CN104093399B - 鲁棒性控释肽制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及形成以下组分的低粘度混合物的组合物：a.25‑55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；b.25‑55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：i.包括多于50％磷脂酰乙醇胺的极性头部基团，和ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；c.5‑25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；其中0.1‑10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中所述预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。本发明还涉及包括施用这样的组合物的治疗方法，且涉及包含制剂的预填充施用装置和药盒。

Description

鲁棒性控释肽制剂

领域

本发明涉及包括脂质的制剂前体(预制剂)，制剂前体(预制剂)在暴露于水或含水介质例如体液时自发地经历至少一次相变，由此形成任选地是生物粘附的控释基质。

背景

许多生物活性剂包括药品、营养物、维生素等都具有“功能窗”。也就是说，当这些生物活性剂的浓度超过一定范围时可以观测到其具有生物学活性。当在身体适当部分中的浓度(例如，局部地或血清浓度所指示的)落到一定水平以下时，这些生物活性剂就不会产生有益的效果。类似地，通常会有一个上限浓度，当高于该浓度时，浓度再增加也不会产生进一步的益处。在一些情况下，增加浓度至特定水平之上会导致不希望的或甚至危险的效应。

一些生物活性剂具有较长的生物半衰期和/或较宽的功能窗，因此可偶尔施用而能在较长的时间里(例如6小时到数天)维持功能性生物浓度。在其它情况下，清除率较高和/或功能窗较窄，因此为了在该功能窗内维持生物浓度就需要较小量的定期的(或甚至连续的)剂量。当期望进行非口服途径施用(例如肠胃外施用)时，达到上述要求是特别困难的。此外，在一些情况下，例如在植入物(例如关节置换或口腔植入体)的装配中，对于重复施用来说，期望作用的位置可能无法保持一直是易于接近的。在这种情况下，单次施用必须使活性剂在需要活性的整个时间段里保持在治疗水平。

此外，持续的活性在由制剂提供身体抚慰或屏障性质的位置处是重要的。在这样的情况下，生物学效果可以通过例如分离生物学组织与一些不期望的剂或环境、或通过在组织和其围绕物之间提供抚慰界面来提供。当组合物提供这样的屏障或界面性质，无论是包括″药物″类型活性剂还是不包括″药物″类型活性剂，如果组合物足够不变以允许在施用之间的合理的时间段，这是优势。

已经使用和提出了不同方法来用于生物活性剂的缓释。这些方法包括缓释口服组合物例如包衣片，设计成逐渐吸收的制剂例如透皮贴剂，以及缓释植入物，例如植入到皮肤下的“条状物(stick)”。

一种已经提出的逐渐释放生物活性剂的方法称作“贮库(depot)”注射。在该方法中，将生物活性剂和载体配制在一起，以在数小时、数天、数周或甚至数月里提供活性剂的逐渐释放。这些方法通常基于逐渐降解和/或分散在身体中的降解基质来释放活性剂。

肽(包括蛋白质)用于治疗各种疾病状态以及用于预防和改进受试者的一般健康和康宁中的用途具有巨大的潜力。然而，被施用的肽试剂的性能通常由于差的生物利用度而受限制，差的生物利用度又由肽和蛋白质在生物流体中快速降解而引起。这增加了必需施用的剂量且在许多情况下限制了有效的施用途径。这些效应由肽和蛋白质跨过生物膜的有限的渗透性进一步放大。

被施用至哺乳动物身体(例如，口服、肌内等)的肽和蛋白质经历被整个身体中存在的各种蛋白酶和体系降解。肽酶活性的熟知部位包括胃(例如，胃蛋白酶)和肠道(例如，胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和其他)但在整个身体中存在其他肽酶(例如，氨肽酶、羧肽酶等)。在口服施用之后，胃和肠降解减少了肽或蛋白质的量，肽或蛋白质潜在地可被吸收通过肠面内层且因此降低了它们的生物利用度。同样地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也经历酶促降解(例如，被血浆肽酶等)。

经历治疗的一些患者将通常需要维持治疗剂量持续相当长的时间段和/或正在进行治疗持续数月或数年。因此，允许在较长的时间段内装载和控释较大剂量的贮库体系相比于常规递送体系将提供相当大的优势。

已确定的最常用的贮库注射法是应用聚合物贮库体系。其典型地是生物可降解的聚合物例如聚(乳酸)(PLA)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，其形式可以是在有机溶剂中的溶液、与引发剂混合的预聚物、包封的聚合物颗粒或聚合物微球。该聚合物或聚合物颗粒包埋有活性剂，并且通过缓慢扩散和/或当基质被吸收时，其逐渐降解释放出活性剂。这些体系的例子包括在US4938763、US5480656和US6113943中描述的那些，其可以导致在至多数月的时间里递送活性剂。然而，这些体系却有很多局限性，包括制造复杂和难以消毒(特别是微球)。乳酸和/或乙醇酸在注射位点释放而引起的局部刺激也是一个显著的缺点。而且，从粉末前体制备注射剂量也是一个十分复杂的程序，需要在例如通过注射施用至受试者之前重建体系。

肽可由诸如由可生物降解的聚合物的微球组成的Alkermes递送体系的体系来递送。这样的聚合物微球制剂通常必须借助于相当大的针，通常具有20规格或更宽的针来施用。这由于所使用的聚合物剂量体系的性质而是必需的，所使用的聚合物剂量体系通常是聚合物悬浮液。

明显地，提供细颗粒的低粘度例如均匀溶液分散体或L₂相的体系将是有利的，该体系可以容易通过窄的针来施用，因此减少患者在程序期间的不适。当患者将是按照自我施用方案且已经可以每天自己施用若干次时，该施用简易性是特别显著的。提供具有几天的持续时间且需要由健康护理专业人员来治疗的施用足够复杂的持续制剂对于每天两次或每天自己施用的所有患者来说将不是有利的，且可能是更高成本的。提供给出足够长的持续时间以证明访问健康专业人员的制剂和/或可以自己施用且减少在实际施用之前由健康护理专业人员或患者的准备时间的制剂全部是重要的问题。

从药物递送的观点来看，聚合物贮库组合物也有如下的缺点：其仅能接受相对较低的药物负载量并具有“突发/滞后”释放曲线。聚合物基质，特别是作为溶液或预聚物使用时，其性质会导致当第一次施用组合物时药物初始时的突发释放。然后在一段时间里缓慢释放，同时基质开始降解，最后释放速率增加达到所希望的持续特征。该突发/滞后的释放曲线会导致施用后活性剂的体内浓度立即突然高于功能窗，然后在滞后期回落到功能窗的底部，然后才能达到持续的功能浓度。明显，从功能和毒理学的观点来看，该突发/滞后曲线是不希望有的，并且可能是危险的。它也会限制平衡浓度，由于在“峰值”点处的不良作用的危险而应该预防。

特别受益于″低突发″稳定的体内浓度的非常一类肽激素是促生长素抑制素受体激动剂例如帕西瑞肽(SOM230)。体内测试表明，当维持在稳定血浆浓度时这些肽是特别有益的，且作为常规激素，促生长素抑制素和其类似物特别可能受益于稳定血浆水平。这不仅表明贮库组合物在施用之后将有利避免浓度的″峰值″和/或重复的日剂量，但此外，这样的贮库组合物应具有在治疗时间期间内尽可能平坦的释放曲线。

控释制剂通常由以例如植入物或可注射珠的形式的可生物相容的聚合物产生。帕西瑞肽例如(帕西瑞肽LAR)的目前主要制剂包括聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)的微粒。具有奥曲肽的相应制剂。聚合物微球制剂通常必须借助于相当大的针，通常具有20规格或更宽的针来施用。这由于所使用的聚合物剂量体系的性质而是必需的，所使用的聚合物剂量体系通常是聚合物悬浮液。提供细颗粒的低粘度例如均匀溶液分散体或L₂相的体系将是有利的，该体系可以容易通过窄的针来施用，因此减少患者在程序期间的不适。当患者将是按照自我施用方案时施用简易性是特别显著的，而且当健康护理专业人员正在进行施用时减轻健康护理专业人员的负担。

以前的贮库体系是为了解决突释的问题。特别是，如US6113943和US6630115所述，已经提出使用水解的聚乳酸和包埋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物来提供“低突发释放”的聚合物体系。这些体系提供了改善的曲线，但是仍然有突发/滞后效应，它们也没有解决其它问题，例如使用聚合物产生酸性降解产物而引起的刺激作用。

一种作为替代方案的更确定的基于聚合物的贮库体系是使用包含液晶相的基于脂质的缓释基质。该类型的体系已经在例如US5151272和WO2005/117830中被提出。这样的组合物具有许多优点且是潜在地高度有效的，但在一些情况下，具有相比于已知文献中提出的那些组合物，是甚至更耐久的、更耐化学和/或酶促降解和/或更物理鲁棒性的基于脂质的组合物可以是有利的。

在两亲分子(例如，脂质)/水、两亲分子/油和两亲分子/油/水相图中非层状相在某些区中的形成是一种众所周知的现象。这些相包括非层状液晶相例如立方形P、立方形D、立方形G、立方形胶束和六角形相，后者在分子水平是流体但是显示出了显著的长程的有序性，和L3相，它包含双层多重互联的双连续网络，该双层网络是非层状的，但缺乏液晶相的长程的有序性。根据两亲分子片或层的平均曲率，这些相可描述成是正常的(平均曲率朝向非极性区)或反向的(平均曲率朝向极性区)。

对特定组分的自发的或优选的曲率的认识允许关于将在含水混合物形成哪些结构或将能够通过含水混合物中的两亲分子形成哪些结构的某些预测度。然而，特别地，当考虑两亲分子的混合物时，相结构的确切性质和组合物的物理性质将大大地取决于组分彼此之间和/或组分与溶剂和混合物的其他组分之间的具体的相互作用。

通过某些两亲分子及其混合物形成的非层状液晶相和L3相是热力学上稳定的体系。也就是说，它们不是简单地会分离和/或重新形成层、层状相或类似物的亚稳态，而是液体/溶剂混合物的热力学稳定形式。

使用液晶相开发脂质贮库制剂的早期努力，如在例如US5151272和US5807573中，在一些情况下在递送方面可以是有效的，但它们的性能在其他关键性质方面是较不理想的。特定地，立方形液晶相的性质是相对较粘稠的。这使得应用标准注射器有困难，还可能对患者有害，并且使得过滤灭菌变得不可能，因为组合物不能通过必需的细孔膜。

WO2005/117830，例如，提供具有低粘度以便改进制造、处理和用标准注射器施用的简易性，允许无菌过滤和减轻在向患者注射时的疼痛的改进体系。然而，对于长期贮库制剂和/或对于具有保护或抚慰性质的制剂(例如用于例如口服应用的表面涂层制剂)，至关重要的性质与通过预制剂在例如含水体液的存在下形成的凝胶对化学的和/或机械的降解的鲁棒性相关，化学的和/或机械的降解例如，通过内源性表面活性剂(表面活性剂)、脂质降解酶和/或物理分解的侵蚀/碎裂/溶解。

本发明人现已证实，提供包含特定的两亲组分、生物可耐受的溶剂和包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂，尤其是在低粘度相例如分子溶液中的预制剂，产生具有大大改进的机械的和/或化学/酶促鲁棒性的预制剂。此外，预制剂保留先前脂质贮库体系的许多或全部优点，即，其是易于制备的，可进行无菌过滤的，它具有低粘度(允许容易的且疼痛较少的施用)，允许结合入高水平的肽活性剂(从而允许使用较少量的组合物)和/或形成所期望的具有可控制的“突释”或“非突释”特征的体内非层状贮库组合物。还可以保留组合物的保护的和/或抚慰性质方面的优点。还可由无毒的、生物可耐受的和生物可降解的材料形成组合物。

由于其对来自通过物理和/或化学方法引起的侵蚀和/或碎裂的降解的改进的耐受性，预制剂尤其适合于在用于长期药物递送的肠胃外施用之后，例如在肠胃外施用之后若干天至若干月形成贮库组合物。组合物还有利用于向体腔和/或身体表面或其他地方的非肠胃外(例如，局部的(local)或局部的(topical))施用。

特定地，相比于现有的脂质贮库体系，本发明的组合物更耐化学的/生物学的降解，且它们的机械阻力被改进，同时保留自发地原位自组装的能力。当在贮库分解时造成浊度的降解的碎裂体系中测试时，本制剂的浊度因子已被证明为是低于先前的基于脂质的液晶形成体系的十个中的因子。这使得本发明的组合物在释放寿命方面特别有效。它们还充分适合于应用在具有严重的侵蚀/降解问题的区域，例如口服应用，或下胃肠道应用。

WO2006/131730中描述了GLP-1和其类似物的基于磷脂酰胆碱和其他脂质组分的基于脂质的缓释组合物。这是高度有效的制剂，但制剂可包含的活性剂的浓度受到其溶解度的限制。明显地，较高浓度的活性剂连同改进的机械的和/或化学的/酶促的鲁棒性，允许甚至更长持续时间贮库产品，维持较高全身浓度的产品以及具有较小注射体积的产品的可能性，所有这些因素在适当情形下相当有利。因此，建立可使得较高浓度的活性剂可包含在基于脂质的贮库制剂中的方法将是相当有价值的。

本发明人现在进一步证实，通过结合至少一种极性溶剂，可以产生克服已知贮库制剂的许多缺点的预制剂，且所述预制剂可以可适用于提供包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂的改进的控释。通过使用以经谨慎选择比率的特定组分并且尤其是与醇和极性溶剂的混合物一起使用，可产生具有超过甚至已知的脂质控释组合物的性能的性质组合的鲁棒性的贮库制剂。

