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CN103965163A - 一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN103965163A
CN103965163A CN201410201093.4A CN201410201093A CN103965163A CN 103965163 A CN103965163 A CN 103965163A CN 201410201093 A CN201410201093 A CN 201410201093A CN 103965163 A CN103965163 A CN 103965163A
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Abstract

本发明属于医药技术领域,具体为一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途。本发明的化合物为含嘧啶环的喹诺酮类衍生物，还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。本发明还包括其制备方法，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。药理实验结果表明，该类化合物具有显著的抗HIV-1病毒活性，可以有效地抑制HIV-1感染的MT-4细胞的复制，而且具有较低的细胞毒性。

Description

一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种含有嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
艾滋病(AIDS)即获得性免疫缺陷综合症(Acquired immune deficiency syndrome)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus,HIV)感染所致的流行性传染病。自1981年美国疾病控制中心确认了首例艾滋病病例以来，全世界艾滋病患者人数呈爆发性增长趋势，被称为“世纪瘟疫”。
HIV-1逆转录酶(Reverse transcriptase,RT)和整合酶(Integrase,IN)是病毒复制过程中的关键酶，前者将病毒RNA逆转录为病毒DNA,后者将病毒DNA整合到宿主染色体细胞中，RT和IN已成为设计高效低毒抗HIV药物的重要靶点。二芳基嘧啶类RT抑制剂自2001年Janssen公司首次报道以来，作为一种重要的抗HIV化合物而备受人们关注。经过大量的结构修饰，已获得多个高活性HIV-1RT抑制剂，代表性化合物Etravirine和Rilpivirine分别于2008年和2011年被美国FDA批准上市。喹诺酮类化合物因含有吡啶酮酸结构，可与IN中的金属离子螯合，从而发挥良好的抗HIV活性，由于该类化合物代谢稳定，以喹诺酮类化合物为先导化合物寻找高效、低毒、抗耐药性的整合酶抑制剂是当前研发抗HIV药物的热点。日本Tobacco公司开发的Elvitegravir已于2012年获得美国FDA批准上市。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好的抗HIV-1病毒活性，细胞毒性小，选择性指数高的含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及其制备方法和应用。
本发明根据杂交原理，结合计算机辅助药物设计理论，将二芳基嘧啶类RT抑制剂和喹诺酮类IN抑制剂进行分子杂交，获得一种含有嘧啶环的喹诺酮类衍生物，以期进一步提高目标物的抗病毒活性。生物活性测试表明，所有化合物均具有抗HIV-1活性，部分化合物HIV-1活性良好，且具有较高的选择性指数。
本发明提供的上述化合物，具有如下的结构通式(I)或(II)，记为化合物I、化合物II：
其中，R1选自氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，被一个或多个卤原子取代的C1～6烷基，被一个或多个卤原子取代的C2～6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3～6炔基；
R2选自氢，C1～6烷基，C3～7环烷基，C1～6烷氧基，卤原子；
R3选自C1～3烷基；
X选自碳原子，氧原子，氮原子，硫原子。
本发明还还包括其药用盐，水合物和溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物。
本发明还提供上述含嘧啶环的喹诺酮类衍生物的制备方法，其反应路线如下：
式中，PG为苄基、2,4-二甲氧苄基；
制备方法的具体操作步骤如下：
(1)将取代的苯甲酰氯与3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯在三乙胺存在下于甲苯中反应生成中间体1；
(2)将中间体1与各种胺在有机溶剂中反应生成中间体2；
(3)将中间体2在碱作用下关环生成中间体3；
(4)中间体3在碱水溶液中反应3-8h，酸水调pH至2～3，过滤，水洗，得中间体4；
(5)中间体4在碱水溶液中反应8-72h，酸水调pH至2～3，过滤，水洗，得中间体5；
(6)中间体5与化合物III在碱性条件下缩合，得所需化合物I；或者，
(5*)中间体4与(取代的)苄胺或(取代的)苄硫醇在碱或无碱条件下反应得中间体6；
(6*)中间体6脱保护得中间体7；中间体7与化合物III在酸性条件下缩合得所需化合物I；
(7)化合物I与三甲基硅重氮甲烷在有机溶剂中反应生成所需化合物II，或者化合物I与C1-C3醇在酸作用下生成所需化合物II。
化合物III的制备方法见文献Bioorg.Chem.Med2011,19,5117-5124。
本发明步骤(2)中，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25～80℃。
本发明步骤(3)中，所使用的碱为碱金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，或有机碱如三乙胺、DBU、DIEPA，所使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25～110℃。
本发明步骤(4)中，所使用的碱为碱土氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25～50℃；反应时间为3-8h。
本发明步骤(5)中，所使用的碱为碱土氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾，有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为80～110℃；反应时间为8-72h。
本发明步骤(6)中，所使用的碱为碱土氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾，或碱金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，或有机碱如三乙胺、DBU、DIEPA，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇；反应温度为60～110℃。
本发明步骤(5*)中，所使用的碱为碱土氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，或碱金属的碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯，或有机碱如三乙胺、DBU、DIEPA，有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂。
本发明步骤(6*)中，脱保护反应所使用的脱保护剂为三氟乙酸，反应溶剂为二氯甲烷、THF，反应温度为25～80℃；或脱保护剂为Pd/氢气、Pt/氢气、Raney Ni/氢气，反应溶剂为C1-C4醇、二氧六环，反应压力为1-10atm，反应温度为25～50℃。
中间体7与化合物III在酸性条件下缩合反应，所使用的酸为SOCl2、HCl、H2SO4、H3PO4，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，反应温度为60～110℃。
