CN104119414B

CN104119414B - 高质量黄体酮的制备方法

Info

Publication number: CN104119414B
Application number: CN201410287916.XA
Authority: CN
Inventors: 蒋澄宇; 顾向忠; 林林
Original assignee: JIANGSU JIAERKE PHARMACEUTICALS GROUP CORP Ltd
Current assignee: Jiangsu Jiaerke Pharmaceutical Group Co., Ltd.
Priority date: 2014-06-25
Filing date: 2014-06-25
Publication date: 2018-06-22
Anticipated expiration: 2034-06-25
Also published as: CN104119414A

Abstract

本发明公开了一种高质量黄体酮的制备方法，它是以妊娠烯醇酮为原料，依次通过缩酮保护、沃氏氧化以及水解得到黄体酮粗品，再通过重结晶得到含量≥99.7%、单杂含量＜0.1%的高质量黄体酮。其中缩酮保护是在有机溶剂、原甲酸三乙酯以及催化剂的存在下，由妊娠烯醇酮与乙二醇反应制得，沃氏氧化则是在无水甲苯和异丙醇铝的存在下，由缩酮保护得到的缩酮物与环己酮在回流条件下制得。本发明的方法制得的黄体酮含量≥99.7%，单杂含量﹤0.1%，重量总收率≥82%，从而适合工业化大生产。

Description

高质量黄体酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种甾体化合物的制备方法，具体涉及一种高质量黄体酮的制备方法。

背景技术

黄体酮（又名孕酮、孕烯二酮或者助孕素）的化学名称为：4-孕甾烯-3,20-二酮，作为药物在临床上具有十分重要的用途，主要具有促进并维持妊娠前期的子宫变化，用于治疗由于黄体功能不全引起的先兆流产、习惯性流产，月经不调，功能性子宫出血等。近年来的研究发现，黄体酮不单只是用于治疗妇产科的疾病，还可用于治疗内科和外科中的某些疾病。另外，黄体酮作为中间体还可以合成其它甾体药物，如可的松、氢化可的松、非那甾胺等。

目前制备黄体酮的方法主要有以下几大类：

（1）以天然植物提取物（如薯蓣皂苷元、麦角甾醇、豆甾醇、胆甾醇等）为原料制备黄体酮：这类方法周期长、收率低，从而不适合工业化大生产。

（2）以雄甾烯二酮为原料制备黄体酮：如中国专利文献CN103524588A公开的以雄甾烯二酮为原料，经羟氰化反应、脱水反应、缩酮保护反应、催化加氢反应、加成水解反应制得黄体酮的方法；该方法合成路线较长（需要五步），收率较低（以雄甾烯二酮计重量总收率只有28%）。又如中国专利文献CN103087136公开的以17α-羟基黄体酮为原料，经消去反应、还原反应以及精制制得黄体酮的方法；由于17α-羟基黄体酮是由雄甾烯二酮经三步反应制得，因此该方法同样也是五步反应，而且即便以17α-羟基黄体酮计，重量收率最高也不到77%，而HPLC最高也不到99.3%。再如中国专利文献CN103848879A公开的以雄甾烯二酮为原料，经两步反应得到黄体酮的方法；该方法虽然合成路线很短，但是存在以下缺点：a、wittig试剂制备较为困难且价格昂贵；b、wittig反应需要在-50℃的低温下进行，对设备要求较高；c、反应条件苛刻，需要在无氧条件下反应；d重量收率不到80%，纯度更是不到98%。

（3）以双烯醇酮醋酸酯为原料制备黄体酮，这也是目前最为普遍的方法：它是由双烯醇酮醋酸酯经催化加氢以及酯基水解得到孕烯醇酮（妊娠烯醇酮），然后经沃氏氧化以及精制得到黄体酮（如中国专利文献CN102060901A、中国专利文献CN102911232A以及金灿等，化工生产与技术，2013年第20卷第2期第10-11、36页公开的黄体酮合成工艺改进）。