发明概述

从第一方面看，本发明因此提供包含以下组分的低粘度非液晶混合物的预制剂：

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；

其中0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状(例如，非层状液晶)相结构。

通常，含水流体将是体液，例如来自粘膜表面的流体、泪液、汗液、唾液、胃肠液、血管外液、胞外液、组织间液或血浆，且当与身体表面、区域或体腔(例如体内)接触时在与含水体液接触时，预制剂会形成液晶相结构。本发明的预制剂在施用之前可以任选地包含某些量的水，但这将不足以导致形成所需的液晶相。

因此，在适用于本发明的所有方面的一个实施方案中，预制剂还包括：

d.按组分a)+b)+c)+d)的重量计1至20重量％的至少一种极性溶剂，优选地其中所述极性溶剂具有在25℃下测量的至少28，更优选地在25℃下测量的至少30的介电常数。

在第二方面，本发明提供向人或非人动物(优选地哺乳动物)身体递送包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂的方法，该方法包括施用包含以下组分的非液晶低粘度混合物的预制剂：

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；

且0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中，借此在施用之后与体内的含水流体接触时形成至少一种非层状液晶相结构。

适合于本发明的上述方法的施用方法将是适合于待治疗的病症和所使用的肽活性剂的方法。因此，通过肠胃外(例如皮下或肌内)施用将形成肠胃外贮库，而通过向皮肤表面、粘膜和/或指甲，向眼、鼻、口或内表面，或向腔体如鼻腔、直肠腔、阴道腔或口腔，牙周袋，或抽取出天然结构或植入结构以后或者插入植入物(例如关节、支架、化妆用植入物、牙齿、牙齿填充物或其它植入物)之前形成的腔体内施用可形成生物粘附的非肠胃外的(例如局部)贮库组合物。

从另外的方面看，本发明提供了制备液晶组合物的方法，该方法包括将包含以下组分的非液晶低粘度混合物的预制剂暴露于体内的含水流体：

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；

以及溶于或分散于低粘度混合物中的0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂。

在该方法中形成的液晶组合物可以是如本文所述的生物粘附的。因此，本发明的另外的方面在于通过将本文指出的制剂前体(预制剂)中的任一种施用至身体表面，例如本文指出的那些身体表面中的任一种来产生生物粘附的制剂。本发明的组合物的增加的鲁棒性使其特别适合于在增加的持续时间内施用活性剂。此外，组合物表明了改进的耐侵蚀性，这进一步增加能够施用的持续时间，例如，每月一次或每三个月一次(一季度一次)注射。特定地，因为本发明的制剂示出对被消化体系例如胆酸降解的最不寻常的和令人惊讶的耐受性，所以本预制剂的另外的高度有利的应用是口服施用，这是其他贮库类型体系不适合的。因此对于该组合物，肠胃外和口服的施用方法是最优选的。

从又一个方面看，本发明提供形成适合于将肽活性剂施用至(优选地哺乳动物)受试者的预制剂的方法，所述方法包括形成以下组分的非液晶低粘度混合物

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；

和将0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于低粘度混合物中，或在形成低粘度混合物之前将0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于组分a、b或c中的至少一种中。

形成本发明的预制剂的方法将优选地包括混合组分a)、b)和c)(和d)，如果存在的话)，这些组分如本文描述的。在一个实施方案中，这样的混合方法可以包括在加入组分c)之前混合组分a)和b)。可选择地或另外，混合组分a)、b)和c)可以包括将这些组分的混合物加热至高于24℃(例如，25至50℃)的温度，持续合适的时间段(例如，持续1至24小时)。这样的方法将优选地在使得产生单相的澄清的均一混合物的条件下进行。

从另一个方面看，本发明还提供以下组分的非液晶低粘度混合物的用途：

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；

其中0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于低粘度混合物中，所述低粘度混合物用于制造用于所述活性剂的持续施用的预制剂，其中所述预制剂能够在与含水流体接触时形成至少一种非层状液晶相结构。

这样的用途可以是制造用于治疗、预防和/或减轻本文指出的任何病症的药物。

在还另外的方面，本发明提供治疗或预防人或非人(优选地哺乳动物)动物受试者的方法，该方法包括施用根据本发明的第一方面的预制剂。

在相应的方面，本发明提供如在本文任何实施方案中描述的用于治疗，例如用于本文描述的那些疗法中的任一种的预制剂。因此，预制剂可以用于治疗、预防和/或减轻本文指出的任何病症。

本发明的预制剂是高度有利的，在于它们对于以它们的最终的″即时施用″形式长期储存是稳定的。因此，它们可以容易地适合于由健康专业人员或由患者或他们的护理者施用，他们不需要是经充分培训的健康专业人员且可以不具有遵循复杂的重建方案/说明书来构成制剂的经验或技能。

在还另外的方面，本发明提供预装载有一个或多于一个测量剂量的本发明的预制剂的一次性施用装置(其还包括装置部件)。在一个实施方案中，这样的装置将通常包含即时施用的单一剂量且将通常是无菌填充的，使得组合物在施用之前被储存在装置内。这样的实施方案特别地适合于本发明的贮库方面且非常适合于肠胃外贮库方面。合适的装置包括筒、安瓿且特别地是注射器和注射桶，具有集成的针或具有适合于接受合适的一次性针的标准(例如，鲁尔接头)配件。在可选择的实施方案中，装置可以包含多个剂量或给药(例如，2至100剂量或给药)的预制剂。这样的实施方案特别地适合于其中产生非肠胃外的(例如，局部的)制剂(尤其是生物粘附的制剂)的本发明的方面。

在另外的方面，本发明因此提供预装载有至少一个测量剂量的包含以下组分的低粘度混合物的预制剂的一次性施用装置：

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一种酰基链在碳链中具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；

其中0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于低粘度混合物中，且其中预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。

本发明的预填充装置还可以适宜地被包括在施用药盒中，该药盒还形成本发明的另外的方面。在还另外的方面，本发明因此提供用于施用包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂的药盒，所述药盒包含测量剂量的本发明的预制剂和任选的施用装置或其部件。优选地，剂量将被容纳在装置或部件中，其将适合于i.m.或优选地s.c.施用。药盒可以包括另外的施用部件例如针、拭子等，且将任选地和优选地包含施用说明书。这样的说明书通常与通过如本文描述的途径的施用和/或上文指出的疾病的治疗相关。

在还另外的方面，本发明因此另外提供用于施用至少一种促生长素抑制素受体激动剂的药盒，所述药盒包含测量剂量的包含以下组分的低粘度混合物的制剂：

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一种酰基链在碳链中具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂：

其中0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于低粘度混合物中，且其中预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。

详细描述

如本文使用的，术语″低粘度混合物″用于表示可容易地向受试者施用的混合物，且尤其是容易通过标准注射器和排针(needle arrangement)施用的混合物。例如，通过用手动压力从1ml一次性注射器通过22awg(或23标准度量(gauge))针头分配的能力可表明这一点。在特别优选的实施方案中，低粘度混合物是能通过标准无菌过滤膜如0.22μm注射器式滤器的混合物。在其它优选实施方案中，适当粘度的类似的功能性定义可以定义成预制剂的粘度，该粘度可以用压缩泵或加压喷雾装置使用常规的喷雾装置来喷雾。适当粘度的典型范围是例如0.1至5000mPas。粘度优选地是在20℃下1至1000mPas，更优选地1至800mPas，例如50至750mPas，且最优选地50至500mPas。

已观察到，通过加入本文指示的少量低粘度溶剂可以获得粘度非常显著的改变。例如，只加入5％的溶剂就可以将粘度减小100倍，加入10％则可将粘度减小至多10,000倍。为了在减小粘度方面达到这种非线性的协同效果，采用适当低粘度和合适极性的溶剂是重要的。这样的溶剂包括在本文下文中描述的那些。

本发明的预制剂中采用的溶剂必须是生物相容的。特定地，如果使用的溶剂是非卤化的尤其是非氯化的溶剂，那么将是优选的。优选地，卤化溶剂尤其是氯化溶剂被排除在本发明的预制剂之外。因此，在一个实施方案中，本发明的所有方面的预制剂不包含任何显著量的卤化溶剂。因此，例如，卤化溶剂的量可以低于预制剂的总重量的1重量％(例如，0至1重量％)。卤化溶剂的量将优选地按重量计小于0.5％，更优选地小于0.1％和更优选地小于0.01％。

除非另外指定或上下文另外要求，否则在本文指定百分比或比率的地方，这些将是按重量计。通常，百分比将是相对于指定组的组分，例如组分a)、b)和c)的总重量的％。然而，在没有指定其他基础的地方，百分比将按总前体制剂(预制剂)的重量计。

特别优选的低粘度混合物的实例是分子溶液和/或各向同性相例如L₂和/或L₃相。如上所述，L₃是互联层的非层状相，它具有一定的相结构，但缺乏液晶相的长程的有序性。不像液晶相，液晶相通常是高粘度的，L₃相粘度较低。明显，L₃相和分子溶液和/或悬浮在一种或多种组分的大量分子溶液中的L₃相的混合物也是合适的。L₂相是所谓的“反向胶束”相或微乳液。最优选的低粘度混合物是分子溶液、L₃相及其混合物。比较不优选L₂相，除了在下述溶胀L₂相的情况下。

本发明提供包含组分a、b、c和如本文指出的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂的预制剂。本发明预制剂的一个显著的优点在于组分a和b可在各种比例内配制。特别是，有可能制备和使用具有较大比例的磷脂组分b)对二酰基甘油和/或生育酚的本发明预制剂，而不存在预制剂相分离和/或不可接受的高粘度的危险。因此，组分a∶b的重量比率可以为约70∶30至30∶70中的任何一个比率(例如，68.75∶31.25至31.25∶68.75)。优选地，比率在40∶60至60∶40的范围内。最优选地，比率在45∶55至55∶45，例如48∶52至52∶48，尤其是约50∶50的范围内。

在本发明的一个优选的实施方案中，相比于组分a，具有更大比例的组分b。即，a∶b重量比率低于50∶50，例如，50∶50至5∶95，优选地，48∶52至20∶80和更优选地45∶55至30∶70。

本发明预制剂中组分c的量将至少足以提供组分a、b和c的低粘度混合物(例如分子溶液，参见以上)，且用标准方法很容易确定各组分的任何特定的组成。相行为本身可用下列技术来分析，例如目视观察联合偏振光显微镜检查、核磁共振、X射线衍射和低温透射电子显微镜技术(低温-TEM)，来寻找溶液、L₂或L₃相、或液晶相。可直接用标准方法测量粘度。如上所述，适当的可应用的粘度是可以被有效注射且尤其是无菌过滤的粘度。如本文所示将很容易评估粘度。所包括的组分c的最大量将取决于预制剂的正确应用，但一般来说，所需的性质是通过形成低粘度混合物(例如分子溶液，参见以上)和/或具有充分低粘度的溶液的任何量来提供的。由于通常不希望向受试者不必要地施用大量溶剂，因此组分c的量将通常限制在不超过形成低粘度混合物所需的最小量的10倍(例如3倍)，优选不超过5倍，最优选不超过该最小量的2倍。然而，本发明组合物可包含比速释剂量组合物中可接受量更多的溶剂量。这是因为活性剂缓慢释放的过程(例如形成本文所述的液晶相的外壳)也有助于延缓溶剂从组合物中通过。结果是，溶剂经过比即时释放更长的一段时间(例如数分钟或数小时)才释放，因此可以更好地被身体所耐受。

作为一般性指导，组分c的重量通常是组分a)、b)和c)的总重量或组分a)、b)、c)和d)(当存在组分d)时)的总重量的约5％至25％。该比例优选是在按重量计7％至20％，例如9％至18％的范围内。对于非肠胃外的(例如，口服)贮库，组分c)优选地在5％至20％的范围内。更优选地，组分c)在按重量计5％至15％的范围内。

在适合于本发明的所有方面的一个实施方案中，预制剂还包括组分d)至少一种极性溶剂，其通常以按组分a)+b)+c)+d)的重量计1-20％存在。优选地，组分d)将大于预制剂的按重量计1％，例如1.2-20重量％，尤其是2-18重量％。更优选地，组分d)以5-15重量％，尤其6-12重量％的范围存在。优选地所述极性溶剂可以具有在25℃下测量的至少28，更优选地在25℃下测量的至少30的介电常数。

组分a)-二酰基甘油/生育酚

如本文指出的组分″a″是包含极性″头部″基团和非极性″尾部″基团的中性脂质组分。通常，该脂质的头部和尾部部分是通过酯部分相连的，但该连接也可通过醚、酰胺、碳碳键或其它连接。特别地，在本发明的预制剂中，组分a是二酰基甘油且具有两个非极性″尾部″基团。

单酰基(″溶″)脂质通常在体内耐受性较差且当存在时将形成组分a)的较少部分(例如，小于10％)。优选地，对于肠胃外组合物，将具有小于10％单酰基脂质作为组分a)的部分存在。对于非肠胃外(例如，口服)组合物，优选地，将具有小于20％单酰基脂质作为组分a)的部分存在。单酰基脂质的实例包括甘油单油酸酯(GMO)。

