CN104003984B - 噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明涉及一种噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制备方法与应用。所述的噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物是具有通式Ⅰ所示结构的化合物。本发明还提供所述化合物的制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物作为FXa抑制剂在制备抗凝血药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法和应用，具体涉及一种噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制备方法和应用，属于有机化合物合成和医药应用技术领域。
背景技术
心脑血管疾病是一类循环系统功能紊乱的疾病的统称，是世界范围内尤其是亚洲地区的首要死亡原因，对人类的生命健康构成了严重威胁。根据世界卫生组织公布的报告，2011年全球约有730万人死于缺血性心脏病，620万人死于脑中风(参见http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/)。因此对心脑血管疾病的预防和治疗是药物研发领域的迫切任务。
血栓形成在心脑血管疾病的发病机制中起到关键作用。血栓形成是凝血过程和血小板聚集等复杂相互作用的结果。人体的凝血途径有内源性凝血途径和外源性凝血途径两种，其中凝血因子Xa(FXa,factorXa)位于人体内、外两条凝血途径的交汇点，对FXa的抑制能够同时切断两条凝血途径，因此FXa已经成为抗凝血药物研发的一个很有吸引力抗凝血药物靶点(参见BorensztajnK1,SpekCA.BloodcoagulationfactorXaasanemergingdrugtarget.ExpertOpinTherTargets.2011Mar；15(3):341-9)。FXa中存在S1、S4两个结合口袋，S1口袋为较小的特异性疏水口袋，S4口袋为大的疏水口袋，两口袋之间存在一定的夹角。FXa抑制剂的分子结构也可分为三部分：P1区、P4区和两者之间的linker。目前已经有三种FXa抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班分别在美国、欧洲、日本上市，用于静脉血栓栓塞的预防。通过对已上市药物的FXa抑制剂的结构进行分析，并利用先导化合物构效关系的有效信息，对FXa抑制剂的P1区、P4区和两者之间的linker部分进行广泛的结构变换，对发现高效、低副作用且具有自主知识产权的新型FXa抑制剂类药物具有重要意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物，本发明还提供该衍生物的制备方法和应用。
本发明采取的技术方案如下：
一、噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物
一种噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物，结构通式Ⅰ如下：
其中Ar为：2-甲基苯基，2-氟苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，2,3-二氯苯基，2,4-二氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二甲基苯基，3-吡啶，4-吡啶，苯基，2-噻吩。
二、噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的制备方法
一种噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的制备方法，以硫脲和3-溴丙酮酸乙酯为原料，经过环合、重氮化、Sandmeyer反应、烃化、水解、成酰氯、酰化反应，得到2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶(中间体6)，中间体6与各种不同的芳香酰氯发生酰化反应，得到目标化合物。合成路线如下：
试剂：(i)氮气保护，(ii)亚硝酸钠，二甲基亚砜，溴化氢(40％)，(iii)4-甲基哌啶，三乙胺，四丁基碘化铵，1,4-二氧六环，(iv)20％氢氧化钠，乙醇，(v)氯化亚砜，(vi)无水哌嗪，三乙胺，1,4-二氧六环，(vii)芳香酰氯，三乙胺，1,4-二氧六环。
其中Ar同上述结构通式Ⅰ所述。
本发明更为详细的，上述噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中间体1)的合成
取6.0g3-溴丙酮酸乙酯加2.3g硫脲，于氮气保护下120℃回流反应0.5h，TLC监测至反应完全；将反应液溶于乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯；
(2)2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(中间体2)的合成
在圆底烧瓶中，将二甲基亚砜加热至60℃，加入7.1gNaNO2与4.4g步骤(1)所得的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，搅拌至完全溶解；将圆底烧瓶置于冰浴中，缓慢滴加20.7g含40％HBr的二甲基亚砜溶液，于冰浴中反应0.5h，TLC监测，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层，干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯粗品，以乙酸乙酯：石油醚＝1:1柱层析分离，石油醚重结晶得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯；
(3)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酸乙酯(中间体3)的合成
取1.9g4-甲基哌啶于圆底烧瓶中，溶于30mL1,4-二氧六环，滴加6.6g三乙胺，搅拌5min后加入3.9g步骤(2)制得的2-溴噻唑-4-甲酸乙酯和催化量的四丁基碘化铵，60℃下搅拌反应2h，TLC检测至反应完全；反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酸乙酯；
