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CN104016937A - 一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种n-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN104016937A
CN104016937A CN201410195596.5A CN201410195596A CN104016937A CN 104016937 A CN104016937 A CN 104016937A CN 201410195596 A CN201410195596 A CN 201410195596A CN 104016937 A CN104016937 A CN 104016937A
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张恩生
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Abstract

本发明公开了一种5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物及其制备方法，是将3-脱氢莽草酸甲酯与芳基胺类化合物在有机溶剂、催化剂及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到N-芳基取代的邻氨基酚中间体；继续加入邻卤代苯甲酸、碱和催化剂，微波条件下反应,然后冷却、抽滤、重结晶，得到N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体；在有机溶剂中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体在催化剂及碱的作用下发生分子内酯化环合反应得到5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物。本发明方法简便，反应时间短、后处理方便、收率高。

Description

一种N-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及一种N-芳基氧氮杂卓酮类化合物及其制备方法，具体涉及一种5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物及其制备方法。
背景技术
苯氮杂卓类化合物是一类重要的苯并七元含氮杂环化合物，相关结构类型广泛见诸于药物及生物活性分子之中。例如：卡马西平(化学名为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺)，是一种广谱抗癫痫药，具有抗癫痫、抗狂躁的作用；卡马西平通过激活外周苯二氮卓受体、阻断钠通道而产生抗癫痫作用，用于苯妥英钠等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作(中国医院药学杂志，2011，31(7):580-584)。奥卡西平为卡马西平10-酮基衍生物，其临床用途与卡马西平类似，对于小儿癫痫病有较好的治疗效果(合成化学，2004，12(6)：544-544)。二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11(10H)-酮为苯氮杂卓类的一个结构类型，此类化合物也具有多种生物活性。例如化合物Ⅰ为组蛋白脱乙酰化酶抑制剂，具有抗恶性细胞增殖的活性(ACS Med.Chem.Lett.,2010,1,411-415)。本发明所述二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮为二苯并[b,f][1,4]氧氮杂卓-11(10H)-酮的氮氧原子的位置异构体，同属苯并七元含氮杂环的结构类型，但该类化合物的合成尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于填补现有技术中存在的空白，提供一种操作简单、反应时间短、高效的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物及其制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种N-芳基氧氮杂卓酮类化合物，其化学名称为5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮，结构式为式1：
上述5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，包括下述步骤：
(1)将3-脱氢莽草酸甲酯(结构式2)与芳基胺类化合物(结构式3)在有机溶剂A、催化剂1及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到N-芳基取代的邻氨基酚中间体(结构式4)；
(2)继续加入邻卤代苯甲酸(结构式5)、碱2和催化剂2，微波条件下反应,然后冷却、抽滤、重结晶，得到N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体(结构式6)；
(3)在有机溶剂B中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体在催化剂3及碱3的作用下发生分子内酯化反应环合得到5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物(结构式1)。
结构式1、3、4、6中，取代基R包括但不限于：H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、NO2及取代苯基。结构式5中，取代基X为卤原子。
所述3-脱氢莽草酸甲酯，是一种从可再生天然资源莽草酸制备得到的化合物，其制备方法参见文献(化学通报，2011,74(6):534-538)。
所述芳基胺类化合物是无取代、单取代或多取代的芳基伯胺类化合物；取代基包括但不限于：H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、NO2及取代苯基。
步骤1中，芳基胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0∶(1.0～1.2)，优选摩尔比为1.0∶1.1。芳基胺类化合物与催化剂1的摩尔比为1.00∶(0.05～0.10)，优选摩尔比为1.00∶0.05。
步骤2中，N-芳基取代的邻氨基酚中间体与邻卤代苯甲酸的摩尔比为1.0∶(0.9～1.1)，优选摩尔比为1.0∶1.0。N-芳基取代的邻氨基酚中间体与催化剂2的摩尔比为1.0∶(0.1～1.0)，优选摩尔比为1.0∶0.2。邻卤代苯甲酸与碱2的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)，优选摩尔比为1.0∶3.0。
步骤3中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体与催化剂3的摩尔比为1.0∶(0.5～2.0)，优选摩尔比为1.0∶1.0；N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体与碱3的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)，优选摩尔比为1.0∶3.0。
步骤1中，所述有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮；优选N,N-二甲基甲酰胺。步骤3中，有机溶剂B为氯仿、四氢呋喃、甲苯、苯、二氯甲烷；优选二氯甲烷、氯仿。
所述催化剂1为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸、硫酸，优选对甲苯磺酸。所述催化剂2为氧化亚铜、氯化亚铜、碘化亚铜，优选氧化亚铜。所述催化剂3为双(三氯甲基)碳酸酯，或二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的混合物，优选双(三氯甲基)碳酸酯。