两个非极性基团可具有相同或不同数目的碳原子，且各自独立地是饱和或不饱和的。非极性基团的实例包括C₁₆-C₂₀烷基和烯基，它们通常作为长链羧酸酯的形式存在。经常参考碳原子数和碳链内的不饱和数来描述这些基团。因此，CX:Z表示具有X碳原子和Z不饱和基团的烃链。实例特别地包括棕榈酰基(C16:0)、植烷酰基(phytanoyl)(C16:0)、棕榈油酰基(C16:1)、硬脂酰基(C18:0)、油酰基(C18:1)、反油酸酰基(elaidoyl)(C18:1)、亚油酰基(linoleoyl)(C18:2)、亚麻酰基(linolenoyl)(C18:3)和花生四烯酰基(C20:4)。因此，典型的非极性链基于天然酯脂质的脂肪酸，包棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸和花生四烯酸，或相应的醇。优选的非极性链是C₁₆-C₂₀(例如，C₁₆-C₁₈)基团，尤其是C₁₈基团。如果组分a)的非极性尾部基团基本上由不饱和的C18基团组成是最优选的。尤其优选的是C18:1和C18:2基团(和它们的混合物)，例如油酰基(C18:1)和/或亚油酰基(C18:2)。因此，二油酰基、二亚油酰基和/或油酰基/亚油酰基二酰基甘油和其所有混合物是高度适合的。

当用作整个组分″a″或其一部分时，二酰基甘油可以是合成的，或来自纯化的和/或化学改性的天然来源例如植物油。任意数量的二酰基甘油的混合物可用作组分a。最优选地，该组分包括至少一部分二酰基甘油(DAG)，尤其是二油酸甘油酯(GDO)。特别优选的实例是包含至少50％，优选至少70％，甚至基本上包含100％GDO的DAG。当GDO的量超过50％或超过70％时，大量剩余部分(例如，超过50％或超过75％或剩余部分)可以是二亚油酰基甘油和/或油酰基亚油酰基甘油。

用作整个组分a)或其一部分的作为替代方案的或另外特别优选的化合物种类是生育酚。如本文使用的，术语″生育酚″用于表示非离子的脂质生育酚，这些生育酚通常被称为维生素E和/或其任何适当的盐和/或其类似物。适当的类似物是具有相行为，不具有毒性，和在暴露于含水流体时会进行相转变的那些类似物，它表现了本发明组合物的特征。当纯化合物溶于水时，这些类似物通常不会形成液晶相结构。最优选的生育酚是生育酚本身，它具有以下结构。明显，尤其是当生育酚是从天然来源纯化出来的时候，可存在少量非生育酚″污染物″，但该污染物不足以改变有利的相行为或无毒性这一点。通常，生育酚包含按重量计不多于10％的非生育酚类似物的化合物，优选地不多于5％，且最优选地不多于2％。

生育酚(维生素E)

在本发明的另外有利的实施方案中，组分a)包括至少50％，优选地至少70％生育酚尤其是上述生育酚，且更优选地基本上由生育酚组成，尤其是由上述生育酚组成。

组分a)的优选的成分组合是至少一种DAG与至少一种生育酚的混合物。优选地，DAG将具有C16-C18烷基或烯基非极性尾部基团，例如油酰基、二油酰基和/或亚油酰基。这样的混合物包括以重量计2∶98至98∶2的生育酚：GDO，例如10∶90至90∶10的生育酚：GDO，尤其是20∶80至80∶20的这些化合物。生育酚与其它DAG的类似的混合物也是适合的。

组分a)可以组分a)、b)和c)的总重量或当存在组分d)时组分a)、b)、c)和d)的总重量的按重量计25％至55％的范围存在。优选地，组分a)将独立地以30至50重量％的范围存在。最优选地，组分a)将以35至45重量％的范围存在。

组分b)-磷脂组分

本发明中的组分″b″是至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度。

如同组分a)一样，该组分包括极性头部基团和至少一种非极性尾部基团。组分a)和b)之间的区别主要在于极性基团。因此，非极性部分可适当地来自以上组分a)所用的脂肪酸或相应的醇。磷脂组分b)包括包含可以是相同或不同的两个酰基的磷脂。

优选的磷脂极性″头部″基团包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、鞘磷脂(SM)、磷脂酰肌醇(PI)，且包括至少50％PE。因此，最优选的极性基团是磷脂酰乙醇胺(PE)。磷脂组分b)包括至少一种磷脂，该磷脂具有包括超过50％PE，优选地至少75％PE，例如至少80％PE或至少90％PE的极性头部基团。优选地，磷脂组分b)包括至少一种磷脂，该磷脂具有基本上由100％磷脂酰乙醇胺(例如，大于90％PE或大于95％PE)组成的极性头部基团。

在适用于本发明的所有方面的一个实施方案中，组分b)还包括至少一种磷脂，该磷脂具有：

i.极性头部基团，其包括多于90％磷脂酰胆碱，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度。

优选地，磷脂组分b)将包括选自磷脂酰乙醇胺、和磷脂酰乙醇胺与至少一种磷脂的混合物的磷脂，至少一种磷脂选自磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。如果磷脂组分b)包括至少50％PE，例如，超过50％PE，优选地至少70％PE和最优选地至少80％PE是优选的。组分b)可以基本上由100％PE(例如，＞95％PE)组成。

典型的磷脂组分b)可以包括在51∶49至90∶10，例如70∶30至80∶20的范围内的比率的PE和PC。

优选地，组分b)包括最多25％的磷脂酰胆碱(PC)，例如20％PC或在0至10％PC的范围内。优选地，组分b)包括最多25％的磷脂酰肌醇(PI)，例如0至10％PI。优选地，组分b)包括最多25％的鞘磷脂，例如0至10％鞘磷脂。最优选地，组分b)包括最多25％的PC、PI和/或鞘磷脂的组合贡献，例如0至10％。

最优选地，磷脂组分b)包括二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、大豆PE和/或蛋PE、或DOPE/大豆PE/蛋PE中的至少一种与二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、大豆PC(SPC)和/或蛋PC(EPC)中的至少一种的混合物。

磷脂部分可以来自天然来源。适当的磷脂来源包括蛋、心脏(例如牛心)、脑、肝(例如牛肝)、乳和植物来源，包括大豆。特别优选的是大豆和蛋磷脂，尤其大豆PE和或蛋PE。这些来源可提供组分b的一种或多种成分，其可包含磷脂的任意混合物。优选地，组分b)包括大豆PE和/或蛋PE。

磷脂组分b)(作为整体)优选地在37℃下在过量的水相，例如过量的水的存在下形成反六角形液晶相。

在优选的实施方案中，组分b)包括DOPE和DOPC和/或大豆PC和/或蛋PC，它们优选地以在65∶35至90∶10，例如85∶15，例如70∶30至80∶20的范围内的比率。

由于本发明的预制剂是要对受试者施用用于活性剂的控释，因此优选组分a和b是生物相容的。在这点上，优选使用例如二酰基甘油和磷脂，而不是单酰基(溶)化合物。特别例外的是生育酚，如上所述。虽然它只有一个烷基链，但它不是常规意义上的“溶”脂质。生育酚作为相容性良好的必需维生素的性质使得它是高度生物相容性的。

此外最优选的是，组分a和b的脂质和磷脂是天然存在的(无论它们是来自天然来源生成还是合成来源的)。天然存在的脂质倾向于引起受试者身体全身和局部较少的炎症和反应。这不仅仅对于受试者来说更舒适，而且它可延长所得的贮库组合物的停留时间，尤其是对于肠胃外贮库来说，因为施用部位引起了较小的免疫体系激活。然而在某些情况下，可能希望在组分a和/或b中包括一部分非天然存在的脂质。该脂质可以是例如″醚脂″，其中，头部和尾部基团是通过醚键相连而不是通过酯键相连。这样的非天然存在的脂质可以，通过具有更大的或更小的溶解度或易损性来破坏活性剂释放部位存在的机制，来用于例如改变所得的贮库组合物的降解速率。尽管所有的比例都落在本发明范围之内，然而一般来说，组分a和b各自至少50％将是天然存在的脂质。该比例优选是至少75％，且可至多基本上100％。特别优选的是大豆和/或蛋来源的脂质。

两种特别优选的组分a和b的组合是GDO和DOPE，以及生育酚和DOPE，尤其是组分a)、b)和c)(和d)，当存在时)的总重量的35-45重量％组分a)、35-45重量％组分b)、和5-20重量％组分c)组合。在一个实施方案中，溶剂组分c)不包括在任选的组分d)中存在的PG或其他极性溶剂。当存在任选的极性溶剂组分d)时，这特别适合。

除了两亲组分a和b以外，本发明的预制剂还可以包含相对低水平的另外的两亲组分。在本发明的一个实施方案中，预制剂包含至多10％，优选地至多7％(按组分a)和b)的重量计)的荷电两亲分子，尤其是阴离子两亲分子，例如脂肪酸。用于该目的优选的脂肪酸包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、萮树酸或二十四烷酸，或相应的醇。优选的脂肪酸是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，尤其是油酸。

组分b)可以组分a)、b)和c)的总重量的按重量计25％至55％的范围存在。优选地，组分b)将以30至50重量％的范围存在。最优选地，组分b)将以组分a)、b)和c)的总重量或当存在组分d)时组分a)、b)、c)和d)的总重量的35至45重量％的范围存在。

组分a)和b)可以独立地以组分a)、b)和c)的总重量或当存在组分d)时组分a)、b)、c)和d)的总重量的按重量计25％至55％的范围存在。优选地，组分a)和b)将独立地以30至50重量％的范围存在。最优选地，组分a)和b)将独立地以35至45重量％的范围存在。

优选地，组分a)和b)的总和将是组分a)、b)和c)或当存在组分d)时组分a)、b)、c)和d)的总重量的按重量计至少60％。

脂质组分，即组分a)和组分b)的总和将优选地是全部预制剂的按重量计至少50％。在一个实施方案中，组分a)、b)、c)、任选的组分d)(当存在时)和任何任选的活性剂(当存在时)的总和构成总组合物的至少70重量％。这可以优选地是至少80，更优选地至少90重量％，且在一个实施方案中，预制剂将基本上由这些组分组成。对于如本文使用的″基本上由...组成″指示按重量计至少90％，优选地至少95％的量。

组分c)-溶剂

本发明的预制剂的组分″c″是含氧的有机溶剂。由于预制剂施用(例如体内)后在接触含水流体时会产生贮库组合物，因此希望该溶剂能对受试者而言是可耐受的，且能与含水流体混合，和/或扩散或溶解出预制剂到含水流体内。因此优选至少具有适度水溶解度的溶剂。

溶剂以相对少的量加到包含a和b的组合物中，即低于20％(按重量计)，或更优选地低于10％，就能使较大的粘度减小一个或多个数量级。如本文中所述，加入10％的溶剂能使粘度相对于不含溶剂的组合物减小2个、3个或甚至4个数量级，即使组合物是溶液或不合溶剂的L₂相，或不适合的溶剂如水(属于以下考虑的特殊情况)，或甘油。

适合用作组分c的典型溶剂包括至少一种选自下列的溶剂：醇、酮、酯(包括内酯)、醚、酰胺和亚砜。适当的醇的实例包括乙醇和异丙醇。一元醇(monool)比二元醇和多元醇更为优选。当使用二元醇或多元醇时，优选与至少等量的一元醇或其它优选的溶剂联合使用。酮的实例包括丙酮和碳酸丙烯酯。适当的醚包括二乙醚、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、二乙二醇单乙醚、二甲基异山梨醇(dimethylisobarbide)和聚乙二醇。适当的酯包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯，且二甲硫醚是适当的硫化物溶剂。适当的酰胺和亚砜分别包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺(DMA)和二甲基亚砜(DMSO)。较不优选的溶剂包括二甲基异山梨醇、四氢糠醇、二甘醇二甲醚和乳酸乙酯。

由于预制剂是要向活体受试者施用，因此需要溶剂组分c是充分地生物相容的。该生物相容性程度将取决于应用方法，且由于组分c可以是任何溶剂混合物，明显可能存在在较大量时不能接受的一定量溶剂。然而总之，一旦施用，形成组分c的溶剂或混合物一定不能引起受试者不可接受的反应。一般而言，这样的溶剂是烃或优选含氧的烃，这两者都任选地具有其它取代基，例如含氮基团。优选极其少量组分c包含卤素取代的烃或组分c中不包含卤素取代的烃，因为这些卤素取代的烃倾向于具有较低的生物相容性。当必须存在一部分卤化溶剂如二氯甲烷或氯仿的时候，该比例一般而言要最小化。与肠胃外使用的贮库相比，以非肠胃外的形式形成的贮库组合物明显可使用较大范围的溶剂。

如本文使用的组分c可为单一溶剂或适当溶剂的混合物，但通常具有低粘度。这是重要的，由于本发明的一个重要方面是提供具有低粘度的预制剂，因此适当溶剂的主要作用是降低粘度。该粘度降低是以下两种作用联合的结果，即较低溶剂粘度的作用，和溶剂与脂质组合物之间的分子相互作用的作用。本发明人的一个发现是本文所述的含氧溶剂的低粘度有很大的优点，且与组合物的脂质部分之间没有不希望出现的分子内相互作用，从而通过加入少量溶剂而使粘度非线性降低。

在20℃下，″低粘度″溶剂组分c(单一溶剂或混合物)的粘度通常不大于18mPas。在20℃下，优选不大于15mPas，更优选不大于10mPas，最优选不大于7mPas。

溶剂组分c在体内通常至少部分地随着贮库组合物的组成而损失，或者从周围空气和/或组织中吸水而被稀释。因此，优选组分c至少在一定程度上是水可混溶的和/或水可分散的，且至少不应当排斥水到拒绝吸收水的程度。在这方面，优选具有相对少量碳原子(例如至多10个碳原子，优选至多8个碳原子)的含氧溶剂。明显，当存在更多氧的时候，溶剂会与更大量的碳原子一起倾向于保持水溶性。因此，碳与杂原子(例如N、O，优选氧)的比率通常是约1∶1至6∶1，优选2∶1至4∶1。当使用其比率在这些优选范围之外的溶剂的时候，与优选溶剂(例如乙醇)联用的溶剂优选不超过75％，优选不超过50％。这可用于例如减少溶剂从预制剂中蒸发的速率，以控制液晶贮库形成的速率。