(4)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰氯(中间体5)的合成
取2.2g步骤(3)制得的2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酸乙酯，溶于10mL乙醇，加含有0.34gNaOH的水溶液20mL，回流反应，TLC监测，反应结束后，反应液以1mol/L稀盐酸调pH值为3-4，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂，得中间体4；取1.8g中间体4加过量氯化亚砜，回流反应3h，蒸除过量的氯化亚砜，得2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰氯(中间体5)；
(5)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶(中间体6)的合成
取0.7g哌嗪溶于1,4-二氧六环，滴加0.8g三乙胺，搅拌5min后，将含有2.0g中间体5的二氧六环溶液20mL滴加入反应体系，滴毕，室温反应20min；反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶(中间体6)；
(6)终产物Ⅰ的合成
取0.3g中间体6，溶于1,4-二氧六环，滴加0.2g三乙胺，搅拌5min后，将0.9mmol各种芳香酰氯的二氧六环溶液10mL滴加入反应体系，滴毕，室温反应20min；反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂；以石油醚重结晶得目标化合物Ⅰ。
所述的各种芳香酰氯为：2-甲基苯甲酰氯，2-氟苯甲酰氯，3-溴苯甲酰氯，3-氯苯甲酰氯，3-氟苯甲酰氯，4-溴苯甲酰氯，4-甲基苯甲酰氯，4-氯苯甲酰氯，4-氰基苯甲酰氯，4-氟苯甲酰氯，4-硝基苯甲酰氯，4-甲氧基苯甲酰氯，2,3-二氯苯甲酰氯，2,4-二氯苯甲酰氯，3,4-二氯苯甲酰氯，3,5-二甲基苯甲酰氯，吡啶-3-甲酰氯，吡啶-4-甲酰氯，苯甲酰氯，噻吩-2-甲酰氯。
本发明所制得的目标化合物结构式如下：
表1.目标化合物的结构式
三、噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物药物组合物
一种抗凝血药物组合物，包含本发明所述的噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
四、噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的应用
本发明的噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物可作为FXa抑制剂。具体地说，作为FXa抑制剂用于制备抗凝血药物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有化合物编号与表1相同。
实施例1.2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶(中间体6)的制备
(1)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中间体1)的合成
取3-溴丙酮酸乙酯(6.0g,31mmol)，加硫脲(2.3g,31mmol,1.0eq)，于氮气保护下120℃回流反应0.5h，薄层色谱监测至反应完全。将反应液溶于乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到黄色的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(4.4g,83.0％)。
(2)2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(中间体2)的合成
在圆底烧瓶中，将二甲基亚砜加热至60℃，加入NaNO2(7.1g,102.3mmol)与上步所得的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(4.4g,25.6mmol)，搅拌至完全溶解。将圆底烧瓶置于冰浴中，缓慢滴加含40％HBr(20.7g,102.3mmol)的二甲基亚砜溶液，于冰浴中反应0.5h。薄层色谱监测。反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层。干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯粗品。柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分离，石油醚重结晶得1.9g，收率32.0％。
(3)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酸乙酯(中间体3)的合成
取4-甲基哌啶(1.9g,19.6mmol)于圆底烧瓶中，溶于30mL1,4-二氧六环，滴加三乙胺(6.6g,65.3mmol)，搅拌5min后加入2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(3.9g,16.3mmol)和催化量的四丁基碘化铵(TBAI)，60℃下搅拌反应2h，薄层色谱检测至反应完全。反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层。干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。得中间体3，2.2g，产率51.8％。
(4)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰氯(中间体5)的合成
取中间体3(2.2g,8.5mmol)，溶于10mL乙醇，加NaOH(0.34g,8.5mmol)的水溶液20mL，回流反应，薄层色谱监测。反应结束后，反应液以稀盐酸调pH值为3-4，乙酸乙酯萃取。有机层干燥，过滤，蒸除溶剂，得中间体4，1.8g，收率95.0％。取中间体4(1.8g,8.1mmol)，加过量氯化亚砜，回流反应3h，蒸除过量的氯化亚砜，得到中间体5。
(5)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶(中间体6)的合成
