CN104117063B - 一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含中药组合物和钙离子的复合凝胶及其制备方法。所述的含中药组合物和钙离子的复合凝胶由以下重量百分比的物质组成：中药组合物10‑18%，透明质酸或壳聚糖30‑50%，抗盐类药物1.2‑10.5%，激素类药物0.03‑0.5%，CaCl₂ 0.15‑0.25%，曲尼斯特5.0‑15.0%，以及余量的去离子水；所述的中药组合物是由川芎、丹参和血竭经环糊精包合后得到。该含中药组合物和钙离子的复合凝胶具有较好的术后防粘连效果。

Description

一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶 及其制备方法

技术领域

本发明涉及术后防粘连凝胶及其制备方法，特别是涉及一种含中药组合物和钙离子的复合凝胶术后防粘连凝胶及其制备方法。

技术背景

术后粘连既是外科领域常见的临床现象，也是手术愈合过程必然发生的病理生理过程。作为临床的常见现象，外科术后粘连可导致严重的临床并发症，如肠梗阻、腹腔和盆腔疼痛、不育症等，增加再次手术的困难以及发生进一步并发症的潜在危险。

预防粘连的目的是消灭或减少粘连发生的严重程度和范围，进而防止由粘连引发的并发症出现。目前，已上市防手术后粘连制剂虽然有一定效果，但仍存在使用不方便，在体内不易降解，需手术取出等缺点。而目前临床上经常使用的防粘连制剂尚存在一些不足，如分子量不够大，浓度较低，体内滞留时间短，有的剂型不易进行大规模生产等。更重要的是，现阶段国内外正在使用或者开发的防粘连制剂都只能减轻粘连的范围或者强度，而不能完全的消除粘连的形成。例如：美国Genzyme Corporation.Ethicon.Inc.等大制药厂推出的可降解薄膜，现在已大量应用于临床，但疗效不佳，使用后对于手术引起的并发症没有起到改善作用。

对于粘连性肠梗阻的预防，目前主要从改进手术技巧、利用屏障物质及联合用药等方面着手以减少纤维蛋白沉积、促进纤维溶解、从而减轻过度的粘连，但由于手术技巧的不确定性、现有治疗药物疗效不稳定和持续给药不方便以及单纯机械隔离效果不佳等缺点。因此，这种常见而迄今尚无有效防治措施的病理性腹腔粘连一直是抗组织纤维化命题中的一项重要课题。

中药是祖国医学的瑰宝，本领域尚未提供一种将中药用于防止术后粘连的方法。

综上所述，传统的术后防粘连材料都具有比较明显的缺点。本技术很好地解决了上述问题，制备简单，生物相容性好，效果显著。本发明是一种新型的术后防粘连凝胶。

川芎：原名芎藭，常用于活血行气，祛风止痛，主要栽培于四川、云南、贵州、广西、湖北等地，具有防风神经调节作用，不但扩张了原来痉挛的血管，也使神经纤维传导到位，因而目明手巧，经历充沛；川芎辛温香燥，走而不守，既能行散，上行可达巅顶；又入血分，下行可达血海，活血祛瘀作用广泛，适宜瘀血阻滞各种病症；祛风止痛，效用甚佳，可治头风头痛、风湿痹痛等症；昔人谓川芎为血中之气药，言其寓辛散、解郁、通达、止痛等功能。

血竭具有活血散瘀，定痛止血，敛疮生肌的功效。中药丹参是唇形科鼠尾草属的多年生草本植物，因其干燥根茎色红且形状似参而得名，又称血参、紫丹参、红丹参等。丹参具有祛瘀止痛、活血痛经、清心除烦等功效，主治疗冠心病、心绞痛、心烦不眠、月经不调等症。其主要成分可大致分为脂溶性二萜醌类(丹参酮Ⅱ-A)和水溶性丹酚酸类(丹参素、原儿茶醛等)。

川芎，丹参和血竭具有很好的止血消炎的功效，其可以有效抑制细菌的生长，有效地降低伤口感染化脓的几率，并且血竭具有很好的凉血功效，三种药物合用，可以有效抑菌，提高病人的术后质量。

透明质酸Hyaluronic acid是细胞外基质的主要的蛋白多糖GAG成份，在人体中广泛分布。它是构成人体细胞间质、眼玻璃体、关节滑液等结缔组织的主要成分，在体内发挥保水、维持细胞外空间、调节渗透压、润滑、促进细胞修复的重要生理功能。透明质酸分子中含有大量的羧基和羟基，在水溶液中形成分子内和分子间的氢键，这使其具有强大的保水作用，可结合自身400倍以上的水；在较高浓度时，由于其分子间作用形成的复杂的三级网状结构，其水溶液又具有显著的粘弹性。透明质酸作为细胞间基质的主要成分，直接参与细胞内外电解质交流的调控，发挥物理和分子信息的过滤器作用。大分子透明质酸对细胞移动、增殖、分化及吞噬功能有抑制作用，小分子透明质酸则有促进作用。透明质酸用于预防术后粘连和促进皮肤伤口的愈合。透明质酸与其它药物反应形成的化合物对药物发挥缓释作用，可达到定向和定时释放的目的。

