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CN1040587A - 苯基烷基噻吩和相关化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯烷基噻吩基烷基酸和具有巯基烷基酸取代基的化合物。这些化合物可用于治疗支气管哮喘并可通过适宜的环氧化合物与巯基烷基酸反应来制备。在该方法中的两个反应物都是酯，以便得到双酯，然后通过标准步骤水解成相应的游离酸。

Description

本发明涉及一组苯基烷基噻吩，它们同时带有硫代二羧酸取代基。更具体来讲，本发明涉及具有下列通式的化合物：
其中X为氧或硫;m为6～10的整数，n为1～4的整数。
这些化合物有可能存在立体异构现象时，上述化学结构式包括所用的立体异构体和这些立体异构体的外消旋混合物。
这些酸的适于药用的盐也在本发明的范围之内。这些盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、三乙胺盐、三甲胺盐、二环己基氨盐等一些文献上已知的盐类。这些盐的制备可采用标准方法，采用本发明中的游离酸和适当的碱进行反应。然而，本发明中优选的仍是游离酸。
本发明的化合物的一些例子如下：
3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[2-（8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羟丙酸。
3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[2-（6-苯基己基]-3-噻吩基]-2-羟丙酸。
3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[2-（10-苯基癸基]-3-噻吩基]-2-羟基丙酸。
3-[（羧甲基）硫代]-3-[[2-（8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羟丙酸。
3-[（3-羧丙基）硫代]-3-[[2-（8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羟基丙酸。
3-[（4-羧丁基）硫代]-3-[[2-（8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羟基丙酸。
3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[3-（8-苯基辛基]-2-噻吩基]-2-羟丙酸。
3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[3-（6-苯基己基]-2-噻吩基]-2-羟基丙酸。
3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[3-（10-苯基癸基]-2-噻吩基]-2-羟基丙酸。
3-[（羧甲基）硫代]-3-[[3-（8-苯基辛基]-2-噻吩基]-2-羟基丙酸。
3-[（3-羧丙基）硫代]-3-[[3-（8-苯基辛基]-2-噻吩基]-2-羟丙酸。
3-[（4-羧丁基）硫代]-3-[[3-（8-苯基辛基]-2-噻吩基]-2-羟丙酸。
3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[2-（8-苯基辛基]-3-呋喃基]-2-羟丙酸。
3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[3-（8-苯基辛基]-2-呋喃基]-2-羟丙酸。
本发明中化合物的制备是将下列通式：
Figure 891064478_IMG8
其中X为硫或氧，m为6～10整数，的过氧化取代的酯化合物与下列通式：
其中n为一1～4的整数，烷基含有1～4个碳原子的硫代烷基羧酸反应，这一步骤得到相当于本发明化合物的二酯化合物，用无机强碱水解酯，用强酸酸化后得到游离酸。