取哌嗪(0.7g,8.0mmol)溶于1,4-二氧六环，滴加三乙胺(0.8g,8.0mmol)，搅拌5min后，以恒压滴液漏斗将中间体5的二氧六环溶液缓缓滴加入反应体系，滴毕，室温反应20min。反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层。干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。得中间体6，2.2g，产率91.7％。
实施例2.(4-(2-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G1)的制备
取2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶(中间体6)(0.3g,0.9mmol)，溶于1,4-二氧六环，滴加三乙胺(0.2g,1.8mmol)，搅拌5min后，以恒压滴液漏斗将2-甲基苯甲酰氯(0.9mmol)的二氧六环溶液缓缓滴加入反应体系，滴毕，室温反应20min。反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层。干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得终产物。终产物以石油醚重结晶得纯品。黄色油状物，产率：91％.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.33-7.18(m,5H,Ar-H),3.80-3.53(m,8H,piperazine-H),3.18(s,2H,piperidine-H),2.98(s,2H,piperidine-H),2.22(s,3H,Ph-CH 3 ),1.69-1.58(m,3H,piperidine-H),1.17(s,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝5.9Hz).ESI-MS:413.6(M+H)+,435.5(M+Na)+,C22H28N4O2S412.19
实施例3.(4-(2-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G2)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为2-氟苯甲酰氯。白色针状结晶，产率：92％，mp:138.7-139.8℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.52-7.24(m,5H,Ar-H),3.83-3.70(m,8H,piperazine-H),3.31-3.28(m,2H,piperidine-H),2.98(s,2H,piperidine-H),1.69-1.58(m,3H,piperidine-H),1.18-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:417.5(M+H)+,439.5(M+Na)+,C21H25FN4O2S416.17
实施例4.(4-(3-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G3)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为3-溴苯甲酰氯。白色粉末状固体，产率：87％，mp:141.9-147.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.67-7.24(m,5H,Ar-H),3.84-3.64(m,8H,piperazine-H),3.37(s,2H,piperidine-H),3.02(t,2H,piperidine-H,J＝11.6Hz),1.69-1.58(m,3H,piperidine-H),1.19-1.17(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:477.3(M+H)+,499.3(M+Na)+,C21H25BrN4O2S476.09
实施例5.(4-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G4)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为3-氯苯甲酰氯。黄色油状物，产率：86％.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.53-7.24(m,5H,Ar-H),3.84-3.66(m,8H,piperazine-H),3.37(s,2H,piperidine-H),3.01(t,2H,piperidine-H,J＝11.4Hz),1.69-1.58(m,3H,piperidine-H),1.18-1.16(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:433.5(M+H)+,455.4(M+Na)+,C21H25ClN4O2S432.14
实施例6.(4-(3-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G5)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为3-氟苯甲酰氯。白色针状结晶，产率：92％，mp:110.5-123.3℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.51-7.24(m,5H,Ar-H),3.84-3.66(m,8H,piperazine-H),3.40-3.31(m,2H,piperidine-H),3.02(t,2H,piperidine-H,J＝11.4Hz),1.69-1.58(m,3H,piperidine-H),1.21-1.16(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:417.5(M+H)+,439.5(M+Na)+,C21H25FN4O2S416.17