步骤2中，所述碱2为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，优选碳酸钾。
步骤3中，所述碱3为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺，优选三乙胺。
步骤1中，所述微波条件的温度为80～180℃，优选温度为120～160℃；反应时间为3～20min,优选反应时间为5～15min。
步骤2中，所述微波条件的温度为100-160℃，优选温度为120-160℃；反应时间为5～15min,优选反应时间为5～10min。
步骤3中，反应温度为0～120℃，优选温度为0～60℃。
步骤2中，将抽滤得到的滤液倒入大量冰水中，用稀盐酸酸化，迅速搅拌，析出固体，然后再将固体抽滤，干燥、重结晶。
所述重结晶使用的溶剂为乙酸乙酯-石油醚、乙醇-氯仿、乙醇-石油醚、乙酸乙酯-环己烷，优选采用乙酸乙酯-石油醚、乙酸乙酯-环己烷。
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
(1)本发明首次提供了一种制备5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的方法，该方法操作简便、反应时间短、后处理方便。
(2)本发明采用的主要原料3-脱氢莽草酸甲酯的获取不依赖于化石资源，能实现可持续开发利用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
5-苯基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、苯胺(0.19g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.83g,6mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色晶体N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.62g，收率：85％。
步骤3：取N-苯基-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.36g,1mmol),二氯甲烷(3ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol),加入25ml双口反应瓶中，冰浴下逐滴滴加溶有双(三氯甲基)碳酸酯(0.29g,1mmol)的二氯甲烷溶液(2ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-苯基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.33g，收率：95％。
产物的结构表征数据如下：m.p.162～164℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.18(d,J＝2.00Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.77-7.82(m,1H),7.71(d,J＝8.00Hz,1H),7.56(d,J＝8.80Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),7.16-7.20(m,2H),6.85(t,J＝7.20Hz,1H),6.60(d,J＝7.60Hz,2H),3.85(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.2(C＝O),153.0,145.8,145.7,136.5,135.3,133.7,131.2,130.1,129.5,128.7,128.4,128.2,126.3,122.8,119.9,112.6,52.5；MS(EI):m/z＝345[M]+,314[M-OCH3]+,286[M-COOCH3]+,77。
实施例2：
5-(4-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2.0mmol)、对甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、甲酸(4.6mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(1.10g,8mmol),氧化亚铜(29mg,0.2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.66g，收率：87％。
步骤3：取N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),二氯甲烷(4ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，冰浴下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.15g,0.5mmol)的二氯甲烷溶液(2ml),滴加完毕后，室温下反应，TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5-(4-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.32g，收率89％。
产物的结构表征数据如下：m.p.151～153℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.14(d,J＝2.00Hz,1H),7.96(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.55-7.97(m,1H),7.66(d,J＝7.60Hz,1H),7.53(t,J＝8.80Hz,1H),7.50(d,J＝7.60Hz,1H),7.00(d,J＝8.40Hz,2H),6.54(d,J＝8.40Hz,2H),3.84(s,3H),2.17(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.3(C＝O),152.9,146.2,143.5,136.9,135.2,133.6,131.0,129.8,129.0,128.4,128.1,126.1,122.7,113.2,52.5,19.9；MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
实施例3：
5-(4-溴苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、对溴苯胺(0.35g,2.0mmol)、乙酸(6.0mg,0.1mmol)、5ml二甲基亚砜一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中180℃下反应3min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钠(0.64g,6mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中160℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4-溴苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.69g，收率：78％。
步骤:3：取N-(4-溴苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.44g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钾(0.41g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4-溴苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.38g，收率90％。
