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CN104003956A - 噻唑类化合物、其制备方法与其在制药中的用途 - Google Patents

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CN104003956A
CN104003956A CN201310061162.1A CN201310061162A CN104003956A CN 104003956 A CN104003956 A CN 104003956A CN 201310061162 A CN201310061162 A CN 201310061162A CN 104003956 A CN104003956 A CN 104003956A
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CN201310061162.1A
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孙宏斌
宋洁梅
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China Pharmaceutical University
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China Pharmaceutical University
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Abstract

公开了如式I所示的噻唑类化合物及其药学上可接受的盐、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。药效学实验结果表明，本发明式I化合物具有抗人多发性骨髓瘤细胞的作用。因此本发明化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。

Description

噻唑类化合物、其制备方法与其在制药中的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体是半胱氨酸蛋白酶抑制剂领域，具体涉及式I化合物及其制备方法与在制药中的用途。
背景技术
根据催化机制不同，蛋白酶主要可以分为丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天冬氨酸蛋白酶、苏氨酸蛋白酶及金属蛋白酶5类。半胱氨酸蛋白酶则主要包括去泛素化酶(DUBs)、半胱天冬酶、钙蛋白酶及组织蛋白酶等。
肿瘤的发生是以细胞自身对调节细胞生长、分化、功能及凋亡等信号的错误应答为特征的。从本质上看，这些细胞过程是由转录、蛋白质翻译、合成及降解等调控的，任何一个环节出错都有可能促进肿瘤发生，而蛋白质降解在这其中的重要性往往被忽略。真核生物的蛋白质降解有溶酶体途径和蛋白酶体途径，前者降解细胞外及跨膜蛋白，后者则降解细胞内蛋白。
蛋白酶体途径需要泛素-蛋白酶体系统(UPS)参与。该系统由多种不同的蛋白质组成，包括泛素、泛素激活酶E1、泛素结合酶E2、泛素连接酶E3、DUB及蛋白酶体。需要被降解的蛋白质在标记上泛素标签后被运送至蛋白酶体进行讲解，而DUBs可以逆转该过程，将泛素从底物蛋白上切割下来。
越来越多的研究表明，UPS的脱管制与人类诸多疾病如肿瘤存在密切关系。蛋白酶体抑制剂硼替佐米(Velcade)的成功上市也从临床上验证了该系统作为抗癌靶点的有效性。然而，随着脱靶副作用及耐药性的产生，硼替佐米的应用仍然受到了限制。近年来人们开始关注位于蛋白酶体上游的、该系统内其它成员的抑制剂，期望能发现特异性更强、毒性更小的抗癌药物，尤其是DUBs抑制剂。
DUBs是典型的半胱氨酸蛋白酶，已经发现其与某些疾病如肿瘤、炎症疾病、神经退行性疾病、病毒感染等有关。泛素特异性蛋白酶(USP)是DUBs家族中最大的一类，也是目前研究较深入的一类。该类成员中的USP7已经发现在结肠癌、膀胱癌及前列腺癌等细胞中存在过度表达，并且能使多种肿瘤抑制因子失活，如p53、PTEN、FOXO4等(Biochem Soc Trans2010，38：137-143)。
目前，文献报道的USP7抑制剂从化学结构上主要分为4类：吡咯酮类化合物(EP 2206725 A1)、9-氯四氢吖啶酰胺类衍生物如HBX19 818(US2011/0177105，Chemistry&Biology2012，19：467-477)、腈基吲哚哌啶类衍生物如HBX41 108(Mol Cancer Ther 2009，8：2286-2295，ChemMedChem 2010，5：552-558)以及硝基噻吩类衍生物如P5091(WO 2010/114881 A1，Cancer Cell 2012，22：345-358)。Chauhan D等于2012年在Cancer Cell上发表的文章报道了P5091通过抑制USP7的活性从而诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡，并且可以克服硼替佐米的耐药性(Cancer Cell 2012，22：345-358.)。已报道的这些化合物均存在活性不够强或者特异性不够高等问题，因此，至今尚未有一个分子进入临床研究阶段。
发明内容
本发明公开了一系列如通式I化合物及其氮氧化物、药效学上可接受的盐、水合物：
其中：
X选自氢原子、硝基、卤素、腈基、-SCF3或-SO2CF3；
Y选自硫原子、氧原子、-SO或-SO2；
R1选自非取代或Z1取代的芳基、非取代或Z2取代的吡啶基；Z1、Z2各选自1～10个碳的非取代的直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、三氟甲基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、苯基、-NR3R4、-SO2-NR3R4、-SO2-R5、-CONR3R4、-NHCONR3R4、-NHCOR3、-COOR5、-SR5、-OR5；