实施例7.(4-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G6)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为4-溴苯甲酰氯。白色针状结晶，产率：89％，mp:172-176℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.67(d,2H,Ph-H,J＝8.3Hz),7.40(d,2H,Ph-H,J＝8.3Hz),7.24(s,1H,thiazole-H),3.84-3.64(m,8H,piperazine-H),3.39-3.31(m,2H,piperidine-H),3.01(t,2H,piperidine-H,J＝11.5Hz),1.69-1.58(m,3H,piperidine-H),1.18-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:477.3(M+H)+,499.3(M+Na)+,C21H25BrN4O2S476.09
实施例8.(4-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G7)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为4-甲基苯甲酰氯。白色针状结晶，产率：94％,mp:134-138℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.33-7.24(m,5H,Ar-H),3.84-3.62(m,8H,piperazine-H),3.42(m,2H,piperidine-H),3.01(t,2H,piperidine-H,J＝11.9Hz),2.34(s,3H,Ph-CH 3 ),1.69-1.57(m,3H,piperidine-H),1.18(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝5.9Hz).ESI-MS:413.6(M+H)+,435.5(M+Na)+,C22H28N4O2S412.19
实施例9.(4-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G8)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为4-氯苯甲酰氯。白色粉末状固体，产率：89％，mp:140.1-140.8℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.53(d,2H,Ph-H,J＝8.4Hz),7.47(d,2H,Ph-H,J＝8.4Hz),7.24(s,1H,thiazole-H),3.83-3.64(m,8H,piperazine-H),3.38(s,2H,piperidine-H),3.01(t,2H,piperidine-H,J＝11.5Hz),1.69-1.66(m,3H,piperidine-H),1.18-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:433.5(M+H)+,455.4(M+Na)+,C21H25ClN4O2S432.14
实施例10.(4-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G9)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为4-氰基苯甲酰氯。白色粉末状固体，产率：85％,mp:113-116℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.95(d,2H,Ph-H,J＝8.4Hz),7.63(d,2H,Ph-H,J＝8.4Hz),7.24(s,1H,thiazole-H),3.83-3.64(m,8H,piperazine-H),3.32(s,2H,piperidine-H),3.01(t,2H,piperidine-H,J＝9.8Hz),1.69-1.58(m,3H,piperidine-H),1.18-1.14(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:424.5(M+H)+,446.4(M+Na)+,C22H25N5O2S423.17
实施例11.(4-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G10)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为4-氟苯甲酰氯。白色针状结晶，产率：92％，mp:141-143℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.52-7.24(m,5H,Ar-H),3.84-3.63(m,8H,piperazine-H),3.32(s,2H,piperidine-H),3.02(t,2H,piperidine-H,J＝12.0Hz),1.70-1.58(m,3H,piperidine-H),1.21-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:417.5(M+H)+,439.5(M+Na)+,C21H25FN4O2S416.17
实施例12.(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)(4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-基)甲酮(G11)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为4-硝基苯甲酰氯。白色针状结晶，产率：93％,mp:133-136℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.31(d,2H,Ph-H,J＝8.1Hz),7.72(d,2H,Ph-H,J＝8.1Hz),7.25(s,1H,thiazole-H),3.82-3.69(m,8H,piperazine-H),3.39(s,2H,piperidine-H),2.98(s,2H,piperidine-H),1.69-1.60(m,3H,piperidine-H),1.23-1.07(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝5.2Hz).ESI-MS:444.6(M+H)+,466.4(M+Na)+,C21H25N5O4S443.16