本发明步骤(7)中，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂，反应温度为0～25℃；所使用的酸为SOCl2、HCl、H2SO4、H3PO4，反应温度为25～110℃。
本发明的化合物结构新颖，具有良好的的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性和较高的选择性指数。本发明还涉及一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物及相关的药用载体；本发明还涉及所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。
具体实施方式
通过下述实施实例可以更好地理解本发明内容，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：中间体1的制备
将取代的苯甲酸(18.1mmol)、3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯(18.1mmol)、三乙胺(27.1mmol)溶于30mL甲苯，90℃搅拌4h，浓缩，柱层析，得中间体1。
Ethyl2-(2,4-difluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)acrylate(R2＝H)：收率65％，H1NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.62-7.68(m,1H),6.89-6.93(m,1H),6.74-6.80(m,1H),3.98-4.03(q,J＝7.2Hz,2H),3.31(s,3H),2.89(s,3H),0.95-0.99(t,J＝7.2Hz,3H)。
Ethyl2-(5-bromo-2,4-difluorobenzoyl)-3-(dimethylamino)acrylate(R2＝Br)：收率62％，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.82(t,J＝7.2Hz,1H),7.80(s,1H),6.87-6.83(t,J＝8.4Hz,1H),4.05-3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.33(s,3H),2.87(s,3H),1.04-1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
Ethyl2-(2,4-difluoro-5-iodobenzoyl)-3-(dimethylamino)acrylate(R2＝I)：收率52％，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.97(t,J＝7.2Hz,1H),7.78(s,1H),6.78(dd,J＝9.6,7.2Hz,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.31(s,3H),2.86(s,3H),1.01-0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2：中间体4的合成
将中间体1(3mmol)及各种取代的胺(3.6mmol)在THF(5mL)中，于50℃下，搅拌3h，浓缩，得中间体2，无需分离纯化，直接用于下一步反应。
将中间体2(1.5mmol)、K2CO3(2.3mmol)加入DMF(10mL)中，于60-90℃搅拌过夜，冷却后，倒入冰水中，过滤，水洗，得中间体3，无需分离纯化，直接用于下一步反应。
将中间体3(1mmol)溶于THF(3mL)中，加入10％NaOH水溶液(3mL)，于45℃搅拌过夜，冷却后旋去THF，水相用盐酸调节PH＝2，过滤，水洗，烘干得中间体4。
1-Ethyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝ethyl,R2＝H):收率74％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.07(s,1H),9.08(s,1H),8.48-8.44(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),8.00-7.97(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.58-7.54(td,J＝9.2,2.0Hz,1H),4.60-4.55(q,J＝7.2Hz,2H),1.42-1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-(sec-Butyl)-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝s-butyl,R2＝H):收率70％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.83(s,1H),8.83(s,1H),8.64-8.60(dd,J＝9.0,6.8Hz,1H),7.42-7.39(dd,J＝10.8,1.6Hz,1H),7.38-7.26(m,1H),4.68-4.60(m,1H),2.06-1.97(m,2H),1.65-1.63(d,J＝6.8Hz,3H),1.01-0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-cyclopentyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝cyclopentyl,R2＝H):收率81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ14.83(s,1H),8.87(s,1H),8.62-8.58(dd,J＝9.0,6.4Hz,1H),7.47-7.44(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),4.99-4.88(m,1H),2.46-1.85(m,8H)。
6-Bromo-1-methyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝ethyl,R2＝Br):收率84％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.77(s,1H),9.04(s,1H),8.58-8.56(d,J＝7.6Hz,1H),8.07-8.05(d,J＝10.4Hz,1H),4.04(s,3H)。
6-bromo-7-fluoro-1-isobutyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝i-butyl,R2＝Br):收率77％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.70(s,1H),9.02(s,1H),8.54-8.52(d,J＝7.2Hz,1H),8.22-8.19(d,J＝10.8Hz,1H),4.37-4.36(d,J＝7.2Hz,2H),2.21-2.08(m,1H),0.90-0.88(d,J＝6.8Hz,6H)。
6-Bromo-1-cyclohexyl-7-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝cyclohexyl,R2＝Br):收率92％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.74(s,1H),8.88(s,1H),8.60-8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.41-8.38(d,J＝10.8Hz,1H),4.86-4.74(m,1H),2.11-1.29(m,10H)。
1-Ethyl-7-fluoro-6-iodo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝ethyl,R2＝I):收率89％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.78(s,1H),9.05(s,1H),8.69-8.68(d,J＝7.2Hz,1H),8.05-8.02(d,J＝10.8Hz,1H),4.56-4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.40-1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