现有文献均显示将妊娠烯醇酮直接沃氏氧化为黄体酮，得到的黄体酮含量偏低，单杂含量偏高，而且收率偏低。

如金灿等公开的方法重量总收率只有63.2%，纯度只有94.1%。

又如中国专利文献CN102060901A公开的方法得到的黄体酮含量也只有99.3%，主杂含量接近0.3%，重量总收率也只有69%。

而中国专利文献CN102911232A在增加了一步预处理的情况下，将重量总收率提高到了72%以上（最高81.7%），主杂含量则降低至接近0.2%，虽然其纯度可达99.5%以上（最高99.7%），但是高效液相检测得到的纯度与含量是两个不同的概念：前者是采用面积归一法测得标的物面积百分比，是指一种物质中除去杂质的量之后占总的量的多少；而后者则是采用外标法或者内标法测得，是指一种物质中含有标的物的量。因此纯度达到99.7%的含量必然要低于99.7%。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种含量≥99.7%、单杂含量＜0.1%、重量总收率≥82%的适合于工业化大生产的高质量黄体酮的制备方法。

本发明的技术构思如下：申请人通过大量试验发现，导致现有技术将妊娠烯醇酮直接沃氏氧化为黄体酮的含量偏低、单杂含量偏高以及收率偏低的主要原因是由于妊娠烯醇酮20位羰基会在该反应过程中发生沃氏氧化反应的逆反应（Meerwein-Ponndorf-Verley还原反应），从而被部分还原为20位羟基，进而引入20位羟基副产物（在20位形成手性碳，形成两个手性化合物杂质）。

实现本发明目的的技术方案是：一种高质量黄体酮的制备方法，它是以妊娠烯醇酮为原料，依次通过缩酮保护、沃氏氧化以及水解得到黄体酮粗品，再通过重结晶得到含量≥99.7%、单杂＜0.1%的高质量黄体酮。反应路线如下：

。

上述缩酮保护是在有机溶剂、原甲酸三乙酯以及催化剂的存在下，由妊娠烯醇酮与乙二醇反应制得。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者四氢呋喃，优选二氯甲烷。

所述的催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或者吡啶溴化氢盐，优选对甲苯磺酸。

上述沃氏氧化是在无水甲苯和异丙醇铝的存在下，由缩酮保护得到的缩酮物与环己酮在回流条件下制得。

所述的缩酮物与环己酮以及异丙醇铝的重量比为1∶1.5～5∶0.1～0.5，优选1∶2∶0.2。

本发明具有的积极效果：本发明的方法先通过对20位羰基进行缩酮保护，再进行沃氏氧化，这样能够避免沃氏氧化时发生的副反应，避免副产物的引入，最终得到含量≥99.7%（最高可达99.9%）、单杂含量＜0.1%的高质量黄体酮，而且重量总收率≥82%（最高可达87%），从而适合工业化大生产。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例的高质量黄体酮的制备方法具有以下步骤：

①缩酮保护：

将30.0kg的二氯甲烷和10.0kg的妊娠烯醇酮加入到反应装置中并搅拌溶解，然后加入15.0kg的原甲酸三乙酯和10.0kg的乙二醇，室温（15～25℃，下同）搅拌5min，接着加入0.2kg的对甲苯磺酸，在24±2℃的温度下反应至原料消失后，再加入0.12kg的三乙胺，搅拌0.5h。

反应结束后，减压浓缩除去所有溶剂，加水搅拌并水析，降温至5℃，离心，水洗滤饼至中性，烘干，得到11.3kg的缩酮物。

②沃氏氧化：

将160kg的甲苯、22.6kg的环己酮以及步骤①制得的11.3kg的缩酮物加入到反应装置中，搅拌升温至110℃进行蒸馏脱水，将水分控制到0.1%以下，然后降温至90℃，加入2.26kg的异丙醇铝，再升温至115℃进行回流反应1～2h。

