的变小，粒子的表面原子数成倍增加，使其具有较强的表面活性和催化性，更容易吸收，容易达到患病部位，能够较快的阻止患处的出血。可提高配液速度，降低在配液过程中产生有关杂质，提高药品质量。

Claims (10)

1.一种卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂，其特征在于：所述卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂以卡巴克络和亚硫酸氢钠为原料，反应后混合液进行脱色过滤，过滤液进行降温结晶，经过滤干燥，气流超细粉碎、冻干制得。

2.一种卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

步骤1，将卡巴克络溶于水中，加入亚硫酸氢钠进行反应，制得混合液；

步骤2，向混合液中加入脱色剂脱色，过滤，得到过滤液；

步骤3，用氢氧化钠调节过滤液的PH值，进行降温，析出结晶体，过滤，洗涤，真空干燥，获得卡络磺钠；

步骤4，将干燥的卡络磺钠用气流粉碎成超细粉体，然后将卡络磺钠的特种超细粉体溶于注射用水，进行低温预冻，再进行低温减压真空干燥，最后进行高温干燥制得卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂。

3.根据权利要求2所述的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中反应时还加入维生素C，反应温度为70～80℃，反应时间为30～50分钟。

4.根据权利要求2所述的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2中脱色剂为活性炭，活性炭重量为混合液的0.15～0.25%。

5.根据权利要求2所述的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3中氢氧化钠浓度为5～20%，过滤液的PH值为5～8，析出晶体温度为0～5℃，析出晶体时间为8～16小时。

6.根据权利要求2所述的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3中结晶体洗涤先用纯化水洗涤，再用丙酮洗涤；真空干燥的真空度为-0.08～0.095Mpa，干燥温度为60～80℃，干燥时间为6～10小时。

7.根据权利要求3所述的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1中卡巴克络、亚硫酸氢钠、维生素C和水的重量比为1：（0.35～1.2）：（0.04～0.5）：（3.5～10）。

8.根据权利要求2所述的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4中气流粉碎的气流速度为350～450m/s,超细粉体的颗粒直径为0.5～3μm。

9.根据权利要求8所述的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4中气流粉碎采用多级粉碎。

10.根据权利要求2所述的卡络磺钠特种超细粉体冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4中冻干时卡络磺钠为20～40g，注射用水加至2000ml，冻干后制成1000瓶；预冻温度为-45℃，预冻时间为2～4小时；减压真空干燥的温度为-45～-10℃，干燥时间为8～10小时；高温干燥温度为28～35℃，干燥时间为8～10小时。