上述过程中采用的过氧化取代的酯本身是由相应的噻吩羧基醛或呋喃羧基醛与双（三甲基硅基）酰胺锂和-烷基溴代乙酯于-70℃反应得到的。这一反应宜采用溴代乙酸甲酯。
上述起始物的制法可说明如下。起始物为2-苯基烷基-3-噻吩羧基醛时，是用酸通过标准的方法处理乙二醇缩酮得到的。2-取代醛是先将3-噻吩羧基酮通过标准方法转变为乙二醇缩酮，然后用丁基锂、六甲基磷酰胺和一适当的苯基烷基碘化物处理缩酮而得到的。
对于3-苯基烷基-2-噻吩羧基醛，最好是从已知的4，4-二甲基-2-（2-噻吩基）-2-恶唑啉开始，用上述的2-苯基烷基化合物类似的方法在3位引入苯基烷基。所得的亚唑啉用碘甲烷甲基化后，用负氢型还原剂将其还原为相应的恶唑烷，最后酸化得到所需的醛。
本发明的化合物可用于治疗过敏性疾病，尤其是支气管哮喘。SRS-A（过敏反应的慢反应物质）为过敏性支气管哮喘中一个很重要的介质。在人对SRS-A较敏感的气管遇到适当的抗原干预后不久，SRS-A便会在靶组织内或附近合成并释放。因此，对抗SRS-A作用的物质，可用于治疗支气管哮喘。
最近研究表明，SRS-A实际上为肽-白三烯复合物。LTD4为白三烯中的一个，可认为是它们的代表，因此，对这一具体化合物的拮抗作用，也可以看作是对SRS-A普遍的拮抗作用。具体来讲，本发明的化合物为LTD4的拮抗剂，因此可用于治疗过敏性疾病，尤其是支气管哮喘。本发明的化合物这一拮抗作用是有选择性的，因为它们不与组织胺和碳酰胆碱相竞争。这些化合物的优点还有就是只有拮抗活性不伴随任何激动作用，它们可使这两种作用很好地分开。
本发明的化合物的活性用下列的试验步骤来说明。
豚鼠回肠纵肌
颈脱位法处死雄性Hartley-Duncan豚鼠，除去回肠终端，洗涤、置于Burn改良的Tyrode溶液中。然后，从回肠的环形肌肉上小心切下纵肌，切为1～2厘米的碎段，放入一含有37℃的氧化了的Burn改良的Tyrode溶液的组织缸中，然后每一段肌肉施加1.0克的张力。平衡1小时后，每个缸中加入1μM消炎痛，5分钟后，每一组织段均与浓度为60nM的白三烯D4接触，这一反应被认为是开始的每一段组织可以产生的最大收缩，在1小时内，洗涤各组织段数次，然后再往各个缸中加入1μM消炎痛。5分钟后，往缸中加入试验中的试剂或仪器。15分钟后，用不断增加的白三烯D4做成一个浓度-反应曲线，然后与开始的最大收缩比较。如果在高达100μM的浓度下，对白三烯D4的浓度-反应关系产生明显的右移，则认为受试化合物是有活性的。其拮抗活性用PH值来定量，计算方法见Arunlakshana和Schild[Brit.J.Pharmal.Chemotherap.14，48（1959）]。当3-[（2-羧乙基）硫代]-3-[[2-（8-苯基辛基]-3-噻吩基]-2-羟丙酸用上述方法测定时，其PH值为8.4。
豚鼠肺膜中3H-LTD4-特异性受体的结合
处死雄性豚鼠，取出肺，置于冷的PH7.4，50mM        Tris-HCl缓冲液中，用匀浆器进行匀浆化，所得匀浆在4℃时，1000g离心10分钟，上清液在4℃时，30，000g离心得到膜组织团，将其重新悬浮于50mM Tris-HCl缓冲液中，得到肺膜的工作悬浮液。测定试验在50mM Triel-HCl，PH7.6和37℃下进行，孵育时间为20～40分钟，用Whatman GF/B玻璃纤维过滤器快速真空过滤分离结合的3H-LTD4和游离的3H-LTD4，用冰冷的Tris-HCl缓冲液洗3次，每次4毫升。过滤和洗涤所用的时间应少于8秒。然后测定滤集物的放射性。3H-LTD4的特异性结合定义为在无未标记LTD4存在下3H-LTD4的结合减去在有未标记LTD42×10-7M存在下的3H-LTD4的结合。3H-LTD4的特异性结合占整个结合的60～80%。用试验用试剂研究表明，试验化合物能抑制3H-LTD4的特异性结合。在这些试验中，通过增加试剂浓度来阻断3H-LTD4的特异性结合。将3H-LTD4特异性结合降低50%的浓度术语称为IC50。
体内生物活性
