CN104072362A

CN104072362A - 一种抗病毒化合物原儿茶酸的合成工艺

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Publication number: CN104072362A
Application number: CN201410333599.0A
Authority: CN
Inventors: 吴学民
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2014-07-15
Filing date: 2014-07-15
Publication date: 2014-10-01

Abstract

本发明涉及一种抗病毒化合物原儿茶酸的制备方法，该法以香草醛为原料，通过强碱熔融，酸化，去甲基反应进行制备原儿茶酸。此工艺杂质少，收率高。

Description

一种抗病毒化合物原儿茶酸的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种抗病毒化合物及其合成工艺。

背景技术

原儿茶酸为白色至褐色结晶性粉末，在空气中会变色。密度1.54g/cm³。熔点约200℃(分解)。溶解于50份水中，可溶于乙醇、乙醚。存在于鳞始蕨科植物乌蕨[Stenoloma chusanum Ching]的叶，冬青科植物冬青(Ilexchinensis Sims)的叶等植物中。原儿茶酸具有抗菌作用，体外试验时对绿脓杆菌、大肠杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、产检杆菌及枯草杆菌和金黄色葡萄球菌均有不同程度的抑菌作用。在医药领域，原儿茶酸具有祛痰、平喘作用，临床用于治疗慢性气管炎。除此之外，原儿茶酸有提高内源性抗氧化酶活力、降低脂质过氧化的能力，减少脑组织病理损伤，进而保护神经元受氧化损伤的作用，该发现为原儿茶酸治疗帕金森病提供了理论依据。有研究表明原儿茶酸对于心肌缺血和心肌梗死具有一定的保护作用。同时原儿茶酸对乙型肝炎病毒(HBV)复制具有较强的抑制作用，且该抑制效果可能与直接抑制病毒DNA有关。可见原儿茶酸作为抗病毒药在医药药领域的研究已经取得了很大的进展，传统合成方法是由香兰素经碱熔溶氧化脱甲基，再经酸化制备，该工艺需要240℃以上高温，反应大部分时间为固相反应，难于控制，必须使用特殊的反应设备，投资大、设备利用率低，因此产品一度无厂家生产。

发明内容

本发明涉及一种抗病毒化合物及其合成工艺。

本发明所要解决的问题在于提供一种制备抗病毒化合物方法。传统合成方法是由香兰素经碱熔溶氧化脱甲基，再经酸化制备，该工艺需要240℃以上高温，反应大部分时间为固相反应，难于控制，必须使用特殊的反应设备，投资大、设备利用率低，因此产品一度无厂家生产。本发明在传统方法上进行了改进，采用去甲基试剂脱甲基，使整个反应过程中温度控制在200℃以下，可以不用特殊的高温反应设备，更容易实现工业化生产，而且产率较高，在90％以上。

本发明提供一种制备抗病毒化合物方法包括下述步骤：

第一步：采用香草醛为原料，碱熔融后酸化法制备4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，采用的碱为强碱，优选氢氧化钠和氢氧化钾，温度范围为160℃-200℃，反应时间为1-3小时，采用的酸为盐酸。

第二步：以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为中间体，将其分散在二氯甲烷中，再向其中加入三溴化硼，在-78℃-0℃范围内反应10-17小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙醚萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸。

根据上述的合成方法，其中第一步反应中的强碱选自氢氧化钠与氢氧化钾的混合物。

根据上述的合成方法，其中第一步反应中采用的酸为盐酸。

根据上述的合成方法，其中氢氧化钠与氢氧化钾的摩尔比为1∶5-20∶1。

根据上述的合成方法，采用的酸的浓度为3mol/L-6mol/L。

根据上述的合成方法，第一步反应后还包括抽滤干燥步骤得到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸。

根据上述的合成方法，第二步反应的分散介质选用二氯甲烷。

根据上述的合成方法，第二步反应的反应温度为-50℃-0℃。

根据上述的合成方法，第二步反应的反应时间控制在8-17小时。

根据上述的合成方法，第二步反应中使用的催化剂选自三氯化铝，三溴化硼，三碘化铝。

上述步骤第一步具体操作步骤如下：

按化学计量比2∶5称取适量NaOH和KOH于不锈钢反应釜中，用适量去离子水溶解后，加入香草醛，加热至200℃，继续搅拌1小时后降温至室温，加入50mL水并转移至三口圆底玻璃烧瓶中，持续通入二氧化硫气体2分钟，之后向其中加入足量的6N盐酸，使反应液变为酸性，此时有沉淀析出即为中间体4-羟基-3-甲氧基苯甲酸。

上述步骤第二步具体步骤如下：称取第一步的产物4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，将其分散在二氯甲烷中，再向其中加入三溴化硼，在-78℃-0℃范围内反应10-17小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙醚萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸。