优选地，组分c)选自醇、酮、酯、醚、酰胺、亚砜及其混合物。更优选地，组分c)选自一元醇、二元醇、三元醇、醚、酮和酰胺。用于组分c)的最优选的溶剂选自由低分子量PEG(200-500道尔顿)、乙醇、NMP或其混合物组成的组。尤其优选的是乙醇和NMP或其混合物。

如上所述，作为一般的指导，组分c的重量将通常在组分a)、b)和c)的总重量或当存在组分d)时组分a)、b)、c)和d)的总重量的约5％至25％。该比例优选地(尤其对于可注射的贮库来说)是在按重量计7％至20％，例如9％至18％的范围内。

任选的组分d)-极性溶剂

虽然之前已经说明，脂质控释组合物应基本上在水缺乏下配制，以避免转化成高粘度液晶相，但是现在已经证实少量的或小心控制量的极性溶剂例如水可以提供相当大的益处。特定地，包含该极性溶剂(优选地包含水)允许进一步改进对活性剂的初始释放的控制，允许较高稳定性地装载一些肽活性剂，提供较快的贮库形成和/或提供注射时进一步降低不适。这些因素中的任一个潜在地提供治疗药物递送、患者健康和/或患者顺从性的情况中的显著改进。

因此，本发明的预制剂除了组分c)之外还可以包含极性溶剂，组分d)。合适的量的组合的溶剂，即c)+d)，将通常是预制剂的按重量计大于1％，例如5-20重量％。更优选地，组分d)以总组合物的按重量计5-15％，尤其6-12％的范围存在。组分d)优选地是水、丙二醇或其混合物。在一个优选的方面中，本发明的预制剂包含乙醇作为组分c)以及水和/或丙二醇作为组分d)。

在一个实施方案中，预制剂包含(总组合物的按重量计)至少1.5％(例如，至少4.5％)的水作为组分d)的一部分且剩余部分为丙二醇。优选的是至少5％的水和其余组分d)为PG。组分d)可以包含水或由水组成。

在一个可选择的实施方案中，组分d)可以包含丙二醇或由丙二醇组成。

适合作为任选的组分d)的极性溶剂通常可以具有当在25℃下测量时的至少28，例如当在25℃下测量时的至少30的介电常数。

优选的极性溶剂包括水、丙二醇(PG)和N-甲基-2-比咯烷酮、以及其二元和三元混合物。

优选地，适合作为任选的组分d)的极性溶剂不包括为主要的溶剂组分c)的一部分。例如，组分c)可以排除水、丙二醇和/或其混合物。

优选地，组分c)和d)的总水平为按组分a)+b)+c)+d)的重量计不超过35重量％，优选地不超过30重量％，优选地10-30重量％，最优选地12-25％。

组分c)和d)的比率在本发明的组合物中还将具有潜在的优势。特定地，通过包含一些与单醇组分可混溶的极性溶剂(尤其水)，可以基本上消除在注射部位可由醇含量所导致的轻微感觉。因此，在一个实施方案中，组分c)∶d)的重量比率可以是在30∶70至70∶30，更优选地40∶60至60∶40的范围。在一个实施方案中，按重量计醇组分c)的量不大于极性溶剂d)的量。因此，在这样的一个实施方案中，适当地c)∶d)的比率在30∶70至50∶50的范围。大致相等的量的组分c)和d)是非常适当的。

在优选的组合中，组分a)是GDO或生育酚，组分b)是DOPE或DOPE和PC的混合物，组分c)是乙醇、NMP或其混合物，且组分d)是水、PG或其混合物，以以下范围：35-45重量％组分a)、35-45重量％组分b)、2-20重量％组分c)、和5-15重量％组分d)。

对于预制剂而言高度优选的组合是GDO、DOPE、乙醇、和水/丙二醇、或其混合物。如上所述，适合用于组合的每种组分的适当量为对于任何组合中各组分而言本文指出的那些量。

优选地，组分a)、b)和c)构成总组合物的按重量计80％至95％，且组分d)构成总组合物的按重量计10％至20％。

肽活性剂

本发明的预制剂包含包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的一种或多种肽活性剂(在本文中被等价地描述成″活性剂″)。活性剂会被配制成足以提供功能水平(包括局部组合物的本地浓度)的体内浓度的水平。在某些情况下，组分a、b和/或c的一种或多种也可以是活性剂，但是优选活性剂不是这些组分之一。最优选的活性剂是是6-30个α-氨基酸(例如，6-10)的限制肽，优选地包括选自由以下组成的组中的至少一种或由选自由以下组成的组中的至少一种组成：SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽、帕西瑞肽和伐普肽或其盐。

特别合适的活性剂包括由于快速裂解或排泄而在体内保留时间通常很短的那些活性剂，和口服生物利用度低的那些活性剂。这些活性剂包括天然或修饰形式的基于肽的活性剂。尽管具有快速的清除率，但通过施用由本发明预制剂形成的贮库组合物形式的活性剂，可以以持续水平提供该活性剂一段时间，这段时间可持续数天、数周或甚至数月。经过多个施用时间，相同阶段的每一天在稳定性和受试者顺应性方面提供了显著的优点。在一个优选实施方案中，活性剂的生物学半衰期(在进入血流时)小于1天，优选小于12小时，更优选小于6小时。在一些情况下，该半衰期可低至1-3小时或更低。适当的活性剂也是相对于注射获得的生物利用度来说，其口服生物利用度差的那些活性剂，口服制剂中的活性剂也具有或可替代地具有低于20％，或优选地低于2％，尤其低于0.2％，且最优选地低于0.1％的生物利用度。

基于肽的活性剂包括选自以下的人用药或兽用药：促生长素抑制素及其相关的肽。适合于本发明的所关心的种类的肽活性剂是肽激素类，包括以下的那些：胰腺激素类，包括促生长素抑制素。被设计为具有与上述肽相似的受体亲和力谱的所有的合成肽也非常适合于本发明。

本发明的贮库组合物的进一步显著的优点在于，活性剂经过较长时间逐渐释放，而不需要重复施用。因此该组合物特别适合于受试者顺应性困难、不可靠或剂量水平非常重要的情况，例如随情绪改变的活性剂，该活性剂的治疗窗窄，给儿童或给生活方式与可靠的施用方案不相容的人施用，也用于“生活方式”活性剂，其中重复施用的不便可能超过活性剂的益处。阳离子肽特别适用于其中预制剂部分包含阴离子两亲分子如脂肪酸或阴离子脂质的情况，包括磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸。在该实施方案中，优选的肽包括帕西瑞肽、奥曲肽和兰瑞肽。

在本发明一个优选方面中，本发明的组合物是反层状立方形(I₂)相，或包括I₂相在内的混合相，该混合相是通过暴露于含水流体而形成的而且组合物中包括极性活性剂。特别合适的极性活性剂包括肽，包括列在上面的那些。在这方面中特别感兴趣的是肽奥曲肽和其他促生长素抑制素相关的肽。

当用于与蛋白质/肽类活性剂联用时，本发明的特别的优点在于活性剂的聚集被抑制。在一个优选的实施方案中，本发明由此提供了贮库前体，尤其是本文所述的贮库组合物，它包含至少一种肽活性剂，其中，不超过5％的活性剂是聚集形式。优选不超过3％聚集，最优选不超过2％(尤其是低于2％)是聚集形式。从高功效、低副作用和可预期的吸收性能的观点来看，非聚集的蛋白质的这种稳定性是高度有利的。此外，越来越希望肽疗法将具有低水平的蛋白聚集，以获得管理机构的批准。

促生长素抑制素(生长激素释放抑制因子，SST)是在动物中具有广泛分布的天然肽激素，作为神经递质作用于中枢神经系统，并对若干组织具有多样的旁分泌/自分泌调节效应。已知高级物种中的两种生物活性产品，SST-14和SST-28，SST-28是在N-末端延伸的SST-14的同源物。

SST-14是具有序列

Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys的14个残基环状肽激素，其中两个半胱氨酸残基通过二硫桥连接，以在关键结合序列Phe-Trp-Lys-Thr处产生II型β-转角。天然的SST-14的生物半衰期非常短(1-3分钟)，且因此它本身难以配制成可行的治疗剂，但数量增加的促生长素抑制素受体激动剂变得可用，其具有更高的活性和/或更长的体内清除时间。

促生长素抑制素受体激动剂(SRA)，例如SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕西瑞肽(SOM230)和相关的肽，用于或指示治疗多种通常长期施用促生长素抑制素受体激动剂的病症。SRA形成用于本发明的活性剂的优选的组。

例如，奥曲肽是具有序列D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol(2-7二硫桥)的合成八肽且通常作为醋酸盐被施用。该SST-14衍生物保持了体内SST样活性所需的关键的Phe-(D)Trp-Lys-Thrβ-转角，但相比于天然激素，具有约1.7小时的终末半衰期。奥曲肽用于治疗包括类癌瘤和肢端肥大症的病症，且通常被施用持续的数周，或更通常数月或年。对于治疗许多不同类型的癌症，促生长素抑制素受体激动剂是特定令人关心的，因为发现许多肿瘤表达促生长素抑制素受体(SSTR)。存在五种已知类型的SSTR(SSTR1-SSTR5)，显示对SST-14同等高的亲和力。研究最多的促生长素抑制素受体激动剂，包括奥曲肽，示出对SSTR2和SSTR5的高的选择性；因此，对于治疗表达这些类型的受体的肿瘤，奥曲肽是特定令人关心的。

最普通的″简单″奥曲肽制剂是来自Novartis的″善得定(Sandostatin)″(RTM)。这是用于皮下(s.c)注射的水溶液，且100μg剂量在注射后0.4小时达到5.2ng/ml的峰浓度。作用的持续时间可以达到12小时，但通常每8小时进行s.c.给药。明显地，对于数月或数年的时间段来说每天s.c.注射3次不是理想的给药方案。

帕西瑞肽是已经被开发用于治疗神经内分泌疾病的对促生长素抑制素受体亚型sstr 1、2、3和sstr5具有高的亲和力的多受体靶向促生长素抑制素类似物。目前已经开发两种帕西瑞肽制剂：用于皮下(sc)注射的立即释放制剂和长效释放(LAR)制剂。帕西瑞肽的结构如下：

帕西瑞肽最初由Novartis Pharma开发作为用于库欣氏病/综合征和肢端肥大症的治疗，但在治疗指示促生长素抑制素类似物例如奥曲肽的若干病症(包括类癌瘤)中具有潜在的适用性。

在单次皮下给药帕西瑞肽之后，人血浆水平通常在给药之后约15分钟至1小时迅速地到达峰值，在峰值之后具有2-3小时的初始半衰期。虽然对于稍后的下降期，清除半衰期更大，但明显的是这样的递送的Cmax/Cave将是相当高的。

帕西瑞肽LAR是长效帕西瑞肽制剂，其解决了上述问题中的一些。然而，这是基于聚合物微粒的体系，具有这样的的体系的固有的限制，如本领域已知的和上文描述的。

类癌瘤是来自于具有旁分泌功能的特化细胞(APUD细胞)的肠肿瘤。原发肿瘤通常在阑尾中，在那里其是临床良性的。继发的转移性肠类癌瘤分泌过量的血管活性物质，包括5-羟色胺、缓激肽、组胺、前列腺素和多肽激素。临床结果是类癌综合征(患有瓣膜性心脏病的患者中阵发性皮肤发红、紫绀、腹部绞痛和腹泻，以及较不常见的哮喘和关节病的综合征)。这些肿瘤可以生长于胃肠道(以及肺中)的任何位置，约90％在阑尾中。剩余部分发生于回肠、胃、结肠或直肠。目前，类癌综合征的治疗先是静脉内推注注射，然后静脉内输注。当建立了对症状的充分效果时，开始使用在聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)微球中配制的奥曲肽贮库制剂进行治疗。然而，在注射贮库之后的最初两周或两周以上，推荐每天s.c.注射奥曲肽以补充从PLGA微球的缓慢释放。

本发明的预制剂包含包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂(其又意图在本文参考″活性剂″)。因为SST-14是肽激素，所以典型的促生长素抑制素受体激动剂将是肽，尤其是14个或更少的氨基酸的肽。优选地，这样的肽将在结构上被限制为例如为环状的和/或具有至少一个分子内交键。酰胺、酯或特别地二硫化物交键是非常合适的。优选的限制肽将展示类型-2β转角。这样的转角存在促生长素抑制素的关键区域。肽可以仅包含选自遗传密码中指出的那些20个α-氨基酸的氨基酸，或更优选地可以包含它们的异构体和其他天然的和非天然的氨基酸(通常α、β或γ、L-或D-氨基酸)和它们的类似物和衍生物。如本文使用的术语″促生长素抑制素受体激动剂″还可以任选地包括SST-14和/或SST-28，因为当作为盐被配制在本文描述的非常高性能缓释制剂中时，这些是可行的肽活性物。

通常不用于蛋白质合成的氨基酸衍生物和氨基酸尤其可用在肽的末端，其中末端氨基或羧酸酯基团可以被任何其他官能团或用任何其他官能团取代，任何其他官能团例如羟基、烷氧基、酯、酰胺、硫代、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基、烷基(对于烷基，其在整个本文中意指C₁-C₁₈烷基，优选地C₁-C₈烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)、芳基(例如苯基、苄基、萘基等)或其他官能基团，优选地具有至少一种杂原子和优选地具有总共不多于10个原子，更优选地不多于6个原子。