透明质酸在医疗应用方面具有很多优点：透明质酸的重复二糖单元在所有物种和组织中都是一致的，因此不会导致透明质酸分子自身的免疫排斥；透明质酸的聚阴离子，大分子量和线性无分支结构等物理化学特性，使得透明质酸溶液具有高度的粘弹性；人体各系统都存在对透明质酸代谢的有效途径。

曲尼斯特(tranilast)又名N23p，4p2二甲氧基苯丙烯氨苯甲酸，已被证实能够很好的抑制纤维化和抑制炎症。通过曲尼斯特的上述作用，可有效抑制粘连的产生。

中国专利CN03133843.7公开了用于手术后防粘连的带药加铁离子的透明质酸凝胶，其通过用铁离子对透明质酸进行交联，延长了材料在体内的存留时间，从而达到较长时间的防粘连效果。但是，这种防粘连效果是有限的，当易粘连部位出现损伤或感染时，会加剧该部位的粘连。因此，仍有需要进一步研发具有更好防粘连效果的产品。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备简单，生物相容性好，效果显著的含中药组合物和钙离子的复合凝胶术后防粘连凝胶及其制备方法，弥补现有技术存在的不足。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶，所述的复合凝胶由以下重量百分比的物质组成：

其中，所述的中药组合物是由川芎、丹参和血竭经环糊精包合后得到。

更优选地，所述的复合凝胶由以下重量百分比的物质组成：

在本发明含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶中，所述的透明质酸还可以是透明质酸衍生物；所述的CaCl₂还可以用柠檬酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙或乳酸钙替换；所述的抗生素药物为链霉素，四环素或者红霉素中的一种或几种，所述的激素类药物为地塞米松、氢化可的松或者泼尼松中的一种；并且所述的中药组合物川芎，丹参，血竭的比值为1～3：1～3：2～3。

本发明还提供了一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶的制备方法，包括如下步骤：

(1)、将透明质酸或壳聚糖溶解于去离子水中得到质量浓度为0.1～20wt％的溶液A；

(2)、将0.1～10wt％CaCl2溶液逐滴加入溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，其中CaCl2溶液和透明质酸溶液A的体积比为0.1～20∶100，调节pH值为7；

(3)、将B冻干，压成粉末C；

(4)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(5)、将上述粉末C、D消毒3次；

(6)、将上述粉末C和曲尼斯特药物粉末按0.1～20∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(7)、将包合物D、抗炎类药物，激素类药物，混合，加入(6)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

或者采用包括如下步骤的方法来制备本发明含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶：

(1)、将透明质酸或壳聚糖溶解于去离子水中得到质量浓度为0.1～20wt％的溶液A；

(2)、将0.1～10wt％CaCl2溶液逐滴加入溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，CaCl2溶液和壳聚糖溶液A的体积比为0.1～20∶100，调节pH值为7；

(3)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(4)、将凝胶B和曲尼斯特药物粉末按0.1～20∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(5)、将包合物D、抗炎类药物，激素类药物混合，加入(4)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

或者采用包括如下步骤的方法来制备本发明含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶：

(1)、将透明质酸或壳聚糖溶解于去离子水中得到质量浓度为0.1～20wt％的溶液A；

(2)、将0.1～10wt％CaCl2溶液逐滴加入透明质酸溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，CaCl2溶液和溶液A的体积比为0.1～20∶100，调节pH值为7；

(3)、将B采用高温干燥或风干，再压成粉末C；

(4)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(5)、将上述粉末C和包合物D采用紫外照射或Co60照射消毒；

(6)、将消毒后的粉末C和包合物D与曲尼斯特药物粉末按0.1～20∶0.1～20∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(7)、将抗炎类药物，激素类药物，混合，加入(6)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

本发明的制备方法配方简单，制备工艺易行，并且在短时间内即可制备得到术后新型防粘连凝胶。本制得的复合凝胶生物相容性好，防粘连效果显著。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：

实施例1

一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶，重量百分比组成如下：

制备方法为：

(1)、将透明质酸溶解于去离子水中得到10wt％的透明质酸溶液A；

(2)、将10wt％CaCl2溶液逐滴加入透明质酸溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，CaCl2溶液和透明质酸溶液A的体积比为15∶100，调节pH值为7；

(3)、将B通过冻干机冻干，压成粉末C；

(4)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，三者比例为1：2：3过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(5)、将上述粉末C、D消毒3次；

(6)、将上述粉末C和曲尼斯特药物粉末按5∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(7)、将包合物D、链霉素、地塞米松混合，加入(6)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