R2选自卤素、1～10个碳的非取代或Z2取代的烷基(或烯基、炔基)、1～10个碳的非取代或Z2取代的酰基、-SO2-NR3R4、-SO2-R5、-CONR3R4、-NHCONR3R4、-NHCOR3、-COOR5或腈基；Z2如上述所定义；
R3、R4各选自氢原子、1～10个碳的非取代或Z2取代的烷基(或环烷基)、Z1取代或非取代的芳基(或杂芳基)；或者R3、R4与其相连接的N原子一起形成一个3～8元杂环基；Z1、Z2如上述所定义；
R5选自氢原子、1～6个碳的非取代的直链或支链烷基。
本发明式I化合物中，
X优选氢原子、硝基、腈基；
Y优选硫原子、氧原子；
R1优选Z1取代的芳基(或吡啶基)；
R2优选-CORa、-CH(OH)Ra或-CONR3R4；
Ra优选1～6个碳的非取代的直链或支链烷基；
Z1、R3、R4如上述所定义。
本发明式I化合物中，
X更优选氢原子、硝基；
Y更优选硫原子；
R1更优选Z1取代的芳基(或吡啶基)；Z1如上述所定义；
R2更优选-CORa；
Ra选自1～6个碳的非取代的直链或支链烷基。
本发明优选的化合物如下：
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(2，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3，5-二氯吡啶基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3-甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
本发明的另一目的是提供了式I化合物的制备方法，如下反应式：
具体包括以下步骤：
(1)以化合物II为起始原料，进行硝化反应制得式III化合物；制备III化合物的特征在于，采用的硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸，浓硝酸/浓硫酸，优选发烟硝酸；采用的溶剂剂选自醋酸酐、三氟醋酸酐，优选三氟醋酸酐；采用的反应时间为1-24小时；采用的温度为零下50℃至25℃，优选零下25℃至0℃；
(2)将化合物III与R1SH在碱性条件下发生亲核取代反应制得化合物Ia；制备化合物Ia的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈，优选甲醇；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选25℃至70℃。
(3)将化合物II与R1SH在碱性条件下发生亲核取代反应制得化合物Ia；制备化合物Ia的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈，优选甲醇；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选25℃至70℃。
上述反应式中，Ra、R1如上述式I化合物中所定义。
本发明的又一目的是提供了式I化合物在制药中的用途。
药效学实验结果表明，本发明通式I化合物具有显著的抗人多发性骨髓瘤细胞增殖作用。
下面是本发明部分化合物的药理实验及结果：
1.实验目的：采用CCK-8染色法测定各化合物对RPMI-8226、MM/R、U266三种多发性骨髓瘤细胞体外增殖活性的影响，并计算各自的半数抑制浓度IC50；
2.实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培养基稀释成适当浓度；试剂：CCK-8试剂盒购自EnoGene公司；培养基：RMPI-1640培养基购自Gibco公司；胎牛血清：购自Gibco公司；96孔细胞培养板购自Costar公司；
3.实验方法：取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTM Counting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/ml的细胞悬液，96孔板中每孔加入100ul细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，每组5个复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；每孔加入10ul CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算抑制率并计算出IC50值；
4.实验结果：
结果显示：本发明部分化合物对多发性骨髓瘤细胞的生长均有显著的抑制作用。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
将2，3-二氯苯硫酚(120.4mg，0.68mmol)、甲醇钠(36.8mg，0.68mmol)加入干燥的甲醇(6mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入2-乙酰基-5-氯噻唑(100mg，0.48mmol)，反应液继续搅拌直至反应完全。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得黄色固体(59mg，31％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.71(s，3H)，6.90-6.93(d，1H，J＝9Hz)，7.08-7.13(t，1H)，7.34-7.36(d，1H，J＝6Hz)，8.02(s，1H)ppm.ESI MS m/z325.9[M+H]+；HRMS for C11H7NOS2Cl2+Na cacld325.9244found325.9246.