特别优选的促生长素抑制素受体激动剂是具有6至10个α-氨基酸的限制肽，其特定的实例包括奥曲肽、兰瑞肽(具有序列NH₂-(D)Naph-Cys-Tyr(D))Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH₂和其具有以下序列的环状衍生物NH₂-(D)Naph-Cys-Tyr(D)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH₂，两者都具有Cys-Cys分子内二硫化物交键)、SOM230(参见上文的结构)和伐普肽。最优选的是奥曲肽和帕西瑞肽。

促生长素抑制素受体激动剂将被配制为按总制剂的重量计0.1％至10％。典型的值将是0.5％至9％，优选地1％至8％和更优选地1％至7％。2-5％的促生长素抑制素受体激动剂含量是最优选的。

适合于包含在制剂中的促生长素抑制素受体激动剂的剂量，和因此使用的制剂的体积将取决于释放速率(如例如通过使用的溶剂类型和量来控制)和释放持续时间，以及所需的治疗水平、和所选择的特定的活性物的活性和清除速率。通常，1至500mg每剂量的量将适合于提供在7和90天之间的治疗水平。这将优选地是5至300mg。对于奥曲肽，该水平将通常是约10至180mg(例如，对于30至90天持续时间)。优选地，奥曲肽的量将是在注射之间约0.2至3mg每天。因此，每30天施用的贮库将具有6至90mg的奥曲肽或90天贮库具有18至270mg的奥曲肽。

对于帕西瑞肽，对于1至24周，优选地2至16(例如，3、4、8、10或12)周的持续时间，剂量将通常是约0.05至40mg每周贮库持续时间，优选地0.1至20mg每周持续时间(例如，1至5mg每周)的量。在一个可选择的实施方案中，预制剂可以被配制用于每周给药(例如，每7±1天)。0.05至250mg帕西瑞肽每剂量的总剂量将适合于提供在7和168天之间的治疗水平。这将优选地是0.1至200mg，例如，0.2至150mg，0.1至100mg，20至160mg等。明显地，活性物的稳定性和对释放速率的影响将意指负载量与持续时间可以不是线性关系。每30天施用的贮库可以具有例如0.2至20mg帕西瑞肽，或90天贮库可以具有30至60mg帕西瑞肽。

当肽活性剂的盐例如SRA被用于本发明的制剂中时，其将是生物学上耐受的盐。合适的盐包括酒石酸盐、醋酸盐、双羟萘酸盐、氯化物盐或溴化物盐。双羟萘酸盐和氯化物盐是优选的。双羟萘酸盐是最优选的。

将与本发明的预制剂一起配制的肽活性剂的量将取决于功能剂量，以及通过施用形成贮库组合物以提供缓释的持续时间。通常，具体活性剂的配制剂量大约是正常日剂量乘以制剂释放的天数的相当量。明显，该量需要配合考虑治疗开始时大剂量的任何副作用，因此，该量通常是所用的最大量。适合于任何情况的精确量将很容易通过适当的实验测定出来。

本发明的预制剂将包含按组分a)+b)+c)(+d)，当存在时))的重量计0.1-10重量％的所述活性剂。

优选地，活性剂选自：促生长素抑制素SST-14和SST-28和促生长素抑制素受体(SSTR)激动剂，例如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕西瑞肽。

优选地，活性剂选自奥曲肽、帕西瑞肽和其混合物。最优选地，活性剂包括双羟萘酸帕西瑞肽和氯化奥曲肽。

施用

如上所述，可以使用适合于所治疗的病症和所使用的肽活性剂的途径来施用本发明的预制剂和应用本发明的方法。如本文使用的术语“肠胃外的”被给予其“通过皮肤”而不是所有的“非口服”途径的建立的意思。因此肠胃外主要指示通过注射、输注和相似的技术(例如无针注射)施用。术语“非肠胃外的”因此覆盖应用途径而不是通过皮肤。因此通过肠胃外的(例如，可注射的，例如通过皮下或肌内注射)施用将形成肠胃外贮库，而通过向皮肤表面、粘膜和/或指甲，向眼、鼻、口或内表面，或向腔体如鼻腔、直肠腔、阴道腔或口腔，牙周袋，或抽取出天然结构或植入结构以后或者插入植入物(例如关节、支架、化妆用植入物、牙齿、牙齿填充物或其它植入物)之前形成的腔体内施用可形成非肠胃外的(例如，口服，局部)贮库组合物。

在一个优选的实施方案中，本发明的预制剂将通过肠胃外施用。该施用通常不是血管内方法，但优选皮下腔内或肌内。通常通过注射施用，术语“注射”在本文中用于表示其中使制剂穿过皮肤的任何方法，例如通过针头、导管或无针注射器。在肠胃外(尤其是皮下(s.c.))贮库前体中，优选的活性剂是适合于全身施用促生长素抑制素受体激动剂的那些，也称为促生长素抑制素类似物，包括奥曲肽、帕西瑞肽和兰瑞肽。

相结构

通过暴露于含水流体，尤其是体内液体中和与体表接触，本发明的预制剂提供了非层状液晶贮库组合物。在优选的实施方案中，本发明的液晶相是原位形成的。

当用于本文中时，术语“非层状”用于表示正常或反向液晶相(例如立方形或六角形相)或L3相，或其任何组合。术语液晶表示所有的六角形液晶相、所有的立方形液晶相和/或其所有的混合物。如本文使用的六角形表示“正常”或“反向”六角形(优选反向)，“立方形”表示任何立方形液晶相，优选反向的。通过使用本发明的预制剂，有可能产生组分a和b与水的相图中存在的任何相结构。这是因为预制剂可以产生比先前的液体贮库体系更大范围的相对组分浓度，而不存在相分离的危险或产生注射用高粘度溶液。特别是，本发明提供了相对于两亲分子总含量大于50％的磷脂浓度的应用。这使得可以产生只在高磷脂浓度下才能看到的相，尤其是六角形液晶相。

优选地，在本发明的预制剂中，在与含水流体接触时形成的液晶相结构是反六角形相结构(H₂)和/或反立方形相结构(I₂)或其混合物或中间体。对于中间体，我们是指具有在分别H₂和I₂相的平均曲率之间的平均曲率，且其在相图中的位置在两个相都存在的情况下是在这两个相之间的相。优选地，液晶相结构选自H₂、I₂或其混合物。

对于脂质的很多组合来说，只有某些非层状相存在，或以任何稳定状态存在。本文所述的组合物常常存在非层状相，这是本发明出人意料的特征，该层状相在很多其它组分的联合下并不存在。因此在一个特别有利的实施方案中，本发明涉及含联合组分的组合物，当用含水溶剂稀释时，存在I₂和/或L₂相区。该相区的存在与否可以很容易地用含水溶剂简单稀释组合物，并用本文所述的方法研究所得的相结构而检测任何特定的组合。

在特别有利的实施方案中，本发明的组合物在与水接触时可形成I₂相或包括I₂相在内的混合相。I₂相是具有不连续含水区的反向立方形液晶相。该相在控制活性剂释放方面特别有利，尤其是在与极性活性剂如水溶性活性剂组合方面特别有利，因为不连续极性区域阻止了活性剂的快速扩散。L₂中的贮库前体在与I₂相贮库形成的组合方面特别有效。这是因为L₂相是在不连续的极性核周围具有连续的疏水区的所谓″反向胶束″相。因此L₂与亲水活性剂有类似的优点。在与体液接触之后的过渡阶段，组合物可以包含多元相，因为最初表面相的形成会延缓溶剂穿入贮库内核，尤其是用基本相同大小的内部贮库施用。不受限于理论，认为表面相、尤其是液晶表面相的这种过渡性形成，通过立即限制组合物和周围环境之间的交换速度而剧烈减少了本发明组合物的“突发/滞后”曲线。过渡相可包括(通常按照从贮库外部朝向贮库中心的顺序)：H₂或L_α、I₂、L₂和液体(溶液)。高度优选在生理学温度下与水接触之后的过渡阶段，本发明组合物能同时形成至少2个和更优选至少3个这些相。尤其是，高度优选所形成的，至少是过渡性地形成的这些相之一是L₂相。

重要的是，本发明的预制剂具有低粘度。因此，这些预制剂不能为任何大量的液晶相，因为所有的液晶相都比用注射器或喷雾分配器施用所能达到的粘度具有显著更高的粘度。因此，本发明的预制剂将为非液晶状态，例如溶液、L₂或L₃相，尤其是溶液或L₂。本文通篇所用的L₂相优选是包含多于10重量％溶剂(组分c)的“溶胀的”L₂相，所述溶剂具有降低粘度的作用。这与不含溶剂、或含较少量溶剂、或含不能减小与本文强调的含氧低粘度溶剂相关的粘度的溶剂(或混合物)的“浓缩的”或“非溶胀的”L₂相大不相同。

施用时，本发明的预制剂经历相结构转变，从低粘度混合物转变成高粘度(通常是组织粘附的)贮库组合物。一般而言，这是从分子混合物、溶胀的L₂和/或L₃相转变成一个或多个(高粘度)液晶相，例如正常或反向六角形或立方形液晶相或其混合物。如上所示，施用以后还可发生进一步的相转变。明显，对于本发明功能来说，完全的相转变是不必要的，但所施用的混合物的至少是表面层会形成液晶结构。对于所施用的制剂的至少是表面区域(该部分直接与空气、体表和/或体液接触)来说，一般而言，该转变是迅速的。该过程最优选经过数秒钟或数分钟(例如至多30分钟，优选至多10分钟，更优选5分钟或更短时间)。组合物的剩余部分可通过扩散和/或作为表面区弥散而更缓慢地改变相成液晶相。

因此在一个优选的实施方案中，本发明提供了本文所述的预制剂，其中，在与含水流体接触时，至少一部分形成六角形液晶相。如此形成的六角形相可逐渐扩散，释放活性剂，或可随后转变成立方形液晶相，然后其依次逐渐扩散。认为六角形相比立方形相结构、尤其是I₂和L₂相会提供活性剂更快的释放，尤其是亲水性活性剂。因此，在立方形相之前形成六角形相，这会导致活性剂的最初释放，致使浓度迅速升高至有效浓度，接着当立方形相降解时逐渐释放“维持剂量”。以此方式可控制释放曲线。

不受限于理论，认为暴露(例如暴露于体液)时，本发明的预制剂损失了包括在其中的一些或全部有机溶剂(例如通过扩散和/或蒸发)，并从身体环境(例如接近于身体的潮湿空气，或体内环境)中吸收含水流体，使得至少部分制剂产生非层状的、尤其是液晶相结构。在大部分情况下，这些非层状结构是高度粘稠的，并且不容易溶于或分散到体内环境中，且是生物粘附的，因此不容易冲去或洗去。此外，由于非层状结构具有较大的极性、非极性和界面区，因此在增溶和稳定很多类型的活性剂并保护它们免于降解方面非常有效。当由预制剂形成的贮库组合物经过数天、数周或数月逐渐降解的时候，活性剂逐渐释放和/或扩散到组合物之外。由于贮库组合物内的环境受到相对保护，本发明的预制剂特别适合于具有较低生物学半衰期的活性剂(参见上文)。

鲁棒性

相比于本领域已知的液体贮库制剂，本发明的预制剂具有改进的鲁棒性。这通过它们在侵蚀/碎裂和机械降解鲁棒性方面的改进的性能来证明。

研究体外鲁棒性的方法是通过以下来模拟体内条件：使脂质凝胶经历富含表面活性剂的含水环境和随后测量由表面活性剂侵蚀的脂质片段产生的水相的增加的浊度(或表观吸光度)。这样的脂质片段作为悬浮颗粒释放到溶液中，并由于光散射而产生溶液浊度的相当大的增加。已知它们的生物学关联性和内源性性质，胆盐常常用作选择用于研究制剂溶出度的表面活性剂。它们还是贮库体系耐受的体内环境的最有挑战性成分之一，且因此对胆盐耐受的体系在药物递送中是潜在地相当有价值的。

本发明的预制剂的浊度因子使用实施例3中描述的方法来测量。浊度因子可以被认为是就侵蚀/碎裂，即化学降解而言的预制剂的鲁棒性的量度。因此，浊度因子(TF)在本文被定义为从将200mg预制剂等分部分在5ml磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中的0.1重量％牛磺胆酸钠溶液中在37℃下在150rpm旋转下放置6小时而产生的水相在600nm下的吸光度(或浊度)。

相比于现有的制剂的浊度因子，本发明的预制剂具有减小的浊度因子。优选地，相比于现有的预制剂，浊度因子减小至少50％。更优选地，相比于现有的预制剂，本发明的预制剂的浊度因子减小至少60％。例如，本发明的浊度因子可以等于或小于现有的预制剂的浊度因子的一半，优选地小于现有的预制剂的浊度因子的40％。

本前体制剂的重要的和惊人的益处是相比于其中磷脂组分(组分b))是磷脂酰胆碱的相应的制剂，它们示出显著优良的对降解的耐受性。因此，例如，相比于其中组分b)是PC的等效组合物，浊度因子减小至少50％。更优选地，相比于其中组分b)是PC(例如，大豆PC)的等效预制剂，本发明的预制剂的浊度因子减小至少60％。例如，本发明的浊度因子可以等于或小于相应的包含PC的预制剂的浊度因子的一半，优选地小于相应的包含PC的预制剂的浊度因子的40％。