7-Fluoro-6-iodo-4-oxo-1-propyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝n-propyl,R2＝I):收率88％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.78(s,1H),9.05(s,1H),8.71-8.69(d,J＝6.8Hz,1H),8.07-8.05(d,J＝10.8Hz,1H),4.48-4.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.84-1.72(m,2H),0.92-0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-(tert-Butyl)-7-fluoro-6-iodo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝t-butyl,R2＝I):收率90％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.75(s,1H),9.00(s,1H),8.83-8.82(d,J＝6.4Hz,1H),8.20-8.17(d,J＝10.8Hz,1H),1.85(s,9H)。
实施例4：中间体5的合成
将中间体4(1.0mmol)溶于DMSO溶液(5mL)中，加入12.5N的NaOH溶液(5mL)，于80℃反应1-2d，冷却后，倒入冰水中，并用6N HCl调pH至2左右，过滤，水洗，干燥得中间体5。无需分离纯化，直接用于下一步反应。
1-Ethyl-7-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝ethyl,R2＝H):收率90％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.87(s,1H),8.33-8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),4.48-4.43(q,J＝6.8Hz,2H),1.55-1.51(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-(sec-Butyl)-7-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝s-butyl,R2＝H):收率93％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),8.33-8.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-7.26(d,J＝1.2Hz,1H),7.11-7.09(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),4.90-4.86(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.61-1.60(d,J＝6.4Hz,3H),0.97-0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。
1-Cyclopentyl-7-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝cyclopentyl,R2＝H):收率90％；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.82(s,1H),8.34-8.32(d,J＝9.2Hz,1H),7.31-7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.13-7.11(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),5.17-5.11(m,1H),2.41-2.36(m,2H),2.07-1.91(m,6H)。
6-Bromo-1-methyl-7-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝methyl,R2＝Br):收率90％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.21(s,1H),11.99(s,1H),8.95(s,1H),8.39(s,1H),7.21(s,1H),3.98(s,3H)。
6-Bromo-7-hydroxy-1-isobutyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝i-butyl,R2＝Br):收率89％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.18(s,1H),11.87(s,1H),8.92(s,1H),8.41(s,1H),7.29(s,1H),4.27-4.25(d,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.11(m,1H),0.92-0.91(d,J＝6.8Hz,6H)。
6-Bromo-1-cyclohexyl-7-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝cyclohexyl,R2＝Br):收率92％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.19(s,1H),11.87(s,1H),8.78(s,1H),8.44(s,1H),7.46(s,1H),4.51-4.45(m,1H),2.10-1.32(m,10H)。
1-Ethyl-7-hydroxy-6-iodo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝ethyl,R2＝I):收率89％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.23(s,1H),11.92(s,1H),8.96(s,1H),8.61(s,1H),7.19(s,1H),4.45-4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.43-1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
7-hydroxy-6-iodo-4-oxo-1-propyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝n-propyl,R2＝I):收率88％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.23(s,1H),11.86(s,1H),8.95(s,1H),8.61(s,1H),7.20(s,1H),4.37-4.33(t,J＝7.2Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),0.94-0.90(t,J＝7.2Hz,3H)。
1-(tert-Butyl)-7-hydroxy-6-iodo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid R1＝(t-butyl,R2＝I):收率90％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.18(s,1H),11.74(brs,1H),8.90(s,1H),8.67(s,1H),7.80(s,1H),1.84(s,9H)。
实施例5：中间体6的合成
将中间体4(1.0mmol)溶解于DMSO(2mL)中，加入2，4-二甲氧基苄胺(3.0mmol)，N2保护下于85℃反应6h，冷却后倒入冰水，并用6N HCl调pH至5左右，过滤，乙醇洗涤，干燥得中间体6。