产物的结构表征数据如下：m.p.151～153℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.19(d,J＝2.00Hz,1H),7.99(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.79-7.83(m,1H),7.73(d,J＝7.60Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.34(d,J＝8.80Hz,2H),6.55(d,J＝8.80Hz,2H),3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.1(C＝O),152.9,145.2,145.2,136.1,135.5,133.8,132.1,131.0,130.4,128.7,128.5,128.3,126.2,122.9,114.6,111.3,52.1；MS(ESI):m/z＝424[M+H]+。
实施例4：
5-(4′-氯联苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、4′-氯联苯胺(0.41g,2.0mmol)、硫酸(19.6mg,0.2mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸铯(1.95g,6mmol)，氧化亚铜(0.27g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应10min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4′-氯联苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.84g，收率：89％。
步骤3：取N-(4′-氯联苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.47g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸铯(0.98g,3mmol)，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4′-氯联苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.40g,收率87％。
产物的结构表征数据如下：m.p.﹥200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.23(d,J＝2.00Hz,1H),8.01(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.90(d,J＝8.80Hz,1H),7.81-7.85(m,1H),7.77(d,J＝7.60Hz,1H),7.56-7.60(m,4H),7.52(d,J＝8.80Hz,2H),7.44(d,J＝8.40Hz,2H),6.70(d,J＝8.80Hz,2H),3.86(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.2(C＝O),153.0,145.5,145.4,138.4,136.3,135.4,133.7,131.4,131.1,130.4,130.2,128.8,128.6,128.6,128.3,127.7,127.6,126.3,122.9,113.0,52.5；MS(EI):m/z＝456[M+H]+。
实施例5：
5-(3-氯苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、3-氯苯胺(0.26g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钠(0.64g,6mmol),氧化亚铜(0.27g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应8min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.63g，收率：80％。
步骤3：取N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.40g,1mmol),二氯甲烷(5ml)，碳酸钠(0.32g,3mmol),，加入25ml双口反应瓶中，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得浅黄色固体5-(3-氯苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.33g，收率86％。
产物的结构表征数据如下：m.p.140～142℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.21(d,J＝2.00Hz,1H),8.01(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.90(dd,J1＝7.60Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.80-7.85(m,1H),7.76(d,J＝8.40Hz,1H),7.56-7.60(m,2H),7.21(t,J＝8.00Hz,1H),6.91(d,J＝8.80Hz,1H),6.53-6.55(m,2H),3.85(s,3H)；MS(ESI):m/z＝380[M+H]+.
实施例6：
5-(4-硝基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.45g,2.4mmol)、4-硝基苯胺(0.28g,2.0mmol)、甲酸(4.6mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.55g,4mmol),氯化亚铜(0.20g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中110℃下反应8min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用二氯甲烷-石油醚重结晶得白色晶体N-(4-硝基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.61g,收率：75％。
步骤3：取N-(4-硝基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.41g,1mmol),三乙胺(0.3ml,2mmol)，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4-硝基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.33g,收率85％。
产物的结构表征数据如下：m.p.＞200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.31(d,J＝1.60Hz,1H),8.09(d,J＝9.20Hz,2H),8.05(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.92(d,J＝7.60Hz,1H),7.85-7.87(m,2H),7.63(d,J＝8.40Hz,2H),6.77(d,J＝9.20Hz,2H),3.86(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.7(C＝O),162.7(C＝O),152.3,151.0,143.8,139.7,135.7,135.1,133.8,130.9,130.6,129.4,128.6,128.2,126.1,125.8,123.1,112.2,52.6；MS(ESI):m/z＝391[M+H]+.