优选地，根据本发明的预制剂的浊度因子可以是约0.6或更小，例如0.4。更优选地，浊度因子可以是0.3或更小，例如0.25或更小。最优选地，浊度因子可以是0.2或更小。

相比于现有的液体贮库预制剂(例如其中组分b)是PC，例如大豆PC的那些)，优选地，本发明的预制剂的浊度因子减小至少三个因子，例如五个因子，更优选地八个因子和最优选地十个因子。

在优选的实施方案中，根据实施例3测量的基于PE的预制剂的吸光度值将在相应的基于PC的制剂的三分之一至八分之一的范围内。例如，基于GDO/PE的预制剂可以具有相应的GDC/PC组合物的三分之一至八分之一的吸光度值。

本预制剂的特定的和出乎意料的优点是它们示出显著的对胆酸降解的耐受性。这在提供可以口服施用且将持续通过消化道一段时间而没有被降解/消化的组合物方面具有相当大的优点。特定地，本发明的前体制剂可用于将活性剂递送至消化道。因为组合物还保护夹带的活性剂免受消化道的条件，所以该实施方案可以与对在消化道内分解敏感的活性物例如肽组合应用。许多肽是本文描述的且它们可以适当地用在该实施方案中。将活性剂递送至胆管下方的消化道的部分是可以适用于本发明的所有适当方面的高度优选的实施方案。因此，预制剂可以用于将活性剂递送至胆管下方的消化道等。治疗方法和相似的应用可以因此用于治疗胆管下方的消化道区域中的病症。

结合本文指出的特征和优选特征，本发明的预制剂可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一个或多个：

预制剂形成为生物粘附的液晶相结构；

优选地，所述液晶相结构是反六角形相结构或反立方形相结构或其混合物，例如H₂和/或I₂或其混合物；

组分a)的非极性尾部基团各自独立地基本上由不饱和的C18基团组成；或组分a)基本上由至少一种生育酚组成；或组分a)基本上由二油酸甘油酯(GDO)和生育酚的混合物组成；

组分b)选自磷脂酰乙醇胺、或磷脂酰乙醇胺与选自磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和鞘磷脂中的至少一种的混合物；

磷脂组分b)包括至少50％PE，优选地至少75％PE和最优选地基本上100％PE；

磷脂组分b)包括10-49％PC，例如20％PC：

磷脂组分b)包括具有基本上由100％磷脂酰乙醇胺组成的极性头部基团的磷脂；

磷脂组分b)还包括具有由大于90％磷脂酰胆碱组成的极性头部基团的磷脂；

预制剂具有在0.1至5000mPas的范围内的粘度；

预制剂具有分子溶液、L₂和/或L₃相结构；

预制剂具有在按重量计80∶20和5∶95之间的a)与b)的比率；

组分c)选自醇、酮、酯、醚、酰胺、亚砜及其混合物；

预制剂还包含组分d)，按组分a)+b)+c)+d)的重量计1-20重量％的至少一种极性溶剂；

极性溶剂具有在25℃下测量的至少28，优选地在25℃下测量的至少30的介电常数；

组分d)选自水、丙二醇及其混合物；

组分d)包括至少2％水；

预制剂另外包括按a)+b)的重量计至多10％的荷电两亲分子；

预制剂具有按组分a)+b)+c)+d)的重量计0.1-10重量％的所述活性剂；

活性剂选自所述药物选自SOM14、SOM28、奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕西瑞肽及其混合物；

预制剂是通过注射可施用的；

预制剂是通过喷雾、浸渍、冲洗、从垫或滚珠中应用、涂抹、点滴、气溶胶喷雾或泵喷雾可施用的；

预制剂具有低于1的浊度因子，其中浊度因子(TF)被定义为从将200mg预制剂等分部分在5ml磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中的0.1重量％牛磺胆酸钠溶液中在37℃下在150rpm旋转下放置6小时而产生的水相在600nm下的吸光度(或浊度)。

预制剂是可注射的并形成提供至少两周，优选地至少一个月的活性剂的持续释放的贮库，其中所述活性剂包括选自以下物质中的至少一种：

a.奥曲肽；

b.帕西瑞肽。

结合本文指出的特征和优选特征，本发明的递送方法可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一个或多个：

方法包括施用具有如上所述的一个或多个优选特征的至少一种制剂；

方法包括通过以下的方法来施用如本文所述的至少一种预制剂：皮下注射、肌内注射、穿过组织的腔内注射、进入开放体腔而不渗透组织的腔内注射、喷雾、滚珠、擦拭、轻拍、涂抹、冲洗、或点滴；

方法包括通过如本文指出的预填充施用装置来施用；

方法包括通过不大于20号，优选地小于20号，且最优选地23号或更小的针来施用；

方法包括每7至360天，优选地7至120天，例如14至90天的单次施用；

方法包括每14至180天，优选地约90天的单次施用。

结合本文指出的特征和优选特征，本文指出的预制剂在制备药物中的用途可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一个或多个：

所述用途包括使用至少一种具有一个或多个如上所述的优选特征的制剂；

所述用途包括制备用于施用如本文指出的至少一种制剂的药物；

所述用途包括制备用于通过如本文指出的预填充施用装置施用的药物；

所述用途包括制备用于通过不大于20号，优选地小于20号，且最优选地23号或更小的针来施用的药物；

所述用途包括制备用于每7至360天，优选地7至120天，例如14至90天施用一次的药物。

结合本文指出的特征和优选特征，本发明的预填充装置可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一个或多个：

所述装置包含如本文指出的优选的制剂；

所述装置包含小于20号，优选地不大于23号的针；

结合本文指出的特征和优选特征，本发明的治疗方法可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一个或多个：

所述方法包括施用至少一种具有一个或多个如上所述的优选特征的制剂；

所述方法是用于治疗选自以下的病症：库欣氏病；肢端肥大症；I型或II型糖尿病尤其是其并发症，例如，血管病、糖尿病增值性视网膜病、糖尿病性斑点水肿、肾病、神经病和黎明现象，和其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢病症，例如，肥胖症，例如，病态肥胖症或下丘脑性肥胖或高胰岛素血性肥胖；肠外瘘和胰瘘；肠易激综合征；炎性疾病，例如Grave病、炎性肠病、牛皮癣或风湿性关节炎；多囊肾病；倾倒综合征；水泻综合征；AIDS相关的腹泻；化疗相关性腹泻；急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤(例如，GEP肿瘤，例如舒血管肠肽瘤、高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌以及类似的)；淋巴细胞恶性肿瘤，例如，淋巴瘤或白血病；肝细胞癌；以及胃肠出血，例如静脉曲张食道出血。T；

所述方法用于预防选自以下的至少一种病症：库欣氏病；肢端肥大症；I型或II型糖尿病尤其是其并发症，例如，血管病、糖尿病增值性视网膜病、糖尿病性斑点水肿、肾病、神经病和黎明现象，和其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢病症，例如，肥胖症，例如，病态肥胖症或下丘脑性肥胖或高胰岛素血性肥胖；肠外瘘和胰瘘；肠易激综合征；炎性疾病，例如Grave病、炎性肠病、牛皮癣或风湿性关节炎；多囊肾病；倾倒综合征；水泻综合征；AIDS相关的腹泻；化疗相关性腹泻；急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤(例如，GEP肿瘤，例如舒血管肠肽瘤、高血糖素瘤、胰岛素瘤、类癌以及类似的)；淋巴细胞恶性肿瘤，例如，淋巴瘤或白血病；肝细胞癌；以及胃肠出血，例如静脉曲张食道出血。

现在将通过参考以下非限制性实施例和附图来进一步阐述本发明。

附图

图1：具有在0.1重量％牛磺胆酸钠(NaTC)中温育的指定脂质组合物(重量％)的凝胶的在600nm测量的水相的表观吸光度(浊度)。将凝胶在37℃下以适度摇动(150rpm)温育6小时。还参见表1的组合物细节。

图2：在如图中指示的75/25和35/65的DOPE/GDO重量比率之间的在盐水中的完全水合的DOPE/GDO混合物在25℃、37℃和42℃下的X射线衍射图。当GDO含量增加时，相对衍射峰位置表示液晶结构从反六角形变化至反胶束立方形(空间群Fd3m)。

图3：盐水中的完全水合的DOPE/GDO(按重量计60/40)和DOPE/TOC(按重量计60/40)混合物在25℃、37℃和42℃下的X射线衍射图。在所研究的温度范围内，相对衍射峰位置表示相同的反胶束立方形(Fd3m)液晶结构。

图4：包含奥曲肽的完全水合的(在盐水中(0.9％NaCl w/v))DOPE/GDO(按重量计50/50)混合物在25℃、37℃和42℃下的X射线衍射图。图中指出相应的脂质制剂中的奥曲肽浓度。在所研究的奥曲肽浓度和温度范围内，相对衍射峰位置表示相同的反胶束立方形(Fd3m)液晶结构。

图5：在大鼠中皮下施用之后奥曲肽(OCT)的体内药代动力学特性。误差棒表示标准偏差(n＝6)。制剂组合物被提供在实施例10中。

图6：在大鼠中皮下施用之后奥曲肽(OCT)的体内药代动力学特性。误差棒表示标准偏差(n＝6)。制剂组合物被提供在实施例11中。

图7：在大鼠中皮下施用之后奥曲肽(OCT)的体内药代动力学特性。误差棒表示标准偏差(n＝6)。制剂组合物被提供在实施例12中。

图8：通过水溶液(PBS，pH7.4)中的DOPE/GDO和SPC/GDO混合物形成的液晶凝胶的机械鲁棒性的比较。研究并比较以下磷脂/GDO重量比率：70∶30(a)、65∶35(b)、60∶40(c)、55∶45(d)和50∶50(e)。

实施例

材料

大豆磷脂酰胆碱(SPC)-类脂S100，来自Lipoid，Germany

二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)-类脂PE18∶1/18∶1，来自Lipoid，Germany

二油酸甘油酯(GDO)-Rylo DG19Pharma，来自Danisco，Denmark

α-生育酚(TOC)-来自DSM，Switzerland

乙醇(EtOH)99.5％Ph.Eur.-来自Solveco，Sweden

牛胆酸钠(NaTC)-来自Sigma-Aldrich，Sweden

盐酸奥曲肽(OCT)-来自PolyPeptide Labs.，USA

帕西瑞肽(SOM230)双羟萘酸盐-来自Novartis Pharma，Switzerland

艾塞那肽(EXT)-来自Bachem，Switzerland

丙二醇(PG)-来自Dow，Germany

注射用水(WFI)-来自B.Braun，Germany

实施例1：包含磷脂和二酰基甘油的液体预制剂

磷脂和二酰基甘油的液体预制剂(2g)通过将根据表1的相应的脂质和溶剂组分称量到3mL(2R)小瓶中，随后在40℃下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液(＜20h)来制备。在冷却至室温之后，观察到所有制剂是低粘度的均匀液体。

表1.包含磷脂和二酰基甘油的液体预制剂的组成(重量％)

制剂#	SPC	DOPE	GDO	EtOH	脂质组成(重量％)
						1	45	-	45	10	SPC/GDO＝50/50
2	33.5	11.5	45	10	SPC/DOPE/GDO＝37.5/12.5/50
						3	22.5	22.5	45	10	SPC/DOPE/GDO＝25/25/50
4	11	34	45	10	SPC/DOPE/GDO＝12.5/37.5/50
						5	-	45	45	10	DOPE/GDO＝50/50
6	52.8	-	35.2	12	SPC/GDO＝60/40
						7	26.4	26.4	35.2	12	SPC/DOPE/GDO＝30/30/40
8	-	52.8	35.2	12	DOPE/GDO＝60/40
						9	-	36	54	10	DOPE/GDO＝40/60
10	-	59.5	25.5	15	DOPE/GDO＝70/30

实施例2：预制剂在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中胶凝

表1中所有液体预制剂经历胶凝测试，由此使用一次性的1mLLuer-Lock注射器和23G针将0.20g相应的制剂注射入6mL(6R)注射玻璃小瓶中的5mL PBS(pH7.4)中。使用23G针大小容易地注射所有的制剂。在室温下1h之后目视检查所得到的凝胶且发现形成不能通过温和摇动小瓶来破坏的粘附的凝胶。

实施例3：脂质凝胶在胆盐的存在下的鲁棒性

对于长期贮库制剂和/或对于口服制剂，关键性质与凝胶对由内源性表面活性剂和/或脂质降解酶造成的侵蚀/碎裂的鲁棒性相关。研究体外鲁棒性的方法是使脂质凝胶经历富含表面活性剂的含水环境和随后测量由表面活性剂侵蚀的脂质片段产生的水相的增加的浊度(或表观吸光度)。这样的脂质片段由于光散射而产生溶液浊度的相当大的增加。已知它们的生物学关联性和内源性性质，胆盐常常用作选择用于研究制剂溶出度的表面活性剂。因此，将由表1中给出的制剂在PBS中形成的凝胶(0.20g)放置在5mL0.1重量％牛磺胆酸钠(NaTC)的PBS溶液中。此后将所得到的样品转移到保持在37℃下具有150rpm旋转速度的培养箱中。在6小时之后，从培养箱取出样品，完全颠倒两次，并将相应的水溶液转移到一次性的半微量的1.5mL比色皿中用于吸光度测量。使用PerkinElmet Lambda40UV/Vis分光计测量(表观)吸光度或浊度，且仅将空气用于背景校正。图1示出鲁棒性研究的结果。