实施例2

一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶，重量百分比组成如下：

制备方法为：

(1)、将透明质酸溶解于去离子水中得到20wt％的透明质酸溶液A；

(2)、将5wt％CaCl2溶液逐滴加入透明质酸溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，CaCl2溶液和透明质酸溶液A的体积比为20∶100，调节pH值为7；

(3)、将B通过冻干机冻干，压成粉末C；

(4)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，三者比例为2：2：3过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(5)、将上述粉末C、D消毒3次；

(6)、将上述粉末C和曲尼斯特药物粉末按5∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(7)、将包合物D、红霉素、氢化可的松混合，加入(6)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

实施例3

一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶，重量百分比组成如下：

制备方法为：

(1)、将壳聚糖溶解于去离子水中得到15wt％的壳聚糖溶液A；

(2)、将6wt％CaCl2溶液逐滴加入壳聚糖溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，CaCl2溶液和壳聚糖溶液A的体积比为5∶100，调节pH值为7；

(3)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，三者比例为3：2：1过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(4)、将凝胶B和曲尼斯特药物粉末按0.1∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(5)、将包合物D、红霉素，氢化可的松混合，加入(4)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

实施例4

一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶，重量百分比组成如下：

制备方法为：

(1)、将透明质酸溶解于去离子水中得到12wt％的透明质酸溶液A；

(2)、将0.1wt％CaCl2溶液逐滴加入透明质酸溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，CaCl2溶液和透明质酸溶液A的体积比为20∶100，调节pH值为7；

(3)、将B采用高温干燥或风干，再压成粉末C；

(4)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，三者比例为2：3：2过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(5)、将上述粉末C和包合物D采用紫外照射或Co60照射的消毒方法；

(6)、将上述粉末C和包合物D和曲尼斯特药物粉末按20∶5∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(7)、将链霉素和四环素，泼尼松药物，混合，加入(6)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

实施例5

一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶，重量百分比组成如下：

制备方法为：

(1)、将壳聚糖溶解于去离子水中得到0.5％的壳聚糖溶液A；

(2)、将0.1wt％CaCl2溶液逐滴加入壳聚糖溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，CaCl2溶液和壳聚糖溶液A的体积比为0.1∶100，调节pH值为7；

(3)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，三者比例为1：2：2过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(4)、将凝胶B和曲尼斯特药物粉末按20∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(5)、将包合物D、链霉素和四环素，泼尼松药物混合，加入(4)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

实施例6

一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶，重量百分比组成如下：

制备方法为：

(1)、将壳聚糖溶解于去离子水中得到0.8％的壳聚糖溶液A；

(2)、将0.1wt％CaCl2溶液逐滴加入壳聚糖溶液A中，同时搅拌，使二者充分混合得到混合凝胶B，CaCl2溶液和壳聚糖溶液A的体积比为8∶100，调节pH值为7；

(3)、将中药组合物川芎，丹参，血竭粉碎，三者比例为1：3：2过筛，加入环糊精，制成包合物D；

(4)、将凝胶B和曲尼斯特药物粉末按8∶1的重量比例混合后，溶于去离子水中，充分搅拌；

(5)、将包合物D、四环素、氢化可的松混合，加入(4)中，得到含中药组合物、钙离子用于防止术后粘连的复合凝胶。

试验例：器官的粘连防治效果

为了确认凝胶剂防止器官粘连的效果，使用实施例1制备的复合凝胶对试验动物进行处理，并与无凝胶处理的对照组进行比较。

1、实验方法：

使用50只Donryu大鼠(雄性，5至7周龄)进行实验。在大鼠全身麻醉下开腹(腹部正中切开)以切除大肠的紧挨回盲肠部上方的腹壁约1×2cm。然后，将回盲肠部取出至腹腔外，用纱布擦至其浆膜面出现小的出血斑。接下来，用干燥器吹温风约20秒，并在室内环境下干燥约10分钟。对其中25只Donryu大鼠回盲肠部的擦伤部位和腹膜以及切除了腹壁的部分涂布0.2g本发明的复合凝胶，另外25只Donryu不做涂布处理。于1周后手术打开腹腔，观察粘连程度和感染情况。

2、实验结果：

经本发明复合凝胶处理和未经处理的大鼠器官粘连和感染结果见下表：

3、结论：

实验结果表明，在对25只Donryu大鼠的手术部位涂布本发明的复合凝胶1周后，未出现粘连和感染，表明本发明含中药组合物和钙离子的复合凝胶具有很好的术后防粘连效果。

Claims (1)

1.一种含中药组合物和钙离子的用于防止术后粘连的复合凝胶，其特征在于由以下重量百分比的物质组成：

其中，所述中药组合物是由川芎、丹参和血竭经环糊精包合后得到，所述中药组合物中川芎、丹参、血竭的重量比为1：2：3。