体内白三烯D4拮抗剂活性是在麻醉的豚鼠上，用修改的Konzett-R
Figure 891064478_IMG9
ssler制剂测定的。具体讲，豚鼠是用戊巴比妥钠麻碎，通过外科手术采用恒定体积呼吸机形成人工呼吸。由呼吸器产生的充气压力测量豚鼠肺的每次充气。基线上充气压力的增加表明支气管缩小。建立基线充气压力后，通过静脉注入100mg/kg白三烯D4诱导支气管缩小。该反应被认为是初始反应。当充气压力回落到基线后，给豚鼠静脉注入0.5mg/kg试验化合物或赋形剂，在服用试验化合物后的1，10和20分钟处观察与白三烯D4的竞争。然后将该反应与初始反应比较并测定反应的抑制%。当按此法服用3-[2-羧（乙基）]-3-[（2-（8-苯辛基）]-3-噻吩基]-2-羟基丙酸时，可观察到下面的结果。
时间        百分比
1分钟        88
10分钟        48
20分钟        44
本发明化合物可单独吸用也可与其它治疗剂混合服用。它们可单独服用，但一般是以药物组合物的形式服用，即活性成分与适宜的药物载体或稀释剂的混合物。这些组合物有：片剂，锭剂，胶囊，粉剂，烟雾剂，水或油悬浮剂，糖浆，酏剂和注射液。该化合物最好以口服剂形式服用。
当然药物组和物和药物载体或稀释剂的性质与服药途径有关，即口服，非肠道或吸入。口服化合物可制成片剂或胶囊并含有常规敷形剂，如粘合剂（如糖浆，金合欢胶，白明胶，山梨醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯酮），填充剂（如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇或大豆），润滑剂（如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或硅石），崩解剂（如淀粉）或湿剂（如十二烷基硫酸钠）。口服液体制剂有：水或油悬浮剂，溶液，乳剂，糖浆，酏剂等，或制成干的产物，在使用前与水或适宜的载体重新混合。该液体制剂可含常规添加剂，如悬浮剂，调味剂，稀释剂或乳化剂。用于非肠道给药或吸入给药的本发明剂型有：用于吸入的烟雾剂，用于静脉注射的水溶液或用于肌肉内注射的油悬浮液。本发明化合物也可以下列方式服用：吸入，将干粉状活性化合物直接送入肺的其它方式。上述组合物制剂的制备可见标准书籍，如Remington′s        Pharmaceutical        Sciences，Mack出版公司，Earton，Pennsylvania。
本发明化合物或组合物可按约0.1至约40mg/kg剂量范围服给哮喘患者。一次口服剂量中活性成份大约为1～1000mg，多次口服，活性成份量可达到约4000mg/天。当以吸入方式服用时，通常是低剂量的，即具体化合物的正常剂量约在0.1数量级别上。这些值仅是说明用的，在治疗过程中，最适宜患者的最佳剂量取决于患者年龄、体重、诊断，症状的轻重和服用的具体药物。
下面的例子用来说明本发明，但并不意味以任何方式限制本发明。
实施例1
将8.91g 3-噻吩甲醛，0.5g对甲苯磺酸，25ml乙二醇的125ml苯溶液于氩气下回流18小时，用迪安-斯达克榻分水器除去形成的水。冷却该混合物，用旋转蒸发除去溶剂，剩余物在乙醚和0.1N氢氧化钠间分配。分出有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸除溶剂得到油。在80℃（0.1mm）用球泡蒸发得到3-噻吩甲醛的乙缩醛（产率81%）。NMR（CDCl3）δ4.00（br s，4，-OCH2CH2O-），5.86（S，1，二氧戊环二位上的H），7.11～7.33（多，3，噻吩-H′S）。
实施例2