实施例2
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
将3，4-二氯苯硫酚(120.4mg，0.68mmol)、甲醇钠(36.8mg，0.68mmol)加入干燥的甲醇(6mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入2-乙酰基-5-氯噻唑(100mg，0.48mmol)，反应液继续搅拌直至反应完全。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得黄色固体(48mg，26％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ2.68(s，3H)，7.16-7.18(m，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.95(s，1H)ppm.ESI MS m/z325.9[M+H]+；HRMS for C11H7NOS2Cl2+Na cacld325.9244found325.9246.
实施例3
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
将2，6-二氯苯硫酚(120.4mg，0.68mmol)、甲醇钠(36.8mg，0.68mmol)加入干燥的甲醇(6mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入2-乙酰基-5-氯噻唑(100mg，0.48mmol)，反应液继续搅拌直至反应完全。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得黄色固体(80mg，43％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ2.63(s，3H)，7.27-7.32(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.90(s，1H)ppm.
实施例4
1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮
将三氟乙酸酐(6.3mL)、发烟硝酸(2.1mL)的混合溶液降温至零下20℃，搅拌1小时，向其中缓慢加入2-乙酰基-5-氯噻唑(1.1g，6.8mmol)的三氟乙酸酐(2mL)溶液。反应液继续在零下20℃搅拌2小时。将反应液浓缩、倒入冰水中，用乙醚萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得黄色固体(0.98g，73％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.72(s，3H)ppm.ESI MS m/z204.9[M-H]+；HRMS for C5H3N2O3SCl-H cacld204.9475found204.9477.
实施例5
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
将2，3-二氯苯硫酚(94.2mg，0.53mmol)、甲醇钠(28.8mg，0.53mmol)加入干燥的甲醇(5mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.48mmol)，室温下继续搅拌4小时。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得黄色固体(129mg，76％)。1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ2.67(s，3H)，7.37-7.40(m，1H)，7.72-7.73(m，2H)ppm.ESI MSm/z371.0[M+Na]+；HRMS forC11H6N2O352Cl2+Na cacld370.9095found370.9097.
实施例6
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
将3，4-二氯苯硫酚(103mg，0.58mmol)、甲醇钠(31.4mg，0.58mmol)加入干燥的甲醇(5mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.48mmol)，室温下继续搅拌4小时。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得黄色固体(130mg，76％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.66(s，3H)，7.52-7.56(dd，1H，J＝3，6Hz)，7.64-7.66(d，1H，J＝6Hz)，7.80-7.81(d，1H，J＝3Hz)ppm.ESI MSm/z371.0[M+Na]+；HRMS for C11H6N2O3S2Cl2+Na cacld370.9095found370.9096.
实施例7
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
将2，6-二氯苯硫酚(103mg，0.58mmol)、甲醇钠(31.4mg，0.58mmol)加入干燥的甲醇(5mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.48mmol)，室温下继续搅拌3小时。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得浅黄色固体(150mg，88％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.67(s，3H)，7.46-7.59(m，3H)ppm.ESI MSm/z371.0[M+Na]+；HRMS for C11H6N2O3S2Cl2+Na cacld370.9095found370.9096.
实施例8
1-[5-(2，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
将2，4-二氯苯硫酚(103mg，0.58mmol)、甲醇钠(31.4mg，0.58mmol)加入干燥的甲醇(5mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.48mmol)，室温下继续搅拌4小时。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得浅黄色固体(130mg，76％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.65(s，3H)，7.41-7.44(m，1H)，7.66-7.67(d，1H，J＝3Hz)，7.70-7.73(d，1H，J＝9Hz)ppm.ESI MS m/z370.9[M+Na]+；HRMS for C11H6N2O3S2Cl2+Na cacld370.9095found370.9098.
实施例9
1-[5-(3，5-二氯吡啶基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
将3，5-二氯-4-巯基吡啶(198.6mg，1.1mmol)、甲醇钠(60mg，1.1mmol)加入干燥的甲醇(10mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(191mg，0.92mmol)，室温下搅拌过夜。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得浅黄色固体(163mg，50％)。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ2.62(s，3H)，8.84(s，2H)ppm.ESI MS m/z371.9[M+Na]+；HRMS for C10H5N3O3S2Cl2+Na cacld371.9047found371.9049.