实施例13.(4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G12)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为4-甲氧基苯甲酰氯。白色针状结晶，产率：94％,mp:127.6-131.6℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.41(d,2H,Ph-H,J＝8.7Hz),7.24(s,1H,thiazole-H),7.00(d,2H,Ph-H,J＝8.5Hz),3.79-3.58(m,13H,piperazine-H,piperidine-H,OCH 3 ),3.02(t,2H,piperidine-H,J＝10.8Hz),1.69-1.57(m,3H,piperidine-H),1.19-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.5Hz).ESI-MS:429.5(M+H)+,451.5(M+Na)+,C22H28N4O3S428.19
实施例14.(4-(2,3-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G13)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为2,3-二氯苯甲酰氯。黄色油状物，产率：89％.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.68(d,1H,Ph-H,J＝1.2Hz),7.48-7.39(m,2H,Ph-H),7.25(s,1H,thiazole-H),3.83-3.72(m,8H,piperazine-H),3.23-3.20(m,2H,piperidine-H),2.99(s,2H,piperidine-H),1.67-1.58(m,3H,piperidine-H),1.19-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.0Hz).ESI-MS:467.4(M+H)+,489.3(M+Na)+,C21H24Cl2N4O2S466.10
实施例15.(4-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G14)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为2,4-二氯苯甲酰氯。黄色油状物，产率：87％.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.71-7.45(m,3H,Ph-H),7.25(s,1H,thiazole-H),3.83-3.71(m,8H,piperazine-H),3.22-3.20(m,2H,piperidine-H),2.98(s,2H,piperidine-H),1.70-1.58(m,3H,piperidine-H),1.19-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝7.0Hz).ESI-MS:467.4(M+H)+,489.3(M+Na)+,C21H24Cl2N4O2S466.10
实施例16.(4-(3,4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G15)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为3,4-二氯苯甲酰氯。白色粉末状固体，产率：94％,mp:114.9-123.8℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.73-7.71(m,2H,Ar-H),7.44(d,1H,Ar-H,J＝8.1Hz),7.25(s,1H,thiazole-H),3.83-3.65(m,8H,piperazine-H),3.37-3.32(m,2H,piperidine-H),2.99(s,2H,piperidine-H),1.69-1.58(m,3H,piperidine-H),1.18-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.3Hz).ESI-MS:467.4(M+H)+,489.3(M+Na)+,C21H24Cl2N4O2S466.10
实施例17.(4-(3,5-二甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G16)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为3,5-二甲氧基苯甲酰氯。白色针状结晶，产率：93％,mp:134.0-134.3℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.23(s,1H,thiazole-H),7.08(s,1H,Ph-H),7.01(s,2H,Ph-H),3.81-3.63(m,8H,piperazine-H),3.39-3.32(m,2H,piperidine-H),3.01(t,2H,piperidine-H,J＝11.6Hz),2.29(s,6H,Ar-CH 3 ),1.69-1.57(m,3H,piperidine-H),1.19-1.17(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:427.5(M+H)+,449.5(M+Na)+,C23H30N4O2S426.21
实施例18.(4-异烟酰基哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G17)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为异烟酰氯。白色针状结晶，产率：93％,mp:110.7-125.2℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.68(d,2H,pyridine-H,J＝5.8Hz),7.49-7.24(m,3H,pyridine-H,thiazole-H),3.84-3.68(m,8H,piperazine-H),3.57-3.56(m,2H,piperidine-H),3.03(t,2H,piperidine-H,J＝12.4Hz),1.70-1.56(m,3H,piperidine-H),1.19-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝1.6Hz).ESI-MS:400.4(M+H)+,422.4(M+Na)+,C20H25N5O2S399.17