反应结束后，冷却至70℃以下，加入23kg浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液，搅拌1h，静置分层，有机层用水洗涤至中性后，蒸除溶剂并趁热过滤，滤饼用热水洗涤10min后，离心，甩干，烘干，得到11.3kg的沃氏物。

③水解：

将113kg的甲醇和步骤②制得的11.3kg的沃氏物加入到反应装置中，搅拌下加入226kg浓度为10wt%的盐酸，然后在25±2℃的温度下进行水解反应6h。

反应结束后，加入碳酸氢钠溶液调节pH值至中性，减压浓缩除去溶剂，加水搅拌并水析，离心，水洗滤饼至中性，烘干，得到黄体酮粗品。

④精制：

将29.5kg的乙醇和步骤③制得的黄体酮粗品加入到反应装置中，升温至回流溶解，稍冷加入活性炭1.0kg，再升温至回流1h。

反应结束后，趁热过滤，并减压浓缩至大量固体析出，冷却至0～5℃，离心，甩干，在70～75℃烘干，得到8.7kg的高质量黄体酮，含量为99.9%（HPLC），单杂含量﹤0.1%，以起始原料妊娠烯醇酮计的重量总收率为87%。

（实施例2～实施例5）

各实施例与实施例1基本相同，不同之处在于步骤①的缩酮保护，具体见表1。

表1

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						溶剂	二氯甲烷	三氯甲烷	四氢呋喃	二氯甲烷	二氯甲烷
催化剂	对甲苯磺酸	对甲苯磺酸	对甲苯磺酸	吡啶盐酸盐	吡啶溴化氢盐
						高质量黄体酮	8.7kg	8.5kg	8.3kg	8.4kg	8.2kg
含量	99.9%	99.7%	99.8%	99.7%	99.8%
						单杂含量	﹤0.1%	﹤0.1%	﹤0.1%	﹤0.1%	﹤0.1%
重量总收率	87%	85%	83%	84%	82%

由表1可以看出：在其他条件都相同的情况下，采用二氯甲烷作为溶剂以及采用对甲苯磺酸作为催化剂，所制得的黄体酮的含量以及重量总收率均最高。

（对比例1）

以实施例1中的10.0kg的妊娠烯醇酮为原料，采用中国专利文献CN102060901A实施例1的步骤b～c的类似方法制备黄体酮，结果得到7.9kg的黄体酮，含量为99.3%，单杂含量最高为0.27%。

（对比例2）

以实施例1中的10.0kg的妊娠烯醇酮为原料，采用中国专利文献CN102911232A实施例3步骤（3）～（5）的方法制备黄体酮，结果得到7.8kg的黄体酮，含量为99.5%，单杂含量最高为0.18%。

Claims

1.一种高质量黄体酮的制备方法，其特征在于：以妊娠烯醇酮为原料，依次通过缩酮保护、沃氏氧化以及水解得到黄体酮粗品，再通过重结晶得到含量≥99.7%、单杂含量＜0.1%的高质量黄体酮；

所述的缩酮保护是在有机溶剂、原甲酸三乙酯以及催化剂的存在下，由妊娠烯醇酮与乙二醇反应制得；所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者四氢呋喃；所述的催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或者吡啶溴化氢盐；

所述的沃氏氧化是在无水甲苯和异丙醇铝的存在下，由缩酮保护得到的缩酮物与环己酮在回流条件下制得；所述的缩酮物与环己酮以及异丙醇铝的重量比为1∶1.5～5∶0.1～0.5；

反应路线如下：

。

2.根据权利要求1所述的高质量黄体酮的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷；所述的催化剂为对甲苯磺酸。

3.根据权利要求1所述的高质量黄体酮的制备方法，其特征在于：所述的缩酮物与环己酮以及异丙醇铝的重量比为1∶2∶0.2。