实施例7：
5-(3-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、3-甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.83g,6mmol),碘化亚铜(0.38g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.68g,收率：90％。
步骤3：取N-(3-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),三乙胺(0.5ml,4mmol)，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(3-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.33g,收率92％。
产物的结构表征数据如下：m.p.141～143℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.17(d,J＝2.00Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.69(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.57(d,J＝8.40Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.07(t,J＝8.00Hz,1H),6.67(d,J＝7.20Hz,1H),6.42(s,1H),6.38(dd,J1＝8.00Hz,J2＝2.00Hz,1H),3.85(s,3H),2.15(s,3H).MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。
实施例8：
5-(4-氟苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、4-氟苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中130℃下反应8min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.97g,7mmol),氧化亚铜(0.29g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中130℃下反应5min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色晶体N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.65g,收率：85％。
步骤3：取N-(4-氟苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),甲苯(10ml),三乙胺(0.4ml,3mmol)，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4-氟苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.31g,收率86％。。
产物的结构表征数据如下：m.p.174～176℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.17(d,J＝2.40Hz,1H),7.98(dd,J1＝8.80Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.77-7.81(m,1H),7.70(d,J＝8.00Hz,1H),7.52-7.57(m,2H),7.02-7.06(m,2H),7.61-7.65(m,2H),3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.3(C＝O),157.7,155.3,152.9,146.0,142.4,136.7,135.4,133.7,131.0,130.1,128.4,128.4,128.3,126.1,122.8,116.1,115.9,114.4,114.4,52.5；MS(ESI):m/z＝364[M+H]+.
实施例9：
5-(4-氯苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.37g,2.0mmol)、4-氯苯胺(0.26g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(38.0mg,0.2mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(1.10g,8mmol),碘化亚铜(0.38g,2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.69g,收率：87％。
步骤3：取N-(4-氯苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.40g,1mmol),三乙胺(0.3ml,2mmol)，室温下逐滴滴加双(三氯甲基)碳酸酯(0.44g,1.5mmol)的二氯甲烷溶液(3ml),TLC监测反应进度，待反应结束，反应液用饱和食盐水洗(3x10ml)，分出有机层，干燥，旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯-石油醚重结晶得白色固体5-(4-氯苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.34g,收率89％。
产物的结构表征数据如下：m.p.﹥200℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.19(d,J＝2.00Hz,1H),7.99(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.78-7.83(m,1H),7.73(d,J＝7.60Hz,1H),7.54-7.59(m,2H),7.23(d,J＝8.80Hz,2H),6.62(d,J＝8.80Hz,2H),3.85(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.0(C＝O),152.9,145.3,144.8,136.2,135.4,133.7,131.0,130.3,129.2,128.7,128.5,128.3,126.2,123.6,122.9,114.1,52.5；MS(ESI):m/z＝380[M+H]+.