如图1中明显的，包含在制剂中的PE-组分(DOPE)越多，凝胶对表面活性剂引起的侵蚀的鲁棒性越大。例如，通过包含相对于SPC的50％DOPE(SPC/DOPE＝50/50wt/wt)(表1中的制剂#3和7)，观察到浊度的显著下降，这是由于对表面活性剂引起的侵蚀的增加的鲁棒性。该效应对具有25/75的SPC/DOPE重量比率的制剂(制剂#4)甚至更显著和对仅包含与GDO组合的DOPE组分的制剂(表1中的制剂#5、8、9和10)最显著。实际上，仅包含DOPE/GDO的凝胶的水溶液(表1中的制剂#5、8、9和10)对于肉眼来说是完全透明的。

实施例4：包含磷脂、二酰基甘油、低粘度有机溶剂和极性溶剂的液体预制剂

如实施例1所描述的制备磷脂和二酰基甘油的液体预制剂(1g)。在混合之后，在室温下观察到所有制剂是低粘度的均匀液体。表2中给出制剂的组成。

表2.包含磷脂、二酰基甘油、低粘度有机溶剂和极性溶剂的液体预制剂的组成(重量％)

制剂#	DOPE	GDO	EtOH	PG	WFI
						11	35.3	53.0	9.8	1.9	-
12	34.6	51.9	9.6	3.9	-
						13	34.1	51.1	9.5	5.3	-
14	32.6	49.0	9.2	9.2	-
						15	51.8	34.5	11.8	-	1.9
16	50.9	33.9	11.6	-	3.6
						17	49.9	33.3	11.4	-	5.4
18	48.2	32.2	11.0	-	8.6

实施例5：包含磷脂和α-生育酚的液体预制剂

磷脂和α-生育酚(TOC)的液体预制剂(2g)通过将根据表3的相应的脂质和溶剂组分称量到3mL(2R)小瓶中，随后在40℃下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液(＜20h)来制备。在冷却至室温之后，观察到所有制剂是低粘度的均匀液体。

表3.包含磷脂和α-生育酚(TOC)的液体预制剂的组成(重量％)

制剂#	SPC	DOPE	TOC	EtOH	脂质组成(重量％)
						19	33.5	11.5	45	10	SPC/DOPE/TOC＝37.5/12.5/50
20	22.5	22.5	45	10	SPC/DOPE/TOC＝25/25/50
						21	11	34	45	10	SPC/DOPE/TOC＝12.5/37.5/50
22	-	45	45	10	DOPE/TOC＝50/50
						23	26.4	26.4	35.2	12	SPC/DOPE/TOC＝30/30/40
24	-	52.8	35.2	12	DOPE/TOC＝60/40
						25	-	36	54	10	DOPE/TOC＝40/60

实施例6：DOPE/GDO混合物在水相的存在下的液晶相结构

DOPE和GDO的液体预制剂(2g)通过将需要量的相应的脂质组分称量入3mL(2R)小瓶中，随后加入10-15重量％的总浓度的EtOH来制备。脂质在不同样品中的重量比率在DOPE∶GDO＝75∶25-35∶65的范围内。将样品在40℃下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液(＜20h)。在冷却至室温之后，观察到所有制剂是低粘度的均匀液体。此后使用一次性的1mLLuer-Lock注射器和23G针将相应的制剂(0.5g)注射入6mL(6R)注射玻璃小瓶中的5mL盐水(0.9％w/v NaCl)中。使用23G针大小容易地注射所有的制剂。允许所得到的凝胶在辊式混合器上在环境室温下平衡10天，之后进行小角度X射线散射(SAXS)测量。

以I911光束线在MAX-lab(Lund University，Sweden)中使用安装在MarresearchDesktop Bcamline基板上的Marresearch165mm CCD探测器进行同步加速器SAXS测量。DOPE/GDO/盐水液晶样品被安装在钢样品保持器中的kapton窗之间，样品与探测器距离为1916.8mm。在指示的温度(图2)下在高的真空下以的波长和0.25×0.25mm的光束大小(半高全宽)对样品记录衍射图。每个样品的暴露时间是3分钟。所得到的CCD图像被积分并使用校准的波长和探测器位置来分析。图2示出的相对衍射峰位置指示当GDO含量增加时，液晶结构从高的DOPE含量下的反六角形(H₂)变化至反胶束立方形(I₂，空间群Fd3m)。

实施例7：来自DOPE/TOC和DOPE/GDO混合物在水相的存在下的液晶相结构

DOPE/GDO和DOPE/TOC的液体预制剂(2g)通过将需要量的相应的脂质组分称量入3mL(2R)小瓶中，随后加入10重量％的总浓度的EtOH来制备。脂质在不同样品中的重量比率为DOPE∶GDO和DOPE∶TOC＝60∶40。将样品在40℃下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液(＜20h)。在冷却至室温之后，观察到制剂是低粘度的均匀液体。此后使用一次性的1mL Luer-Lock注射器和23G针将相应的制剂(0.5g)注射入6mL(6R)注射玻璃小瓶中的5mL盐水(0.9％w/v NaCl)中。使用23G针大小容易地注射制剂。允许所得到的凝胶在辊式混合器上在环境室温下平衡10天，之后进行小角度X射线散射(SAXS)测量。

如实施例6所描述的进行同步加速器SAXS测量并在图3示出结果。在所研究的温度范围内，相对衍射峰位置(图3)指示DOPE/GDO和DOPE/TOC(60/40重量/重量)混合物两者的相同的反胶束立方形(Fd3m)液晶结构。

实施例8：来自包含奥曲肽的DOPE/GDO预制剂在水相的存在下的液晶相结构

包含DOPE和GDO的液体预制剂(5g)通过将需要量的相应的脂质组分称量入10mL(10R)小瓶中，随后加入EtOH来制备。将样品在40℃下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液(＜20h)。在冷却至室温之后，将盐酸奥曲肽(OCT)分别以30和45mg OCT游离碱/mL的浓度加入到制剂，随后磁性搅拌，直到观察到制剂是低粘度的均匀液体。此后使用一次性的1mLLuer-Lock注射器和23G针将相应的制剂(0.5g)注射入6mL(6R)注射玻璃小瓶中的5mL盐水(0.9％w/v NaCl)中。使用23G针大小容易地注射制剂。允许所得到的凝胶在辊式混合器上在环境室温下平衡10天，之后进行小角度X射线散射(SAXS)测量。表4中提供包含OCT的预制剂的最终组成。

表4.包含DOPE、GDO、EtOH和OCT的液体预制剂的组成(重量％)

如实施例6所描述的进行同步加速器SAXS测量并在图4示出结果，其中还示出不包含奥曲肽的DOPE/GDO混合物的衍射图。在所研究的奥曲肽浓度和温度范围内，相对衍射峰位置表示对不保留奥曲肽活性剂的DOPE/GDO混合物所观察到的反胶束立方形(Fd3m)液晶结构。

实施例9.包含DOPE、GDO、EtOH、PG和帕西瑞肽(双羟萘酸盐)的制剂

包含DOPE和GDO的液体预制剂(2g)通过将需要量的相应的脂质组分称量入2mL(2R)小瓶中，随后加入需要量的EtOH和PG来制备。将样品在40℃下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液(＜20h)。在冷却至室温之后，将双羟萘酸帕西瑞肽(或SOM230)加入到制剂以产生约30mg/mL帕西瑞肽的最终浓度(作为游离碱计算)。表5中给出最终样品的组成。

表5.包含DOPE、GDO、EtOH、PG和帕西瑞肽的液体预制剂的组成(重量％)。帕西瑞肽浓度对应于约30mg帕西瑞肽游离碱/mL。

制剂#	双羟萘酸帕西瑞肽	DOPE	GDO	EtOH	PG
						28	4.77	38.50	38.76	8.58	9.39

实施例10：包含奥曲肽的制剂的体内药代动力学研究1

包含DOPE/GDO和SPC/GDO的液体预制剂通过将需要量的相应的脂质组分称量入15mL(15R)小瓶中，随后加入EtOH来制备。将样品在40℃下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液。将需要量的奥曲肽盐酸盐称量入10mL(10R)玻璃小瓶中，随后加入相应的脂质/EtOH溶液。将所得到的制剂在环境室温下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液。此后使用来自Millipore的无菌的0.2微米PVDF膜滤器在2.5巴氮气压力下对相应的制剂进行无菌过滤。批次大小是7g且在表6中提供最终制剂组成。

表6.包含磷脂、GDO、共溶剂和OCT的液体预制剂的组成(重量％)。OCT浓度对应于45mg奥曲肽游离碱/mL。

制剂#	OCT	DOPE	SPC	GDO	EtOH
						OCT-1	5.43	42.29	-	42.29	10.00
OCT-2	5.43	-	42.29	42.29	10.00

以0.6mL/kg(27mg奥曲肽游离碱/kg)的剂量体积将表6中的制剂皮下注射到雄性Sprague-Dawley大鼠中。剂量前、和在剂量给药之后1小时、6小时、1天、2天、5天、8天、14天、21天、28天和35天收集用于药代动力学的血液。0.25mL的血液样品通过舌下出血收集到EDTA处理的测试管(Capiject3T-MQK，Terumo Medical Corporation)。在30至60分钟内，在收集之后立即将血液放置在冰上并离心(约1500×g，5℃，10分钟)。将血浆转移到适当标记的蓝色的1.5-mL丙烯测试管(离心管，Plastibrand，Buch&Holm)并在干冰上运输用于分析之前储存在-70℃以下。使用适合于分析大鼠EDTA血浆中的OCT的ELISA药盒S-1275(Bachem/Peninsula Laboratories)″Octreotide-EIA Kit，Host：Rabbit，HighSensitivity″来分析血浆样品。

所获得的PK特性在图5中示出，表明对于两种制剂，OCT在至少35天内的持续释放。特别地，包含DOPE的OCT-1制剂显示随时间的更稳定的血浆水平和尤其是从第14天到第35天的较高的血浆水平。

实施例11：包含奥曲肽的制剂的体内药代动力学研究2

包含磷脂、GDO、共溶剂和奥曲肽的液体预制剂(5g)如实施例10所描述的制备。表7中提供最终的制剂组成。

表7.包含磷脂、GDO、共溶剂和OCT的液体预制剂的组成(重量％)

以0.2mL/kg(对于OCT-1和OCT-2，9mg OCT游离碱/kg，和对于OCT-3和OCT-4，4mgOCT游离碱/kg)的剂量体积将表7中的制剂皮下注射到雄性Sprague-Dawley大鼠中。剂量前、和在剂量给药之后1小时、6小时、1天、4天、6天、8天、11天、14天、18天、21天、25天和28天收集用于药代动力学的血液。取样程序和生物测定如实施例10所描述的。

所获得的PK特性在图6中示出，表明对于所有制剂，OCT在至少28天内的持续释放。特别地，包含DOPE的OCT-1和OCT-3制剂显示随时间的更稳定的血浆水平和尤其是从第14天到第28天的较高的血浆水平。对于基于DOPE的制剂，注射后(≥21天)测量的血浆浓度在较长时间内的变化性也是较低的，尤其是对于具有20mg OCT游离碱/mL的OCT-3制剂，是明显的。

研究中一个有趣的和值得注意的发现是，基于DOPE的制剂的贮库在终止时存在所有动物的注射部位处，而接受基于SPC的制剂的动物中的一半或更多显示贮库基质的完全清除。这表明脂质基质的体内降解动力学的差异并支持注射后较长时间的PK数据，其中基于DOPE的制剂显示较高且较不可变的血浆水平。

实施例12：包含奥曲肽的制剂的体内药代动力学研究3

包含磷脂、GDO、共溶剂和奥曲肽的液体预制剂(5g)如实施例10所描述的制备。表8中提供最终的制剂组成。

表8.包含磷脂、GDO、共溶剂和OCT的液体预制剂的组成(重量％)。OCT浓度对应于20mg OCT游离碱/mL。

制剂#	OCT	DOPE	SPC	GDO	EtOH
						OCT-3	2.40	43.80	-	43.80	10.00
OCT-5	2.39	35.04	-	52.57	10.00
						OCT-6	2.39	52.57	-	35.04	10.00
OCT-7	2.39	39.43	4.37	43.81	10.00
						OCT-8	2.39	35.05	8.75	43.81	10.00

以0.2mL/kg(4mg OCT游离碱/kg)的剂量体积将表8中的制剂皮下注射到雄性Sprague-Dawley大鼠中。剂量前、和在剂量给药之后1小时、6小时、1天、4天、6天、8天、12天、14天、19天、21天和28天收集用于药代动力学的血液。取样程序和生物测定如实施例10所描述的。

所获得的PK特性在图7中示出，表明对于所有制剂，OCT在至少28天内的持续释放。对于OCT-5制剂，观察到OCT的较高初始释放和较低血浆水平，而对于其他制剂，血浆特性是相似的。

实施例13：由DOPE/GDO和SPC/GDO混合物在水溶液中形成的液晶的机械鲁棒性

DOPE/GDO和SPC/GDO混合物的液体预制剂(1g)通过将需要量的相应的脂质组分称量入3mL(2R)小瓶中，随后加入10重量％的总浓度的EtOH来制备。脂质在不同样品中的重量比率在DOPE∶GDO＝70∶30-50∶50和SPC∶GDO＝70∶30-50∶50的范围。将样品在40℃下辊压混合，直到获得均匀的液体溶液(＜20h)。在冷却至室温之后，观察到制剂是低粘度的均匀液体。此后使用一次性的1mL Luer-Lock注射器和23G针将相应的制剂(0.5g)注射到10mL(10R)注射玻璃小瓶中的5mL磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)中。使用23G针大小容易地注射制剂。允许所得到的凝胶在机械混合台上在37℃和150rpm下平衡20天，之后进行鲁棒性测量。