附图1为制备得到原儿茶酸的H¹NMR。

具体实施方法

下面结合实施例具体说明本发明。

实施例1：

第一步：称取28gNaOH和196gKOH于不锈钢反应釜中，用适量100mL去离子水溶解后，加入15.2g香草醛，加热至160℃，继续搅拌1小时后降温至室温，加入50mL水并转移至三口圆底玻璃烧瓶中，持续通入二氧化硫气体2分钟，之后向其中加入足量的6N盐酸，使反应液变为酸性，此时有沉淀析出即为中间体4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，抽滤后干燥待用。

第二步：将第一步反应得到的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸分散在50mL二氯甲烷中，再向其中加入20g三溴化硼，在-20℃条件下反应17小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸15.3g，收率99.4％。

实施例2：

第一步：称取28gNaOH和196gKOH于不锈钢反应釜中，用适量100mL去离子水溶解后，加入15.2g香草醛，加热至200℃，继续搅拌1小时后降温至室温，加入50mL水并转移至三口圆底玻璃烧瓶中，持续通入二氧化硫气体2分钟，之后向其中加入足量的6N盐酸，使反应液变为酸性，此时有沉淀析出即为中间体4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，抽滤后干燥待用。

第二步：将第一步反应得到的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸分散在50mL二氯甲烷中，再向其中加入7g三溴化硼，在0℃条件下反应16小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙醚萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸13.7g，收率90.0％。

实施例3：

第一步：称取28gNaOH和196gKOH于不锈钢反应釜中，用适量100mL去离子水溶解后，加入15.2g香草醛，加热至180℃，继续搅拌1小时后降温至室温，加入50mL水并转移至三口圆底玻璃烧瓶中，持续通入二氧化硫气体2分钟，之后向其中加入足量的3N盐酸，使反应液变为酸性，此时有沉淀析出即为中间体4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，抽滤后干燥待用。

第二步：将第一步反应得到的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸分散在50mL二氯甲烷中，再向其中加入15g三溴化硼，在-30℃条件下反应10小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸14.5g，收率94.2％。

实施例4：

第一步：称取140gNaOH和39.2gKOH于不锈钢反应釜中，用适量100mL去离子水溶解后，加入15.2g香草醛，加热至200℃，继续搅拌1小时后降温至室温，加入50mL水并转移至三口圆底玻璃烧瓶中，持续通入二氧化硫气体2分钟，之后向其中加入足量的4N盐酸，使反应液变为酸性，此时有沉淀析出即为中间体4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，抽滤后干燥待用。

第二步：将第一步反应得到的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸分散在50mL二氯甲烷中，再向其中加入10g三溴化硼，在-30℃条件下反应10小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸12.9g，收率83.8％。

实施例5：

第二步：将第一步反应得到的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸分散在50mL二氯甲烷中，再向其中加入15g三溴化硼，在-78℃条件下反应10小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸13.5g，收率87.7％。

实施例6：

第一步：称取160gNaOH和11.2gKOH于不锈钢反应釜中，用适量100mL去离子水溶解后，加入15.2g香草醛，加热至200℃，继续搅拌1小时后降温至室温，加入50mL水并转移至三口圆底玻璃烧瓶中，持续通入二氧化硫气体2分钟，之后向其中加入足量的6N盐酸，使反应液变为酸性，此时有沉淀析出即为中间体4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，抽滤后干燥待用。

第二步：将第一步反应得到的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸分散在50mL二氯甲烷中，再向其中加入10g三氯化铝，在0℃条件下反应16小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸12.5g，收率81.2％。

实施例7：

第一步：称取28gNaOH和196gKOH于不锈钢反应釜中，用适量100mL去离子水溶解后，加入15.2g香草醛，加热至180℃，继续搅拌1小时后降温至室温，加入50mL水并转移至三口圆底玻璃烧瓶中，持续通入二氧化硫气体2分钟，之后向其中加入足量的6N盐酸，使反应液变为酸性，此时有沉淀析出即为中间体4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，抽滤后干燥待用。

第二步：将第一步反应得到的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸分散在50mL二氯甲烷中，再向其中加入15g三碘化铝，在0℃条件下反应12小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸15.1g，收率98.1％。

Claims

1.一种抗病毒化合物原儿茶酸的合成方法，其特征如下：

第一步：采用香草醛为原料，碱熔融后，酸化法制备4-羟基-3-甲氧基苯甲酸，其中采用的碱为强碱，温度范围为120℃-200℃，反应时间为1-3小时，得到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸。

第二步：以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为中间体，将其分散在有机溶剂中，再向其中加入催化剂三溴化硼，在-78℃-0℃范围内反应10-17小时。反应完后恢复至室温，再将其倒入冷水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液旋蒸后即得原儿茶酸。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于第一步反应中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或其混合物。

3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于第一步反应酸化法中采用的酸为盐酸。

4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于氢氧化钠与氢氧化钾的摩尔比为1∶5-20∶1。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于酸化法中采用的酸的浓度为3mol/L-6mol/L。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于第一步反应后还包括抽滤干燥步骤得到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于第二步反应的分散介质选用二氯甲烷。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于第二步反应的反应温度为-50℃-0℃。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于第二步反应的反应时间控制在8-17小时。

10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于第二步反应中使用的催化剂选自三氯化铝，三溴化硼，三碘化铝。