在氩气中，往溶于40ml乙醚的1.56g        3-噻吩甲醛的乙缩醛溶液中滴加2.5M正丁基的4ml己烷溶液。然后将该混合物回流30分钟，在此期间，溶液变为桔黄色悬浮液。往该混合物中加入六甲基磷酰胺，随后加入3.16g        1-碘-8-苯基辛烷的5ml乙醚溶液，该混合物在室温搅拌1小时。得到的混合物在冰水和乙醚之间分配，分出有机层，用饱和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得到残余物油。在硅胶上对该油进行闪式柱层析（先己烷，后2.5%乙酸乙酯/二氯甲烷）得到呈油状的2-（8-苯基辛基）-3-噻吩甲醛的乙缩醛（产率，53.8%）。
实施例3
往1.85g 2-（8-苯基辛基）-3-噻吩甲醛的乙缩醛的10ml四氢呋喃溶液中加入10ml 1N盐酸，该混合物在室温搅拌1小时，然后将其倾入乙醚中，分出有机层，有机层用0.2N氢氧化钠和水洗涤。分出有机层，将其用硫酸镁干燥，然后过滤，减压蒸除溶剂得到残余油。用Waters Prep 500 LC（硅胶，5%乙酸/己烷）提纯该油，得到纯化的呈油状物的2-（8-苯基辛基）-3-噻吩甲醛（产率，68%）。ms（CI-CH4）301（M+H）。
实施例4
往1M二（三甲基硅烷基）酰胺锂的3.3ml四氢呋喃溶液中加入10ml四氢呋喃，该混合物用于冰-丙酮浴冷却至-70℃。往该溶液中加入0.31ml溴代乙酸甲酯的10ml四氢呋喃溶液并于-70℃搅拌30分钟。将1.0g 2-（8-苯基辛基）-3-噻吩甲醛的3ml四氢呋喃溶液滴加到该混合物中，然后将混合物升温到0℃并于此温度下搅拌1小时。然后将该混合物倾入冰水中，用乙醚萃取完全。合并乙醚提取液，用硫酸镁干燥，减压蒸除溶液得到油状残余物。在硅胶上对该油进行闪式柱层析（7%乙酸乙酯/己烷）得到呈油状的3-[[2-（8-苯基辛基）]-3-噻吩基]-2，3-环氧丙酸甲酯（产率，47%）。ms（CI-CH4）373（M+H）;313（M+H-HCO2CH3）。
实施例5
往0.41g        3-[[2-（8苯基辛基）]-3-噻吩基]-2，3-环氧丙酸甲酯的10ml甲醇混合物中加入0.42ml三乙胺，随后加入0.33ml        3-巯基丙酸甲酯，然后该混合物在室温搅拌24小时。除去溶剂，残余物在硅胶上层析（25%乙酸乙酯-己烷）得到含量相等的外消旋体混合物3-[（2-甲酯基-乙基）硫）-3-[[2-（8-苯基辛基）]-3-噻吩基]-2-羟丙酸甲酯（产率34%）。
ms（CICH4） 493（M+H），373（M+H-HSCH2CH2CO2CH3）。
实施例6
往0.18g        3-[（2-甲酯基-乙基）硫）-3-[（2-（8-苯基辛基）]-3-噻吩基]-2-羟基丙酸甲酯的2ml乙醇溶液中加入0.16g氢氧化钾的1.2ml水溶液，然后该混合物在室温搅拌5.5小时。该混合物在10ml乙醚和10ml水之间分配。分出水层，用冰水浴冷却，然后用1.5ml        3N盐酸酸化。用乙酸乙酯提取酸化混合物，随后减压除去溶剂得到油状物。将该油状物用93∶7∶0.7氯仿∶甲醇∶乙酸闪式层析得到呈油状的3-[（2-羟乙基）硫]-3-[（2-（8-苯基辛基）]-3-噻吩基]-2-羟丙酸（产率49%）。
ms（CI-NH3）482（M+NH+ 4）。该化合物具有下面结构：
Figure 891064478_IMG10

Claims (5)

1、下式的化合物
其中X是S或O，m是6至10的整数，n是1至4的整数。
2、根据权利要求1的化合物，其具有下式
或
Figure 891064478_IMG3
其中m是6到10的整数，n是1至4的整数。
3、根据权利要求1的化合物，其具有下式，
Figure 891064478_IMG4
其中m为6到10的整数，n是1至4的整数。
4、根据权利要求1的化合物，该化合物是3-[（2-羧乙基）硫]-3-[（2-（8-苯辛基]-3-噻吩基]-2-羟丙酸。
5、制备下式化合物的方法（其中X是S或O，
Figure 891064478_IMG5
m是6至10的整数，n为1至4的整数），
该方法特征在于：将下式化合物
与下式的巯基烷酸酯
HS-（CH2）nCOO-烷基
反应，随后用强碱处理，然后再用强酸酸化。
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