7-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylicacid(R1＝ethyl,R2＝H):收率98％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ16.01(brs,1H),8.78(s,1H),8.02-8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.22-7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.62-6.56(m,2H),6.50-6.47(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.38-4.27(m,4H),3.84(s,3H),3.73(s,3H),1.31-1.28(t,J＝6.8Hz,3H)。
实施例6：中间体7的合成
将中间体6(5.0mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)中，加入三氟乙酸(15.0mmol)，室温搅拌5h。反应完毕后倒入冰水(250mL)并剧烈搅拌20min，过滤。滤饼干燥后倒入二氯甲烷(500mL)中超声10min，过滤除去不溶物，滤液减压除去二氯甲烷，得中间体7。
7-Amino-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(R1＝ethyl,R2＝H):收率94％，1H NMR(400MHz,DMSO)δ16.01(s,1H),8.79(s,1H),8.04-8.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.88-6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.50(s,2H),4.38-4.33(q,J＝7.2Hz,2H),1.42-1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7：终产物I的合成
将中间体5(1.0mmol)、化合物II(1.05mmol)、K2CO3(2.5mmol)加入DMF(10mL)中，于60-90℃搅拌8～24h，冷却后，倒入冰水中，冰醋酸调pH至5-6，过滤，二氯甲烷/甲醇柱层析纯化，得终产物I。
7-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝ethyl,R2＝H):收率42％；MP291-293℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.19(s,1H),10.15(s,1H),9.10(s,1H),8.55-8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.51-8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.71-7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.62-7.59(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.49-4.47(d,J＝8.8Hz,2H),6.77-6.75(d,J＝5.6Hz,1H),4.59-4.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.35-1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI428[M+H]+。
1-(sec-Butyl)-7-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝s-butyl,R2＝H)：收率49％；MP273-274℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ15.18(s,1H),10.15(s,1H),8.81(s,1H),8.54-8.53(d,J＝5.6Hz,1H),8.52-8.51(d,J＝8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.68-7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.61-7.59(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.48-7.46(d,J＝8.8Hz,1H),6.76-6.74(d,J＝5.6Hz,1H),5.07-4.99(m,1H),1.96-1.83(m,2H),1.48-1.46(d,J＝7.2Hz,3H),0.78-0.75(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI456[M+H]+。
7-((2-((4-Cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-1-cyclopentyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝cyclopentyl,R2＝H):收率51％；MP278-280℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ15.15(s,1H),10.16(s,1H),8.81(s,1H),8.55-8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.54-8.51(d,J＝9.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.70-7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.64-7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.50-7.48(d,J＝8.8Hz,2H),6.77-6.76(d,J＝5.6Hz,1H),5.31-5.17(m,1H),2.21-1.73(m,8H)；ESI468[M+H]+。
6-Bromo-7-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝methyl,R2＝Br):收率50％；MP>300℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ14.84(s,1H),10.15(s,1H),9.09(s,1H),8.67(s,1H),8.56-8.55(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.63-7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.45(d,J＝8.4Hz,2H),6.82-8.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.03(s,3H)；ESI492[M+H]+。
6-Bromo-7-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-1-isobutyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝i-butyl,R2＝Br):收率62％；MP286-289℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ14.82(s,1H),10.17(s,1H),9.06(s,1H),8.68(s,1H),8.58-8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.59-7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.44-7.42(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.83(d,J＝5.6Hz,1H),4.37-4.35(d,J＝7.2Hz,2H),2.07-2.00(m,1H),0.80-0.79(d,J＝6.4Hz,6H)；ESI534[M+H]+。