实施例19.(4-烟酰基哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G18)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为烟酰氯。黄色油状物，产率：92％.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):8.65-8.64(m,2H,pyridine-H),7.88-7.85(m,1H,pyridine-H),7.50-7.47(m,1H,pyridine-H),7.25(s,1H,thiazole-H),3.84-3.68(m,8H,piperazine-H),3.57-3.56(m,2H,piperidine-H),3.02(t,2H,piperidine-H,J＝12.4Hz),1.70-1.58(m,3H,piperidine-H),1.23-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝5.5Hz).ESI-MS:400.4(M+H)+,422.4(M+Na)+,C20H25N5O2S399.17
实施例20.(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G19)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为苯甲酰氯。黄色油状物，产率：93％.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.46-7.43(m,5H,Ph-H),7.24(s,1H,thiazole-H),3.84-3.66(m,8H,piperazine-H),3.39-3.35(m,2H,piperidine-H),3.01(t,2H,piperidine-H,J＝11.5Hz),1.69-1.59(m,3H,piperidine-H),1.20-1.15(m,2H,piperidine-H),0.93(d,3H,CH3,J＝6.4Hz).ESI-MS:399.3(M+H)+,421.4(M+Na)+,C21H26N4O2S398.18
实施例21.(噻唑-2-甲酰基哌嗪-1-基)(2-(4-甲基哌啶-1-基)噻唑-4-基)甲酮(G20)的制备
方法如实施例2，不同的是所用的芳香酰氯为噻唑-2-甲酰氯。白色粉末状固体，产率：87％,mp:111.6-112.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3,δppm):7.78-7.76(m,1H,thiophene-H),7.46-7.45(m,1H,thiophene-H),7.25(s,1H,thiazole-H),7.14-7.12(m,1H,thiophene-H),3.85-3.64(m,8H,piperazine-H),3.32(s,2H,piperidine-H),3.03(t,2H,piperidine-H,J＝12.5Hz),1.70-1.57(m,3H,piperidine-H),1.23-1.14(m,2H,piperidine-H),0.94(d,3H,CH3,J＝5.5Hz).ESI-MS:405.5(M+H)+,427.4(M+Na)+,C19H24N4O2S2404.13
实施例22.噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的活性筛选试验：
噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的抗凝血活性试验，实验步骤如下：
(1)贫血小板血浆(platelet-poor-plasma,PPP)的制备
家兔心脏取血，将配制好的枸椽酸钠抗凝剂以V血/V枸橼酸钠＝9:1加入全血中，充分混匀后自然沉降30min。之后将血液在离心机中以3000r/min的转速离心10min，得到PPP。
(2)药品溶液的配制
称取10μmol化合物，加入1mL二甲基亚砜使其溶解并混匀，得到104μmol/L的母液。
加药组：取400μL贫血小板血浆(PPP)，加入100μL不同浓度的化合物溶液(以PPP稀释化合物母液得到)，使得到的血浆中化合物的终浓度为50μM，25μM，12.5μM，6.25μM，3.125μM五个梯度。
空白对照组：取500μL贫血小板血浆(PPP)，不加化合物溶液。
(3)凝血酶原时间的测定
加药组和空白对照组于37℃下温育1min，之后于凝血酶原时间测定仪中测定化合物对凝血酶原时间的影响。
(4)统计学处理
通过测定凝血酶原时间，对浓度-响应曲线的回归分析可以估算出能使凝血时间延长一倍(CT2)的化合物的浓度(PTCT2)。由此指标衡量化合物的抗凝血活性。
化合物的活性列于表2中。由表2可以看出，化合物G3，G4，G10显示出了较显著的抗凝血活性，PTCT2分别达到了11.2,13.2,12.4μM，可以作为FXa抑制剂的先导化合物加以利用。
表2.化合物G(1-20)的抗凝血活性
噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的FXa抑制活性试验，实验步骤如下：
(1)配制BSAbuffer(牛血清白蛋白缓冲液)
取0.01mol(1.21g)三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐，0.02mol(1.16g)氯化钠，0.20g牛血清白蛋白，加100mL三蒸水，摇匀，得到0.1M三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐-0.2M氯化钠-0.2％牛血清白蛋白缓冲液(pH＝7.4)，待用。
(2)药品溶液的配制
取10μmol化合物，加入100μL二甲基亚砜，震荡，使溶解并混匀，得到105μmol/L的化合物母液。按递倍稀释法定量稀释至规定浓度，最终浓度分别为1000μM，200μM，40μM，8μM，1.6μM，待用。