通过使用设置有2mm厚的不锈针的TA.XT加上Texture分析器(Stable MicroSystems Ltd.，UK)进行液晶鲁棒性测量。力对距离依赖性通过以0.5mm/s的速度将针刺入液晶凝胶中约4mm来记录。刺入针所需要的力越大，凝胶的机械阻力越大。

图8示出结果，显示在所有情况中，相比于基于SPC的LC凝胶，基于DOPE的液晶(LC)凝胶是显著更机械鲁棒性的。该结果与对表面活性剂引起的侵蚀的较高耐性一致，如实施例1中例示的。相比于基于SPC的制剂，基于DOPE的制剂的较高机械鲁棒性还可能是如实施例10-12所描述的制剂类型之间的体内性能的差异的一个原因。

Claims (94)

1.一种包含以下组分的低粘度非液晶混合物的预制剂：

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂，所述有机溶剂包含乙醇；

其中a∶b的比率按重量计在60∶40和20∶80之间；

其中0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；

其中所述磷脂组分b)包含多于50wt.％的PE；

且其中所述预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。

2.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述至少一种肽活性剂包括或由以下组成：SST-14或SST-28或其盐；或其中所述至少一种肽活性剂包括或由以下组成：6-10个α-氨基酸的限制肽。

3.根据权利要求2所述的预制剂，其中所述至少一种肽活性剂包括选自由以下组成的组中的至少一种：奥曲肽、兰瑞肽、帕西瑞肽和伐普肽或其盐。

4.根据权利要求2所述的预制剂，其中所述至少一种肽活性剂由选自由以下组成的组中的至少一种组成：奥曲肽、兰瑞肽、帕西瑞肽和伐普肽或其盐。

5.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述肽活性剂包括相关的氯化物、醋酸盐、双羟萘酸盐或酒石酸盐。

6.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述肽活性剂由相关的氯化物、醋酸盐、双羟萘酸盐或酒石酸盐组成。

7.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述肽活性剂由帕西瑞肽和/或奥曲肽或其盐组成。

8.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述预制剂递送在5至150mg/ml的范围内的肽活性剂剂量。

9.根据权利要求8所述的预制剂，其中所述预制剂递送在10至100mg/ml的范围内的肽活性剂剂量。

10.根据权利要求8所述的预制剂，其中所述预制剂递送在10至70mg/ml的范围内的肽活性剂剂量。

11.根据权利要求8所述的预制剂，其中所述预制剂递送在20至60mg/ml的范围内的肽活性剂剂量。

12.根据权利要求8所述的预制剂，其中所述预制剂递送在30至60mg/ml的范围内的肽活性剂剂量。

13.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述液晶相结构是反六角形相结构或反立方形相结构或其混合物。

14.根据权利要求13所述的预制剂，其中所述液晶相结构选自H₂、I₂或其混合物。

15.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述二酰基甘油组分包含极性头部基团和非极性尾部基团，并且其中所述非极性尾部基团各自独立地由不饱和的C18基团组成。

16.根据权利要求1所述的预制剂，其中组分a)由至少一种生育酚组成。

17.根据权利要求1所述的预制剂，其中组分a)由GDO和生育酚的混合物组成。

18.根据权利要求1所述的预制剂，其中组分b)选自磷脂酰乙醇胺，或磷脂酰乙醇胺与选自以下物质中的至少一种的混合物：磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。

19.根据权利要求18所述的预制剂，其中所述磷脂酰胆碱为SPC和/或DOPC。

20.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少75％PE。

21.根据权利要求20所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少80％PE。

22.根据权利要求20所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少90％PE。

23.根据权利要求20所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括100％PE。

24.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括由100％磷脂酰乙醇胺组成的具有极性头部基团的磷脂。

25.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)还包括至少一种具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括至少90％磷脂酰胆碱，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度。

26.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少10％PC。

27.根据权利要求26所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少少20％PC。

28.根据权利要求26所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少少30％PC。

29.根据权利要求26所述的预制剂，其中所述PC为SPC、DOPC或其混合物。

30.根据权利要求1所述的预制剂，其中组分b)包括多于50％PE且小于50％PC。

31.根据权利要求30所述的预制剂，其中组分b)包括51％PE和49％PC。

32.根据权利要求30所述的预制剂，其中组分b)包括70％PE和30％PC。

33.根据权利要求30所述的预制剂，其中组分b)包括80％PE和20％PC。

34.根据权利要求30所述的预制剂，其中组分b)包括90％PE和10％PC。

35.根据权利要求1所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)与在36至40℃的范围内的温度下的过量的水接触形成六角形相。

36.根据权利要求1所述的预制剂，所述预制剂具有在20℃下1至1000mPas的粘度。

37.根据权利要求1所述的预制剂，所述预制剂具有分子溶液L₂和/或L₃相结构。

38.根据权利要求1所述的预制剂，所述预制剂具有按重量计在40∶60至60∶40之间的范围内的a)与b)的比率。

39.根据权利要求1所述的预制剂，其中组分c)是乙醇与选自酮、酯、醚、酰胺以及亚砜的一种或更多种溶剂的混合物。

40.根据权利要求1所述的预制剂，其中组分c)包括乙醇和NMP的混合物。

41.根据权利要求1所述的预制剂，所述预制剂另外包含按a)+b)的重量计至多10％的荷电两亲分子。

42.根据权利要求1所述的预制剂，所述预制剂还包含：

d.按组分a)+b)+c)+d)的重量计1至20重量％的至少一种极性溶剂。

43.根据权利要求42所述的预制剂，其中所述极性溶剂具有在25℃下测量的至少28的介电常数。

44.根据权利要求42所述的预制剂，其中所述极性溶剂具有在25℃下测量的至少30的介电常数。

45.根据权利要求42所述的预制剂，其中组分d)包含水或丙二醇或其混合物或由水或丙二醇或其混合物组成。

46.根据权利要求42所述的预制剂，其中组分d)包含至少2％水。

47.根据权利要求42所述的预制剂，其中组分d)以按重量计1.2至20重量％的水平存在。

48.根据权利要求47所述的预制剂，其中组分d)以按重量计2至20重量％的水平存在。

49.根据权利要求47所述的预制剂，其中组分d)以按重量计5至18重量％的水平存在。

50.根据权利要求47所述的预制剂，其中组分d)以按重量计8至15重量％的水平存在。

51.根据权利要求42所述的预制剂，其中组合的组分c)和d)以小于或等于按重量计30％的总水平存在。

52.根据权利要求51所述的预制剂，其中组合的组分c)和d)以小于或等于按重量计25％的总水平存在。

53.根据权利要求51所述的预制剂，其中组合的组分c)和d)以在15-20重量％的范围内的总水平存在。

54.根据权利要求1所述的预制剂；

其中组分a)的非极性尾部基团各自独立地由不饱和的C18基团组成；并且

其中组分b)是磷脂酰乙醇胺与磷脂酰胆碱的混合物；并且

其中组分c)包括乙醇、NMP或其混合物。

55.根据权利要求51所述的预制剂，其包括奥曲肽或其盐。

56.根据权利要求55所述的预制剂，其中奥曲肽的盐是氯化奥曲肽。

57.根据权利要求51所述的预制剂，其中组分c)以基于组分a)、b)、c)和d)的总重量的9-18重量％的量存在。

58.根据权利要求51所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少75％PE。

59.根据权利要求58所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括90％PE和10％PC。

60.根据权利要求51所述的预制剂，其中组分a)包括至少70％GDO。

61.根据权利要求51所述的预制剂，其还包含丙二醇。

62.根据权利要求51所述的预制剂，其中：

组分a)包括至少70％GDO；

组分b)包括至少75％PE；

组分c)以基于组分a)、b)、c)和d)的总重量的9-18重量％的量存在，并且包括乙醇、NMP或乙醇和NMP的混合物；

其中所述预制剂还包括氯化奥曲肽。

63.根据权利要求1所述的预制剂，所述预制剂是通过注射可施用的。

64.根据权利要求1所述的预制剂，所述预制剂是通过喷雾、浸渍、冲洗、从垫或滚珠中应用、涂抹、点滴可施用的。

65.根据权利要求1所述的预制剂，所述预制剂是通过气溶胶喷雾或泵喷雾可施用的。

66.根据权利要求1所述的可注射的预制剂，所述预制剂形成提供至少两周的活性剂的持续释放的贮库，其中所述活性剂包括选自以下物质中的至少一种：

a.奥曲肽；

b.帕西瑞肽。

67.一种形成适合于将包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂施用至受试者的预制剂的方法，所述方法包括形成以下组分的非液晶低粘度混合物

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂，所述有机溶剂包含乙醇；

和将0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中，或在形成所述低粘度混合物之前将0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于组分a、b或c中的至少一种中；

其中所形成的所述预制剂具有按重量计在60∶40和20∶80之间的a∶b比率。

68.根据权利要求67所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。

69.根据权利要求67所述的方法，其中所述预制剂是根据权利要求1至64中任一项所述的预制剂。

70.以下组分的非液晶低粘度混合物用于制造用于持续施用活性剂的预制剂的用途：

a.25-55重量％的至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；

b.25-55重量％的至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：

i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和

ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；

c.5-25重量％的至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂，所述有机溶剂包含乙醇；

其中0.1-10重量％的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的至少一种肽活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；并且

其中a∶b的比率按重量计在60∶40和20∶80之间；其中所述预制剂能够在与含水流体接触时形成至少一种非层状液晶相结构。

71.根据权利要求68所述的方法，其中所述预制剂是根据权利要求1至64中任一项所述的预制剂。

72.根据权利要求1至64中任一项所述的预制剂在制备用于治疗或预防人或非人动物受试者中之病症的药物中的用途。

73.根据权利要求72所述的用途，其中所治疗的病症选自以下的病症：库欣氏病；肢端肥大症；I型或II型糖尿病或其并发症，和其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢病症；肠外瘘和胰瘘；肠易激综合征；炎性疾病；多囊肾病；倾倒综合征；水泻综合征；AIDS相关的腹泻；化疗相关性腹泻；急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤；淋巴细胞恶性肿瘤；肝细胞癌；以及胃肠出血。

74.根据权利要求73所述的用途，其中所述I型或II型糖尿病并发症选自血管病、糖尿病增值性视网膜病、糖尿病性斑点水肿、肾病、神经病和黎明现象；所述其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢病症为肥胖症；所述炎性疾病选自Grave病、炎性肠病、牛皮癣或风湿性关节炎；所述急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤为GEP肿瘤；所述淋巴细胞恶性肿瘤为淋巴瘤或白血病；和/或所述胃肠出血为静脉曲张食道出血。

75.根据权利要求74所述的用途，其中所述肥胖症选自病态肥胖症、下丘脑性肥胖和高胰岛素血性肥胖。

76.根据权利要求74所述的用途，其中所述GEP肿瘤选自舒血管肠肽瘤、高血糖素瘤、胰岛素瘤和类癌。

77.根据权利要求72所述的用途，其中所预防的病症选自以下的至少一种病症：库欣氏病；肢端肥大症；I型或II型糖尿病及其并发症，和其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢病症；肠外瘘和胰瘘；肠易激综合征；炎性疾病；多囊肾病；倾倒综合征；水泻综合征；AIDS相关的腹泻；化疗相关性腹泻；急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤；淋巴细胞恶性肿瘤；肝细胞癌；以及胃肠出血。

78.根据权利要求77所述的用途，其中所述I型或II型糖尿病并发症选自血管病、糖尿病增值性视网膜病、糖尿病性斑点水肿、肾病、神经病和黎明现象；所述其他与胰岛素或胰高血糖素释放相关的代谢病症为肥胖症；所述炎性疾病选自Grave病、炎性肠病、牛皮癣或风湿性关节炎；所述急性或慢性胰腺炎和胃肠激素分泌肿瘤为GEP肿瘤；所述淋巴细胞恶性肿瘤为淋巴瘤或白血病；和/或所述胃肠出血为静脉曲张食道出血。

79.根据权利要求78所述的用途，其中所述肥胖症选自病态肥胖症、下丘脑性肥胖和高胰岛素血性肥胖。

80.根据权利要求78所述的用途，其中所述GEP肿瘤选自舒血管肠肽瘤、高血糖素瘤、胰岛素瘤和类癌。

81.一种预填充施用装置，包含根据权利要求1至64中任一项所述的预制剂。

82.根据权利要求81所述的装置，所述装置是注射器或注射桶。

83.根据权利要求81所述的装置，所述装置是无针注射器、单用途或多用途注射器、桶或小瓶。

84.根据权利要求81所述的装置，所述装置包含1至200mg的单剂量的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂。

85.根据权利要求84所述的装置，所述装置包含1至150mg的单剂量的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂。

86.根据权利要求84所述的装置，其中所述促生长素抑制素受体激动剂为帕西瑞肽双羟萘酸盐。

87.根据权利要求81所述的装置，所述装置包含以在预定给药之间0.2至4mg每天的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂。

88.根据权利要求87所述的装置，其中所述促生长素抑制素受体激动剂为帕西瑞肽双羟萘酸盐。

89.根据权利要求87所述的装置，所述装置包含以在预定给药之间0.6至3mg每天的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂。

90.根据权利要求87所述的装置，所述装置包含以在预定给药之间1至2mg每天的包括至少一种促生长素抑制素受体激动剂的肽活性剂。

91.根据权利要求81所述的装置，所述装置包含不超过5ml的施用总体积。

92.根据权利要求91所述的装置，所述装置包含不超过2ml的施用总体积。

93.根据权利要求91所述的装置，所述装置包含不超过1.5ml的施用总体积。

94.一种药盒，包含根据权利要求81至93中任一项所述的施用装置。