6-Bromo-7-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-1-cyclohexyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝cyclohexyl,R2＝Br):收率70％；MP301-303℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.82(s,1H),10.16(s,1H),8.93(s,1H),8.70(s,1H),8.58-8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.45(s,1H),7.64-7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.85-6.83(d,J＝5.6Hz,1H),4.89-4.78(m,1H),2.10-1.22(m,10H)；ESI560[M+H]+。
7-((2-((4-Cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-1-ethyl-6-iodo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝ethyl,R2＝I):收率21％；MP306-308℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ14.90(s,1H),10.17(s,1H),9.10(s,1H),8.86(s,1H),8.57-8.56(d,J＝5.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.62-7.60(d,J＝7.6Hz,2H),7.44-7.42(d,J＝8.0Hz,2H),6.82-6.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.56-4.51(q,J＝6.8Hz,2H),1.31-1.28(t,J＝6.8Hz,3H)；ESI554[M+H]+。
7-((2-((4-Cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-6-iodo-4-oxo-1-propyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝n-propyl,R2＝I):收率66％；MP258-260℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ14.89(s,1H),10.17(s,1H),9.09(s,1H),8.87(s,1H),8.57-8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(s,1H),7.61-7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.82-6.80(d,J＝5.6Hz,1H),4.48-4.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.74-1.64(m,2H),0.82-0.78(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI568[M+H]+。
1-(tert-Butyl)-7-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-6-iodo-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝O,R1＝t-butyl,R2＝I):收率69％；MP224-226℃；1HNMR(400MHz,DMSO)δ14.82(s,1H),10.14(s,1H),9.05(s,1H),8.91(s,1H),8.56-8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(s,1H),7.59-7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.40(d,J＝8.4Hz,2H),6.81-6.80(d,J＝5.6Hz,1H),1.79(s,9H)；ESI582[M+H]+。
将中间体7(1.0mmol)、化合物II(1.5mmol)、12N盐酸(0.3mL)加入异丙醇(15mL)中，回流12h，冷却，过滤，用1N氢氧化钾水溶液调节至等电点，过滤，水洗，干燥，得终产物I。
7-((2-((4-Cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid(X＝N,R1＝ethyl,R2＝H):收率72％；MP>330℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),10.41(s,1H),9.02(s,1H),8.35-8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.25-8.23(d,J＝6.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.09-8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.87-7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.78-7.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.62-6.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.45-4.40(q,J＝7.2Hz,2H),1.36-1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；ESI427[M+H]+。
实施例8：终产物II的合成
将化合物I(0.5mmol)溶解于THF(30mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂中，慢慢加入三甲基硅基重氮甲烷的己烷溶液(0.75mmol)，室温下搅拌24h。反应完毕后用冰浴冷却并滴加1％乙酸水溶液至无气体产生。加入20mL蒸馏水，减压蒸去THF与甲醇。过滤，干燥，得终产物II。
Methyl7-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate(R1＝methyl,R2＝H)：收率87％；290dec；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),8.74(s,1H),8.52-8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.36-8.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.71(d,J＝8.8Hz,3H),7.50-7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.41(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.72-6.70(d,J＝5.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(s,3H)；ESI428[M+H]+。
Methyl6-bromo-7-((2-((4-cyanophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)oxy)-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate(R1＝methyl,R2＝Br)：收率85％；304dec；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),8.77(s,1H),8.55-8.54(d,J＝5.6Hz,1H),8.51(s,1H),7.95(s,1H),7.65-7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.80-6.78(d,J＝6.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.78(s,3H)；ESI506[M+H]+。