实施例10：
5-(4-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮的制备，包括以下步骤：
步骤1：3-脱氢莽草酸甲酯(0.41g,2.2mmol)、对甲基苯胺(0.22g,2.0mmol)、对甲苯磺酸(19.0mg,0.1mmol)、5ml N,N-二甲基甲酰胺一次性加入微波反应瓶中。反应体系于微波反应器中80℃下反应20min。
步骤2：向上述体系中加入碳酸钾(0.69g,5mmol),氧化亚铜(29mg,0.2mmol),邻碘苯甲酸(0.50g,2mmol)于微波反应器中100℃下反应15min。TLC监测反应，待反应完毕，冷却后抽滤，将滤液倒入100ml冰水中，用稀盐酸酸化，有大量灰白色固体析出，抽滤，干燥，用乙酸乙酯-乙醇重结晶得浅黄色晶体N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺0.63g,收率：84％。
步骤3：取N-(4-甲基苯基)-N-(2-羧基苯基)-2-羟基-5-甲氧羰基苯胺(0.38g,1mmol),二环己基碳二亚胺(0.31g,1.5mmol),4-甲氨基吡啶(6mg,0.05mmol)二氯甲烷(5ml)加入5ml双口反应瓶中，室温下反应12小时，TLC监测反应进度，待反应结束，反应液依次用1N盐酸(3×10ml)、饱和碳酸氢钠(3×10ml)、饱和食盐水(3×10ml)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，出去溶剂，粗品用乙酸乙酯-石油醚重结晶得淡黄色固体5-(4-甲基苯基)-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮0.29g,收率82％。
产物的结构表征数据如下：m.p.151～153℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:ppm8.14(d,J＝2.00Hz,1H),7.96(dd,J1＝8.40Hz,J2＝2.00Hz,1H),7.86(dd,J1＝8.00Hz,J2＝1.20Hz,1H),7.55-7.97(m,1H),7.66(d,J＝7.60Hz,1H),7.53(t,J＝8.80Hz,1H),7.50(d,J＝7.60Hz,1H),7.00(d,J＝8.40Hz,2H),6.54(d,J＝8.40Hz,2H),3.84(s,3H),2.17(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:ppm164.8(C＝O),163.3(C＝O),152.9,146.2,143.5,136.9,135.2,133.6,131.0,129.8,129.0,128.4,128.1,126.1,122.7,113.2,52.5,19.9；MS(ESI):m/z＝360[M+H]+。

Claims (10)

1.一种N-芳基氧氮杂卓酮类化合物，其化学名称为5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物，结构式为：
其中，R包括但不限于：H、CH3、OCH3、F、Cl、Br、NO2及取代苯基。
2.一种5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)将3-脱氢莽草酸甲酯与芳基胺类化合物在有机溶剂A、催化剂1及微波条件下发生缩合、异构化及脱水反应，得到N-芳基取代的邻氨基酚中间体；
(2)继续加入邻卤代苯甲酸、碱2和催化剂2，微波条件下反应,然后冷却、抽滤、重结晶，得到N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体；
(3)在有机溶剂B中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体在催化剂3及碱3的作用下发生分子内酯化反应环合得到5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物。
3.根据权利要求2所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，芳基胺类化合物与3-脱氢莽草酸甲酯的摩尔比为1.0∶(1.0～1.2)；芳基胺类化合物与催化剂1的摩尔比为1.00∶(0.05～0.10)。
4.根据权利要求2所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，芳基胺类化合物与邻卤代苯甲酸的摩尔比为1.0∶(0.9～1.1)；芳基胺类化合物与催化剂2的摩尔比为1.0∶(0.1～1.0)；邻卤代苯甲酸与碱2的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)。
5.根据权利要求2所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤3中，N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体与催化剂3的摩尔比为1.0∶(0.5～2.0)；N,N-二芳基取代的邻氨基酚中间体与碱3的摩尔比为1.0∶(2.0～4.0)。
6.根据权利要求2所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮；有机溶剂B为氯仿、四氢呋喃、甲苯、苯或二氯甲烷。
7.根据权利要求2所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述催化剂1为对甲苯磺酸、甲酸、乙酸或硫酸；所述催化剂2为氧化亚铜、氯化亚铜或碘化亚铜；所述催化剂3为双(三氯甲基)碳酸酯，或二环己基碳二亚胺/4-二甲氨基吡啶。
8.根据权利要求2所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述碱2为碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；所述碱3为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或三乙胺。
9.根据权利要求2所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述微波条件的温度为80～180℃；反应时间为3～20min。
10.根据权利要求2所述的5-芳基-7-甲氧羰基二苯并[b,e][1,4]氧氮杂卓-11(5H)-酮类化合物的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述微波条件的温度为100-160℃，反应时间为5～15min；步骤3中，反应温度为0～120℃。
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