实施例10
1-[5-(3-甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
将3-甲氧基苯硫酚(81.4mg，0.58mmol)、甲醇钠(31.4mg，0.58mmol)加入干燥的甲醇(5mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.48mmol)，继续搅拌3小时。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得黄色固体(125mg，88％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.65(s，3H)，3.85(s，3H)，7.10-7.27(m，3H)，7.43-7.49(m，1H)ppm.ESI MS m/z333.0[M+Na]+；HRMSfor C12H10N2O4S2+Na cacld332.9980found332.9983.
实施例11
1-[5-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
将3，4-二甲氧基苯硫酚(100mg，0.58mmol)、甲醇钠(31.4mg，0.58mmol)加入干燥的甲醇(5mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.48mmol)，继续搅拌3小时。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得黄色固体(52mg，32％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ2.65(s，3H)，3.88(s，3H)，3.95(s，3H)，6.97(d，1H，J＝6Hz)，7.10(s，1H)，7.26(d，1H，J＝6Hz)ppm.ESI MS m/z341.0[M+H]+；HRMS for C13H12N2O5S2+H cacld341.0266found341.0269。

Claims (8)

1.噻唑类化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示的化合物或其氮氧化物或其药学上可接受的盐或水合物：
其中：
X选自氢原子、硝基、卤素、腈基、-SCF3或-SO2CF3；
Y选自硫原子、氧原子、-SO或-SO2；
R1选自非取代或Z1取代的芳基、非取代或Z2取代的吡啶基；Z1、Z2各选自1～10个碳的非取代的直链或支链烷基、氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、三氟甲基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、苯基、-NR3R4、-SO2-NR3R4、-SO2-R5、-CONR3R4、-NHCONR3R4、-NHCOR3、-COOR5、-SR5、-OR5；
R2选自卤素、1～10个碳的非取代或Z2取代的烷基(或烯基、炔基)、1～10个碳的非取代或Z2取代的酰基、-SO2-NR3R4、-SO2-R5、-CONR3R4、-NHCONR3R4、-NHCOR3、-COOR5或腈基；Z2如上述所定义；
R3、R4各选自氢原子、1～10个碳的非取代或Z2取代的烷基(或环烷基)、Z1取代或非取代的芳基(或杂芳基)；或者R3、R4与其相连接的N原子一起形成一个3～8元杂环基；Z1、Z2如上述所定义；
R5选自氢原子、1～6个碳的非取代的直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的噻唑类化合物，其特征在于，所述式I的化合物中：
X选自氢原子、硝基、腈基；
Y选自硫原子、氧原子；
R1优选Z1取代的芳基(或吡啶基)；
R2选自-CORa、-CH(OH)Ra或-CONR3R4；
Ra选自1～6个碳的非取代的直链或支链烷基；
Z1、R3、R4如上述所定义。
3.根据权利要求1所述的噻唑类化合物，其特征在于，所述式I的化合物中：
X选自氢原子、硝基；
Y选自硫原子；
R1选自Z1取代的芳基(或吡啶基)；Z1如上述所定义；
R2选自-CORa；
Ra选自1～6个碳的非取代的直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物包括下列化合物或其氮氧化物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(2，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3，5-二氯吡啶基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3-甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
1-[5-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮
5.如权利要求1所述式I化合物的制备方法，如下反应式所示：
具体包括以下步骤：
(1)以化合物II为起始原料，进行硝化反应制得式III化合物；制备III化合物的特征在于，采用的硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸，浓硝酸/浓硫酸，优选发烟硝酸；采用的溶剂剂选自醋酸酐、三氟醋酸酐，优选三氟醋酸酐；采用的反应时间为1-24小时；采用的温度为零下50℃至25℃，优选零下25℃至0℃；
(2)将化合物III与R1SH在碱性条件下发生亲核取代反应制得化合物Ia；制备化合物Ia的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈，优选甲醇；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选25℃至70℃；
(3)将化合物II与R1SH在碱性条件下发生亲核取代反应制得化合物Ib；制备化合物Ib的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈，优选甲醇；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选25℃至70℃；
上述反应式中，Ra、R1如上述式I化合物中所定义。
6.根据权利要求1～4中任一项所述噻唑类化合物在制备预防或治疗肿瘤疾病中的应用。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，用于制备预防或治疗多发性骨髓瘤疾病的药物。
8.一种预防或治疗多发性骨髓瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
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