实施例10：抗HIV生物活性测试
体外细胞水平的抗HIV活性由比利时Katholieke大学的Rega研究所测定，主要包括：对HIV感染的MT-4细胞的抑制活性及细胞毒性两方面。方法叙述如下：使化合物在HIV感染的MT-4细胞中，于感染HIV不同时间，用MTT法测定药物对HIV诱变的细胞病变的保护作用，计算使50％的细胞免于HIV诱导的细胞病变所需的浓度半数有效浓度IC50，毒性测定与抗HIV活性实验平行进行，也是在MT-4细胞培养中，用MTT法测定使50％的未感染细胞发生细胞病变的浓度(CC50)，并计算选择性指数SI＝CC50/IC50。
材料与方法：
各化合物的抗HIV活性由药物对HIV在细胞中引起的细胞病变的抑制作用效率来控制。采用MT-4细胞进行细胞培养。采用的病毒株有：HIV-1IIIB。
具体操作如下：
将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲食盐水溶液稀释，将3×105MT-4细胞用100uL各化合物不同浓度此溶液在37℃预培养1h，然后向该化合物中加入100uL适当的病毒稀释液，将细胞于37℃培养1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含有化合物的培养介质中。接着将细胞在5％CO2氛围中，于37℃再培养7天，并于感染后第三天用含有或不含有化合物的培养介质替换补充培养液。每种培养液条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都要反向光学显微镜监控。典型来讲，本试验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天导致细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒细胞病变作用产生50％抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度(CC50)表示。需要强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO比浓度相对水来讲，一般低于10％，(DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2％)。因为DMSO能影响测试化合物的抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液抗病毒活性对比空白试验也应该平行进行。另外，DMSO最终浓度(1/1000)远远低于影响HIV-1在T细胞复制所需的浓度。
本发明用TMC125、Elvitegravir作对照品，部分目标化合物对HIV的抑制活性结果见表1。
表1.抗HIV-1活性
实验结果表明，化学结构通式I中所包含的化合物普遍具有较强的抗HIV-1病毒活性，较小的细胞毒性。
将上述任何一种化合物和常规药用载体制成药物组合物，可用于治疗和预防HIV病毒感染的疾病。

Claims (12)

1.一种含嘧啶环的喹诺酮类衍生物，其特征在于具有如下结构式（I）或（II）：
其中，R1选自氢，C1~6烷基，C3~7环烷基，C1~6烷氧基，被一个或多个卤原子取代的C1~6烷基，被一个或多个卤原子取代的C2~6烯基，被一个或多个卤原子取代的C3~6炔基；
R2选自氢，C1~6烷基，C3~7环烷基，C1~6烷氧基，卤原子；
R3选自C1~3烷基；
X选自碳原子，氧原子，氮原子，硫原子。
2.一种如权利要求1所述的含嘧啶环的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于其反应路线如下：
式中，PG为苄基、2,4-二甲氧苄基；
具体操作步骤为：
（1）将取代的苯甲酰氯与3-(N, N-二甲氨基)丙烯酸乙酯在三乙胺存在下于甲苯中反应生成中间体1；
（2）将中间体1与各种胺在有机溶剂中反应生成中间体2；
（3）将中间体2在碱作用下关环生成中间体3；
（4）中间体3在碱水溶液中反应3-8 h，酸水调pH至2~3，过滤，水洗，得中间体4；
（5）中间体4在碱水溶液中反应8-72 h，酸水调pH至2~3，过滤，水洗，得中间体5；
（6）中间体5与化合物III在碱性条件下缩合，得所需化合物I；
或者，
（5*）中间体4与（取代的）苄胺或（取代的）苄硫醇在碱或无碱条件下反应得中间体6；
（6*）中间体6脱保护得中间体7；中间体7与化合物III在酸性条件下缩合得所需化合物I；
（7）化合物I与三甲基硅重氮甲烷在有机溶剂中反应生成所需化合物II，或者化合物I与C1-C3醇在酸作用下生成所需化合物II。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（2）中，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25~80℃。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（3）中，所使用的碱为碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25~110℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（4）中，所使用的碱为碱土氢氧化物：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂为C1-C4醇、四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为25~50℃；反应时间为3-8 h。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（5）中，所使用的碱为碱土氢氧化物：氢氧化钠或氢氧化钾，有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMSO，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂；反应温度为80~110℃；反应时间为8-72 h。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（6）中，所使用的碱为碱土氢氧化物：氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇之一种；反应温度为60~110℃。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（5*）中，所使用的碱为碱土氢氧化物：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，或碱金属的碳酸盐：碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，或有机碱：三乙胺、DBU或DIEPA，有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（6*）中，脱保护反应所使用的脱保护剂为三氟乙酸，反应溶剂为二氯甲烷或THF，反应温度为25~80℃；或脱保护剂为Pd/氢气、Pt/氢气或Raney Ni/氢气，反应溶剂为C1-C4醇或二氧六环，反应压力为1-10atm，反应温度为25~50℃；
中间体7与化合物III在酸性条件下缩合反应，所使用的酸为SOCl2、HCl、H2SO4、H3PO4，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，反应温度为60~110℃。
10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤（7）中，所使用的有机溶剂为DMF、四氢呋喃、二氧六环、DMSO、C1-C4醇，其中的单一溶剂，或者为其中几种的混合溶剂，反应温度为0~25℃；所使用的酸为SOCl2、HCl、H2SO4或H3PO4，反应温度为25~110℃。
11.一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的如权利要求1所述的含嘧啶环的喹诺酮类衍生物及相关的药用载体。
12.如权利要求1所述含嘧啶环的喹诺酮类衍生物或如权利要求11所述的药物组合物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。
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