(3)FXa抑制活性的测定
于96孔板中，每孔加入10μL上述已配好的不同浓度的药液(空白组中加5％二甲基亚砜10μL)，和10μL的0.0625U/mL的humanFXa，以40μL的BSA缓冲液(pH7.4)混合均匀。37℃下孵育15min。之后加入0.75M发色底物S-2222(40μL)，震荡10s后，于室温下孵育3h。酶标仪下测定各孔在405nm的吸光度。
(4)统计学处理
FXa抑制活性＝1-[(OD/min)sample/(OD/min)control]。IC50值由FXa抑制活性和化合物的浓度曲线得出。
化合物的活性列于表3中。由表3可以看出，化合物G3，G8，G10显示出了较显著的FXa抑制活性，IC50分别达到了5.1，5.4，21.6μM，可作为活性先导化合物。
表3.化合物G(1-20)的FXa抑制活性数据
aIC50:半数FXa被抑制所需的化合物浓度。
Claims (5)
1.一种噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物，其特征在于，结构通式Ⅰ如下：
其中Ar为：2-甲基苯基，2-氟苯基，3-溴苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，4-溴苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-氰基苯基，4-氟苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，2,3-二氯苯基，2,4-二氯苯基，3,4-二氯苯基，3,5-二甲基苯基，3-吡啶，4-吡啶，苯基或2-噻吩。
2.如权利要求1所述的噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的合成
取6.0g3-溴丙酮酸乙酯加2.3g硫脲，于氮气保护下120℃回流反应0.5h，TLC监测至反应完全；将反应液溶于乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；有机层以无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯；
(2)2-溴噻唑-4-甲酸乙酯的合成
在圆底烧瓶中，将二甲基亚砜加热至60℃，加入7.1gNaNO2与4.4g步骤(1)所得的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯，搅拌至完全溶解；将圆底烧瓶置于冰浴中，缓慢滴加20.7g含40％HBr的二甲基亚砜溶液，于冰浴中反应0.5h，TLC监测，反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层，干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯粗品，以乙酸乙酯：石油醚＝1:1柱层析分离，石油醚重结晶得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯；
(3)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酸乙酯的合成
取1.9g4-甲基哌啶于圆底烧瓶中，溶于30mL1,4-二氧六环，滴加6.6g三乙胺，搅拌5min后加入3.9g步骤(2)制得的2-溴噻唑-4-甲酸乙酯和催化量的四丁基碘化铵，60℃下搅拌反应2h，TLC检测至反应完全；反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酸乙酯；
(4)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰氯的合成
取2.2g步骤(3)制得的2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酸乙酯，溶于10mL乙醇，加含有0.34gNaOH的水溶液20mL，回流反应，TLC监测，反应结束后，反应液以1mol/L稀盐酸调pH值为3-4，乙酸乙酯萃取，有机层干燥，过滤，蒸除溶剂，得中间体4；取1.8g中间体4加过量氯化亚砜，回流反应3h，蒸除过量的氯化亚砜，得2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰氯；
(5)2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶的合成
取0.7g哌嗪溶于1,4-二氧六环，滴加0.8g三乙胺，搅拌5min后，将含有2.0g中间体5的二氧六环溶液20mL滴加入反应体系，滴毕，室温反应20min；反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂得2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶；
(6)终产物Ⅰ的合成
取0.3g2-对甲基哌啶联噻唑-4-甲酰哌啶，溶于1,4-二氧六环，滴加0.2g三乙胺，搅拌5min后，将0.9mmol芳香酰氯的二氧六环溶液10mL滴加入反应体系，滴毕，室温反应20min；反应结束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸馏水、饱和食盐水洗有机层；干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂；以石油醚重结晶得目标化合物Ⅰ。
3.如权利要求2所述的噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，所述的芳香酰氯为：2-甲基苯甲酰氯，2-氟苯甲酰氯，3-溴苯甲酰氯，3-氯苯甲酰氯，3-氟苯甲酰氯，4-溴苯甲酰氯，4-甲基苯甲酰氯，4-氯苯甲酰氯，4-氰基苯甲酰氯，4-氟苯甲酰氯，4-硝基苯甲酰氯，4-甲氧基苯甲酰氯，2,3-二氯苯甲酰氯，2,4-二氯苯甲酰氯，3,4-二氯苯甲酰氯，3,5-二甲基苯甲酰氯，吡啶-3-甲酰氯，吡啶-4-甲酰氯，苯甲酰氯或噻吩-2-甲酰氯。
4.权利要求1所述的噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物作为FXa抑制剂在制备抗凝血药物中的应用。
5.一种抗凝血药物组合物，包含权利要求1所述的噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |