CN1039328C

CN1039328C - D－高－(16－烯)－11β－芳基－4－雌烯－3－酮类化合物的制备方法

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Publication number: CN1039328C
Application number: CN 92101450
Authority: CN
Inventors: W·施韦德; E·奥托; A·克利夫; W·埃尔格; K·奇瓦利斯茨; M·施奈德
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1992-01-31
Filing date: 1992-01-31
Publication date: 1998-07-29
Anticipated expiration: 2007-01-31
Also published as: CN1074910A

Abstract

本发明描述了通式(Ⅰ)的化合物及其药理学上相容的酸加成盐、其制备方法、含这类化合物的药剂、这类化合物在制备药物中的应用，以及为此所需的新颖中间产物。该类新化合物及其盐，是很有价值的药物。它们具有强烈的抗促孕素及抗糖皮质激素、抗矿质皮质素与抗雄激素等性能。

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、R¹²、R¹³以及X如说明书中所限定。

Description

D－高－(16－烯)－11β－芳基－4－雌烯－3－酮类化合物的制备方法

本发明涉及通式I

所示，其中X代表氧原子、肟基或两个氢原子，R¹代表一个氢原子或一个甲基，R²代表一个羟基、C₁-C₁₀烷氧基或C₁-C₁₀酸基，R³代表一个氢原子、-(CH₂)_nCH₂Z基团(n为0、1、2、3、4或5，Z为一个氢原子、氰基或R⁵＝H的-OR⁵基团、C₁-C₁₀烷基或者C₁-C₁₀酰基)、-(CH₂)_mC≡C-Y基团(其中M为0、1或2，Y为一个氢原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、一个C₁-C₁₀羟烷基、C₁-C₁₀烷氧基烷基、C₁-C₁₀酰氧基烷基)、-(CH₂)_p-CH＝CH-(CH₂)_kCH₂R⁶(其中P为0或1，K为0、1或2，R⁶为一个氢原子、羟基、C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄酰氧基)，

或者R²与R³共同代表下列各式所示的基团：

或

式中X＝1或2，R⁴代表一个氢原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子，代表一个三烷基甲硅烷基、三烷基甲锡烷基，代表一个直链或支链的饱和或不饱和C₁-C₈烃基、酰基或烃氧基烃基，代表一个氨基

(其中R⁷和R⁸各自分别为一个氢原子或一个C₁-C₄烷基)，或者代表一个相应的氧化氨基

或者代表i＝0、1或2的-OR⁹或-S(O)iR⁹基团(其中R⁹为一个氢原子、一个甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基苯基、烯丙基或一个2-二甲基氨基乙基)，或者代表式Iα

所示的杂芳基，其中A为一个氮原子、氧原子或硫原子，-B-D-E-为元素排列-C-C-C-、-N-C-C-或-C-N-C-，R¹⁰为一个氢原子、氰基、氯原子、氟原子、溴原子、碘原子、三烷基甲硅烷基、三烷基甲锡烷基、一个直链或支链的饱和或不饱和C₁-C₈烃基、酰基或烃氧基烃基，代表一个氨基

(其中R⁷和R⁸各自分别为一个氢原子或一个C₁-C₄烷基)或一个相应的氧化氨基

或者i＝0、1或2的-OR⁹或-S(O)iR⁹基团(其中R⁹为一个氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基苯基、烯丙基或2-二甲基氨基乙基)，

或者代表一个由式Iβ

所示的杂芳基，式中A为一个氮原子，-B-P-E-为元素排列-C-C-C-、-N-C-C-、-C-N-C-或-C-C-N-，R¹⁰的含义上面已予说明)，或者代表一个由式Iγ

所示的苯基，式中R¹⁰的含义上面已予说明，R¹¹代表一个氟原子、氯原子或溴原子，此时，R¹²和R¹⁵则共同为一个附加键，或者R¹¹代表一个直链或支链的C₁-C₄烷基或一个氢原子，此时，R¹²和R¹⁵各为一个氢原子，或者二者共同为一个附加键，的化合物及其药理学上相容的酸加合盐、其制备方法、含这类化合物的药剂、这类化合物在制备药物中的应用，以及为此所需的新颖中间产物。

本发明尤其涉及其中X代表一个氧原子的那些化合物。

在式I的R²、R³、R⁵及Y中所含的烷氧基、酰氧基、烷基、酰基及羟烷基，应当各含1至10个碳原子，而Y中的烷氧烷基或酰氧烷基则应当含有2至10个碳原子。在此，优先择用的烷氧基可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基及异丙氧基，至于酰(氧)基，则甲酰(氧)基、乙酰(氧)基及丙酰(氧)基特别重要。

至于烷基，首先可举出甲基、乙基、丙基、异丙基及叔丁基，而羟烷基则以在任意位次上取代有羟基的上述相应基团为佳。

就n而言，尤其考虑取0、1、2及3；当Z＝CN时，则氰甲基(n＝0)尤其优先择用。除了上面已提及的各基团之外，Y也可优先为氢原子、氯原子或溴原子。

至于R³中的链烯基，优先为能以E构型或Z构型存在的丙烯基和丁烯基，也就是说，当R³代表-(CH₂)_p-CH＝CH-(CH₂)_k-CH₂-R⁶时，则K应当优先为0或1，同时P＝0。

在就R⁶所提及的烷氧基或酰氧基(它们可为直链，也可为支链)之中，尤其优先择用甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或甲酰氧基、乙酰氧基以及丙酰氧基。

至于可代表R⁴的C₁-C₈烷基和烷氧烷基，首先为甲基、乙基、丙基、异丙基、环戊基及环己基，或者具有上述烷基的烷氧甲基或1-或2-烷氧乙基；代表R⁴的C₁-C₈酰基，尤其可采用乙酰基、丙酰基及异丁酰基。

如果R⁴代表氨基

则R⁷和R⁸各优先为甲基，但乙基也具特别的重要性，此时，这两个连在氮原子上的基团，抑或各为一个乙基，抑或一者为一个甲基，而另一者为一个乙基。取代基R⁹要特别着重指出的是甲基、乙基或2-(二甲基氨基)乙基。

按式Iα可用的杂芳基，优先为R¹⁰代表氰基、甲氧基或二甲氨基的3-噻吩基、3-呋喃基和3-吡咯基。

按本发明，式Iβ的杂芳基尤其可考虑3-或4-吡啶基、5-嘧啶基、4-哒嗪基或吡嗪基。

式Iγ中的苯基，尤以氰基、甲氧基或二甲氨基为取代基R¹⁰，其中又以这些取代基在苯基环的对位上为佳。

下面列举的各化合物是本发明特别优先择用的化合物：

17aβ-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

17aβ-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

11β-(4-乙酰基苯基)-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

17aβ-羟基-17aα-(3-羟丙基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

(Z)-4′-[17a β-羟基-17a α-(3-羟基-1-丙烯基)-3-氧-17a-高-4，16-二烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]-4-腈

11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

11β-(4-乙酰基苯基)-17aβ-羟基-17aα-(3-羟基丙基)-17a-高雌-4-烯-3-酮、

11β-(4-乙酰基苯基)-4′，5′-二氢螺[17a-高雌-4-烯-17aβ，2′(3H)-呋喃]-3-酮

(Z)-4′-[17aβ-羟基-17aα-(3-羟基-1-丙烯基)-3-氧代-17a-高雌-4-烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]-4-腈

17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

17-氯-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]′-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

4′-[17-氯-17aβ-羟基-17aα-甲基-3-氧代-17a-高雌-4，16-二烯-11β-基]-[1，1′-二苯基]4-腈

(Z)-11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羟基-17aα-(3-羟基-1-丙烯基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羟基-17aα-(3-羟基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

17氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-3-氧-17a-高雌-4，16-二烯-17a α-乙腈

11β-(4-乙酰基苯基)-17-氟-17aβ-羟基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

11β-(4-乙酰基苯基)-17-氟-17aβ-羟基-17aα-(3-羟基丙基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

11β-(4-乙酰基苯基)-17-氟-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮

17aβ-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮

本发明化合物的制备，按下列反应图解进行：

K：

或其它的氧缩酮

按照本发明，先将化合物A(Recl.Trav.Chim.Bays-Pas 107，331，(1988)转化成式B所示的一种化合物，式B中L代表一个全氟烷基磺酰氧基C_nF_2n+1SO₂O-(n＝1、2、3、4)。

使化合物B在催化量的一种过渡金属催化剂存在下，与通式Z

所示的一种化合物进行反应，生成通式C所示的化合物。式Z中，M代表下列各基团中的一个基团：-B(Alkyl)₂-Sn(Alkyl)₃ Alkyl＝C₁-C₄烷基-B(OH)₂-ZnHal-MgHal Hal＝Cl、Br、I而且R^4′代表R⁴是提及的一种基团。式C中，R¹的含义同式I中对R¹和式Z中对R^4′所提及的含义。必要时，若式I中的R⁴应与式C中的R^4′含义不同，则使通式C所示且式中R^4′代表一个溴原子或在将代表R^4′的甲氧基转化成一个全氟烷基磺酰氧基C_nF_2n+1SO₂O-(n＝1、2、3、4)后的化合物与通式VI

R⁴-M (VI)所示、其中R⁴为式I中最终所需的R₄基团而M的含义如式Z中所述者的化合物进行反应。

化合物B中的L优先为三氟甲基磺酰氧基。根据本发明的实施例，将钯十二苯基膦(见下述文献)用作使通式Z所示芳基化合物同含离去基团L的化合物进行偶合的过渡金属催化剂。但使用镍十二苯基膦或类似的过渡金属催化剂也能获得同样好的结果。

当通式Z所示、其中R^4′已与R⁴相同的待偶合芳基化合物不能制得，或者不适于进得偶合时，就必须选择能将最终所需的取代基R⁴通过溴取代基或甲氧基取代基R^4′在化合物C中进行官能作用而引入的变体。通式Z所示那类化合物同载带离去基团的化合物之间进行的过渡金属催化芳基偶合反应，举例来说，已记载于：以-Sn(Alkyl)₃取代的芳族化合物：J.E.McMurry及S.Mohanraj，TetrahydronLetters，24，No.27.第2723-2726页，1983年；X.Lu及J.Zhu，Communications，第726--727页，1987年：Q.-Y.Chen及Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27，No.10，第1171-1174页，1986年；S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera及G.Or-tar，Tetrahedron Letters 27.No.33，第3931-3934页，1986年；A.M.Echavarren及J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，第5478-5486页及J.Am.Chem.Soc.1988年，110，第1557页；以-B(OH)₂及-B(OAlkyl)₂取代的芳族化合物：Y.Hoshino，N.Miyaura及A.Suzuki，Bull.Chem.Soc.Jpn.61，第3008页(1988年)；H.Matsubasa，K.Seto，T.Tahara及S.Takahashi，Bull.Chem.Soc.Jpn.62，第3896页(1989年)；以-ZnCl取代的芳族化合物：R.McCague，Tet.Lett，28，第701页(1987年)；A.Arcadi，A.Burini，S.Cacchi，M.Delmastro，F.Marinelli，B.Pietroni，Syn.Les.，1，1990，第47页。

适于在制备10β-H-甾族化合物时作原始产物用的通式D所示化合物，可方便地制得。制备时，式C所示、其中R⁴和R¹具上述各式中所述含义的化合物，不需破坏芳系和5，6-双键而还原成通式D所示、其中R⁴和R¹具已述含义的化合物。

在化合物C还原时，生成11β-芳基化合物D(立体选择性还原)。

为使化合物C中的9(11)-双键进行还原，按照本发明可采用不同的方法：

按本发明，还原反应优先在电子溶剂化溶剂或含增溶剂的溶剂中，用电正性金属来进行。电子溶剂化溶剂可首先考虑用氨。

对于该还原反应来说，用等摩尔量的还原剂即已足够。但也可以用大大过量的还原剂，而不破坏芳系及/或5，6-双键。所有适用于Birch还原反应的金属，都可作电正性金属用。按本发明，优先择用锂、钾、钠及钙，其中尤其优先择用锂。

用弱酸(醋酸、草酸)有选择地分解17位上的酮保护基团，得到化合物E。

使式E所示的化合物，例如在六氯丙酮或硝基三氟苯乙酮存在下，用有机过酸加以环氧化，或者用过氧化氢加以环氧化。接下来的反应，抑或在环氧化物存在下进行，抑或通过使用配位氢化物条件下的还原性开链来进行，生成R¹⁴＝OH和R¹⁵＝H的F类化合物。尔后，可通过17-酮F的烯醇化合物，例如三烷基亚甲硅基醇醚(Trialkylsilylenol ether)，与其中X＝Y＝Cl，X＝Y＝Br，X＝F、Y＝Cl、X＝Cl、Y＝甲基或X＝Cl、Y＝H的CXY类碳烯(卡宾)化物所进行的反应，或者通过Simmons-Smith反应及随后的3-环加合物开键，可制得通式G所示、其中R₁₁＝F、Cl、Br、甲基或氢的化合物。相应的各碳烯化物CXY，举例来说，可以CH₃CH₂XY、CHX₂Y或CH₂XY为原料，用碱如叔丁醇钾加以处理，或者以三氯醋酸或三溴醋酸的钠盐为原料，经在适宜的溶剂如二甲氧基乙烷/四氯乙烯中加热，或者以三氯醋酸酯或三溴醋酸酯为原料，譬如通过与甲醇钠进行的反应，来制取。必要时，通过将化合物G氢化或使之与氢化的三烷基锡反应，也可制得其中R₁₁在此代表甲基或氢的H类化合物。也可将17-氯化合物在事后通过与氢化铝锂的反应或Birch反应，转化为相应的17-未取代的化合物。

此外，作为选择，扩环作用也可以F类化合物为原料，经Tiffenau-Demjenov重排来实现，而且在此情况下，直接得到H。

通式G和H所示的化合物，现在可以转化成通式I所示的化合物。

为此，先引入17a-碳原子上所需的取代基R²和R³。此种基团引入，是用相似于文献中已知的方法(例如，J.Fried，J.A.Edwards，＂Organic Reactions in Steroid Chemistry＂，Van NostrandReinhold Company，1972年第1及2卷；＂Terpenoids and Steroids＂，Specialist Periodical Report，The Chemical Society，London，第1-2卷)，在C-17a-酮上通过亲核加成来实现的。

引入取代基-C≡C-Y(其中Y的含义同上所述)作为R³，这是借助通式MC≡C-Y′(其中Y′为一个炔烃保护基团，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)所示的金属配位化合物来实现的。

金属有机化合物也可当场生成，并与17-酮进行反应。这样，人们可以在适宜的溶剂中，使乙炔和碱金属，尤其是钾、钠或锂，在醇或氨存在下，譬如对17-酮产生影响。碱金属也可诸如甲基锂或丁基锂的形式起作用。溶剂尤以二烷基醚、四氢呋喃、二噁烷、苯及甲苯为宜。

17a-位上3-羟基丙炔、-丙烯的引入，通过17a-酮与炔丙醇(3-羟基丙炔)的二价阴离子，例如当场产生的炔丙醇二钾盐发生反应，生成17aα-(3-羟基丙-1-炔基)-17β-羟基衍生物而实现，或者通过与3-羟基丙炔的金属配位衍生物，例如与1-锂-3-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔-1-化物发生反应，生成17a-[3-(四氢吡喃-2′-基氧基)-丙-1-炔基]-17aβ-羟基衍生物而实现。后一种衍生物接着可氢化成17a-(3-羟基丙基-或羟基丙烯基)-17aβ-羟基化合物。这可以举例来说，通过在室温和常压下，在溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃(THF)或乙酸乙酯中，添加贵金属催化剂如铂或钯进行氢化而达到预定目的。

羟基链炔基、羟基链烯基和羟基链烷基这些同系基团的引入，用炔丙醇的同系物，以相应的方法来进行。

具有羟丙烯基中Z-构型双键的化合物，经用去活性化的贵金属催化剂，使炔三键氢化而形成(J.Fried，J.A.Edwards：OrganicReactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand ReinholdCompany，1972年，第134页；及H.O.House：Modern SyntheticReactions，1972年，第19页)。不活性化的贵金属催化剂，举例来说，可采用有胺存在的10％披钯硫酸钡或添加有乙酸铅(II)的5％披钯碳酸钙。氢化作用在吸收了1当量氢后，予以中止。

具有羟基丙烯基中E-构型双键的化合物，经用本身已知的方法，使炔三键发生还原反应而形成。文献中记载了一系列将链炔烃转变成反式结构烯烃的方法，例如在液氨中使之与钠还原(J.Am.Chem.Soc.63(1941)，216)，在液氨中使之与氨基钠反应(J.Chem.Soc.，1955，3558)，在低分子胺中使之与锂反应(J.A.Chem.Soc.77(1955)，3378)，使之与硼烷反应(J.Am.Chem.Soc.，93(1971)，3395及94(1972)，6560)，使之与氢化二异丁基铝和甲基锂反应(J.Am.Chem.89(1967)5085)，以及特别是使之与氢铝锂/醇化物反应(J.Am.Chem.Soc.89(1967)，4245)。另一种可行的方法是，在弱酸性介质中，在有水或二甲基甲酰胺存在下，用硫酸铬(II)使三键还原(J.Am.Chem.Soc.86(1964)，4358)以及一般在改变氧化步骤的条件下，借助过渡金属化合物的作用进行还原。

羟基亚烷基也可以通过加成一种相应的金属配位羟基链烯基化合物，例如1-锂-3-(四氢吡喃-2′-基氧基)-丙-1(E)-烯(J.Org.Chem，40，2265)或1-锂-3-(四氢吡喃-2′-基氧基)-丙1(Z)-烯(Synthesis 1981，999)直接引入。用此方法同样可引入间系物。

17a-位上3-羟基丙烷的引入，同样可以直接通过17a-酮与3-卤-丙醇的金属化衍生物(其中羟基在金属化步骤中以醇化物形式存在(Tetrahedron Letters 1978，3013)或以被保护的官能团形式存在(J.Org.Chem.37.1947)的反应，生成17-(3-羟基丙基)-17β-羟基化合物或生成端部羟基被保护的化合物来实现。保护基团，举例来说，可考虑用乙氧乙基、四氢吡喃基及甲氧甲基。

如果要求式I所示的最终产物中R²/R³的含义为

X＝1或2，则将17a-(3-羟基丙基)-或17a-(4-羟基丁基)-化合物以本身已知的方法，例如用Jones′试剂、二氧化锰、重铬酸吡啶鎓、氯铬盐吡啶鎓、铬酸-吡啶或Fetizon试剂碳酸银/硅藻土(Compt.rend.267[1968]900)加以氧化。

式I所示、其中R²/R³含义为 X＝1或2的化合物，通过相应17a-(3-羟基丙-1(Z)-烯基-或17a-(4-羟基丁-1(Z)-烯基-17aβ-羟基-加合物的闭环反应来制备。不饱和的5-或6-环-螺醚在接触钯/活性炭时进行的氢化，生成饱和的螺醚。

17a-氰甲基侧链的合成，以17a-酮为原料用本身已知的方法来进行，例如按照Z.Chem.18(1978)259-260中所述，经17a-螺环氧化物并用HCN分解该螺环氧化物。

17a-羟基乙酰基侧链也以本身已知的方法来引入，例如分别按J.Org.Chem.47(1982)，2993-2995页；Chem.Ber.113(1984)，1184及US4,600,538专利说明书中所记述的方法。

自由羟基可以本身已知的方法来烷基化或酰基化。

接下来的反应步骤是在11β-苯基环的对位上合成取代基R⁴或R^4′。如果在化合物B与芳基化合物Z偶联成化合物C时，不直接引入R⁴，就需要用这种预先进行的方法。原则上，此反应步骤可以在整个工艺流程的任何阶段进行。即使在脱除保护基团之后，也可进行。此种合成的原料，采用其中R⁴＝OH的化合物。该化合物用相应的甲氧基化合物通过醚解，例如在某种溶剂如二甲基甲酰胺中，用乙硫醇钠进行醚解而制得。

使羟基化合物在某种碱如吡啶或4-(二甲氨基)-吡啶存在下，与全氟-(C₁-C₄)烷基磺酸酐或酰卤反应，就可制得相应的11β-[4-(全氟烷基磺酰氧基)苯基j-化合物(P.J.Stang，M.Hanack及L.R.Subramanian，Synthesis 85，(1982))。全氟烷基磺酸盐的形成，当然也可以较前的某一阶段进行。在接着使11β-芳基化合物与R^4″-S_n(Alkyl)₃或R^4″-BL₂偶联时，抑或在用过渡金属(优先用Pd°)催化的反应中，在基本上几乎同时取代的条件下，用所需的取代基或其先体基团来置换全氟烷基磺酸盐离去基团(用锡化合物进行的芳基偶联：J.E.McMurry及S.Mohanraj，TetrahedronLetters，24，No.27，第2723-2726页，1983年，X.Lu及J.Zhu，Communications，第726-727页，1987年；Q-Y.Chen及Z.-Y.Yang，Tetrahedron Letters 27.No.10，第1171-1174页，1986年；S.Cacchi，P.G.Ciattini，E.Morera及G.Ortar，TetrahedronLetters，27.No.33，第3931-3934页，1986年；A.M.Echavarren及J.K.Stille，J.Am.Chem.Soc.1987，109，第5478-5486页；用硼化合物：Synthesis 936(1984)，Chem.Pharm.Bull.33.4755-4763(1985)；J.Org.Chem.49，5237-5243(1984)；Bull.Chem.Soc.Jpn.61，3008-3010B(1988))，抑或用全氟烷基磺酸盐化合物作为中间体并经过渡金属催化来制备相应的三有机基甲锡烷基化合物，尤其是三正烷基甲锡烷基化合物[J.K.Stille，Angew.Chem.98(1986)，第504-519页]。接着，在釜反应中，使之与一种卤素取代的，主要是溴取代和碘取代的，必要时还可以载带其它取代基的碳环或杂环芳族化合物反应[Y.Yamamoto，Y.Azuma，H.Mitoh，Communications，第564-565页，1986年；T.J.Bailey，TetrahedronLetters，27，No.37，第4407-4410页，1986年]；11β-苯基中于是就有了所需的取代基或所需取代基的先体基团。同其中三氟甲烷磺酸盐基存在于11β-苯基环4-位上的甾族化合物所进行的为数众多的这种反应，在EP-A-0283428中已有记述。自由羟基可用本身已知的方法来烷基化或酰基化。二烷基胺可用适宜的氧化剂(例如过氧化氢或过酸)来转化成所需的N-氧化物[例如参见Kontakte(Darmstadt)1986，3，第12页]。

在11β.-苯基环上有一个二烷基胺取代基的各化合物，可以通过与溴化氰在非质子传递溶剂如二恶烷、苯或甲苯中，在升温下(按Braun氏胺分解)相似于例如Org.Reactions 7，198(1953)，K.W.Bentley，Techniques of Organic Chemistry 11，773(1963)及Houben-Weyl，5/4，151(1960)中所说明的规程进行反应，以良好的收率转化成相应的(N-氰基-N-烷基氨基芳基)衍生物。

视最终产物中

的最终所需含义而定，将之以本身已知的方法还原成相应的二烷基胺化合物(例如在甲苯中用氢化二异丁基铝生成N-甲酰基-N-烷基氨基苯基中间产物，并接着用氢化铝锂)或-N-H-N-烷基化合物(例如用氢化铝锂或在液氨中用锂)。接着，在需要时，使后者按文献中已知的方法进行酰基化，并在必要时。接着用已知的方法，例如用氢化铝锂还原成新的二烷基胺衍生物(参见DE 3623038)。

必要时，也可以先合成取代基R⁴，接着再引入取代基R²和R³这要根据这两步反应的工艺条件是否对起先引入或合成的取代基有不利影响而定。

仍然存在的保护基团，按常用的方法予以脱除。

所得X为氧原子的通式I所示化合物，在需要时可通过在-20及-40℃之间的温度下，在有叔胺存在下，与盐酸胲的反应，转化成肟(X为肟基

的式I所示化合物，其中羟基可为顺式或反式)。适用的叔碱，举例来说，有三甲胺、三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、1，5-二氮杂二环[4.3.0]酮-5烯(DBN)及1.8-二氮杂二环[5.4.0 ]+-碳-7-烯(DBU)，其中以吡啶为佳。

脱除3-氧代基以生成通式I所示且其中X为2个氢原子的最终产品，这可譬如按DE-A-2805490中说明的规程，通过硫缩酮的还原分解来进行。

通式I所示的新化合物及其与药理上相容酸的加成盐，是很有价值的药物。这是因为，它们对促孕素受体有着强烈的亲合性，并具有出乎意料强烈的抗促孕素及抗糖皮质激素、抗矿质皮质素与抗雄激素诸性能。这些重要的生物学效能可用于医药目的。

这种具有显著抗促孕素活性的生物活性物质，适合用来引起流产，因为它们排斥维持妊娠所需孕酮的受体。因此，它们在控制交媾后受胎能力方面的应用，使它们具有一定价值，并令人感兴趣。

此外，这些新化合物还能用来治疗子宫内膜异位。它们也能用来对抗激素无规则性、诱发月经和引产。除此之外，它可以用来治疗激素依赖性癌症。

通式I所示本发明化合物及其与药理相容性酸的加成盐，还具有抗糖皮质激素的活性，从而还能用作治疗皮质激素所诱导失调(青光眼)及防治因长期用糖皮质激素治疗所致副作用(压挤综合症)的药物。因此，它们也使防治因糖皮质激素分泌过多所致紊乱，主要如肥胖病、动脉硬化症、高血压、骨质疏松症、糖尿病及失眼症成为可能。

通式I所示具有抗雄激素活性的本发明化合物及其与药理相容性酸的加成盐，可以在治疗肥大症和前列腺癌时使用。此外，它们还使特效治疗妇女产生雄性征现象成为可能：对治疗多毛症病理性长毛发、生男性征脱发及痤疮皮脂腺功能亢进，均有良好作用。

因此，本发明还涉及以通式I所示化合物及其药理相容酸加成盐为基料的药物，必要时还含常用辅助剂及载体物质。

本发明化合物及其药理相容酸加成盐可按本身已知的盖伦制药学方法加工成肠内、经皮、不经胃肠或局部给药的不同制剂。它们可以加工成片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、植入剂、可注射的清毒水性或油性溶液剂、悬液剂或乳剂、软膏剂、乳膏剂及凝胶剂。

此外，本发明的一种或多种生物活性物质，还可以同盖伦制药学上常用的辅助剂，例如阿拉伯胶、滑石、淀粉、甘露醇、甲基纤维素、乳糖、表面活性剂如Tweens^_或Myrj^_、硬脂酸镁、水性及非水性载体、链烷烃衍生物、润湿剂、分散剂、乳化剂、防腐剂及矫味剂(例如香精油)混合。

因此，本发明还涉及至少含有一种本发明化合物或一种该化合物与药理相容酸的加成盐作生物活性物质的医药组合物。本发明产物与酸的加成盐，尤其要提及的是盐酸盐和甲基磺酸盐。每剂量单位约含1-100mg(多种)生物活性物质。用于人体时，本发明化合物的剂量约为1-1000mg每天。

药理试验：

对孕激素受体的强烈亲合性，由已知的及EP-A-0190759中所述的其它孕激素受体结合试验得知。试验了下列化合物：

17-氯-11β-(4甲氧基苯基)-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(A)，

17-氯-17aβ-烃基-17aα-(1-丙炔基)-11β[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(B)，

17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(C)。

被试化合物的竞争因子如下(基准物：³H-孕酮；兔子宫组织)。

被试化合物 A B C

竞争因子K 1.5 3.5 4.5

为表明抗孕酮效应的特征，按EP-A-0283428中所述的试验来测定妊娠大鼠的流产效果。

被试验的，是化合物A、B及C(见表1)。被试化合物的投药在d5-d7 p.c.p.o.；尸检在d9 p.c.。

表1被试化合物剂量流产率

mg/动物/日.经口流产数/总动物数％A

1.0 4/4 100B 0.3 4/4 100

0.1 4/4 100

1.0 4/4 100C 0.3 4/4 100

0.1 2/4 50

下列各实施例用来更详尽地阐明本发明：

实施例1

17-氯-11β-(4-甲氧基苯基)-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(1K)的制备

A)3，3：17，17-双[1，2-亚乙基二(氧基)]-11-[[三氟甲基)磺酰基]氧基]雌-5，9(11)-二烯(1A)

350ml无水二氯甲烷溶入26.1g 3，3；17，17-双[1，2-亚乙基二(氧基)]雌-5-烯-11-酮，并在保护气氛下搀入18ml2，6-二叔丁基吡啶。该溶液冷至0℃后，缓缓滴入12.9ml三氟甲烷磺酸酐。尔后，在室温下继续搅拌该反应混合物20小时。为处理起见，将其倾入饱和碳酸氢钠溶液中，分离出有机相，并用二氯甲烷再萃取水相。汇集后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠脱水并真空浓缩之。在用乙酸乙酯/己烷混合物在硅胶上色谱分离粗产物后，除得到16.4ml 2，6-二叔丁基吡啶和5.1g 3，3；17，17-双[1，2-亚乙基二(氧基)]雌-5-烯-11-酮之外，还得到27g白色泡沫状标题所述化合物1A。[α]²⁰ _D＝+104°(CHCl₃；c＝0.505)¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝5,58dbr(J＝5Hz，1H，H-6)；3,7-4,0m(8H，Ketal)；2,88dbr(J＝11Hz，1H，H-10)；2,74dtr(J＝16，2.5Hz，1H，H-12)；2,18-2,33m(2H，H-4)；0,84s(3H，H-18).

B)3.3：17，17-双[1，2-亚乙基二(氧基)]-11-(4-甲氧苯基)雌-5，9(11)-二烯(18)

在450ml无水甲苯和210ml无水乙醇所组成的混合物中，溶入27g 1A，并依次搀加3.1g钯四苯基膦、4.5g氯化锂、70ml 2M碳酸钠溶液及9g(4-甲氧苯基)硼酸。尔后，在95℃下搅拌该反应混合物2小时，冷至室温并搀加饱和氯化钠溶液。分离出有机相，依次用5％氢氧化钠溶液及水洗涤之，用硫酸钠脱水并真空浓缩之。剩留物在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合物色谱分离。得24g白色泡沫状1B。

C)3，3；17，17-双[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯(1C)

在-70℃下冷凝1000ml氨，并加入1.80g锂。在产生特征性蓝色后，滴加24g溶于500ml无水四氢呋喃的1B。在继续搅拌20分钟后，加水分解剩余的锂，蒸除氨，倾反应混合物于饱和氯化铵溶液中，并以乙酸乙酯萃取水相。汇集后的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠脱水并真空浓缩。在用乙酸乙酯/己烷混合液在硅胶上色谱分离粗产物后，分离得19.6g标题所述化合物1C和1.8g 3,3；17，17-双[1，2-亚乙基二(氧基)]-11-(4-羟苯基)雌-5，9-(11)-二烯，均为白色泡沫状物。

D)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)雌-5-烯-17-酮(1D)

在130ml二氯甲烷中悬浮50g硅胶，掺加5.9ml饱和草酸溶液，并继续搅拌15分钟。在该悬浮液中添加19.6g 1C，并在室温下继续搅拌该反应混合物4小时。接着，用熔结玻璃漏斗抽滤，再用甲醇/二氯甲烷洗涤剩留的附聚物，并用饱和碳酸氢钠溶液摇振萃取所得滤液。用硫酸钠使有机相脱水，并真空浓缩之。在硅胶上用乙酸乙酯/己烷混合液色谱分离剩留物。得13.77g白色泡沫状1D。

E)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-5，6α-环氧-5α-雌烷-17-酮(1E)

使4.75g 1D溶于35ml二氯甲烷中。搀加3.8ml饱和碳酸氢钠溶液，冷至0℃并添加1.23g间硝基三氟乙酰苯。接着，滴加4.66ml30％过氧化氢。室温下继续搅拌4天。然后，在稍微冷却下，小心地向该反应溶液中搀加饱和硫代硫酸钠溶液。用二氯甲烷萃取，有机相用5％氢氧化钠溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫酸钠脱水。将其在真空中浓缩。用柱色谱法提纯粗产物。得3.74g 1E。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,24d(J＝10Hz，2H，Ar)；6,79d(J＝10Hz，2H，Ar)；3,72-4,02m(4H，Ketal)；3,80s(3H，OMe)；3,25ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；2,97d(J＝5Hz，1H，H-6)；0,60s(3H，H-18)

F)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-5α-雌-5，17β-二醇(1F)

250ml无水乙醇中溶入3.74g 1E。小心地加入6.45g硼氢化钠并回流加热1小时。接着，将该反应溶液倾入水中。用二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相、用硫酸钠脱水并真空浓缩之。得3.99g 1F，将其以粗产物形式在下一步骤中使用。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7.29d(J＝10Hz，2H，Ar)；6,78d(J＝10Hz，2H，Ar)：3,85-3,97m(4H，Ketal)；3,70s(3H，OMe)；3,58ddbr(J＝14,7Hz，1H，H-17)；3,12m(1H，H-11)；0,47s(3H，H-18)

G)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-5α-雌-17-酮(1G)

在0℃下，向7.9ml吡啶溶于30ml二氯甲烷所成的溶液中，加入2.36g三氧化铬，并继续搅拌30分钟。然后，滴入1.74g 1F溶于6ml二氯甲烷所成的溶液，并在0℃下继续搅拌1小时。接着，将反应溶液用5％氢氧化钠溶液洗涤，并用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠脱水并真空浓缩之。粗产物经在二异丙基醚中结晶而予提纯。得1.21g标题所述化合物1G。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,29d(10Hz，2H，Ar)；6,78d(J＝10Hz，2H，Ar)；3,85-4,00m(4H，Ketal)：3,78s(3H，OMe)；3,18m(1H，H-11)；0,58s(3H，H-18)

H)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇(1H)

在-30℃下，由1.10ml二异丙胺和4.8ml 1.6M丁基锂溶液(溶剂为己烷)在无水四氢呋喃中生成二异丙胺锂。然后，在-40℃下滴入溶于10ml无水四氢呋喃的1.21g 1G，并继续搅拌1小时。接着，滴入1.04ml三甲基甲硅烷基氯。室温下继续搅拌30分钟，然后将反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠脱水并浓缩之。所得的1H直接进一步使用。

I)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(1I)

为此，将1H溶于由2.5ml乙二醇二甲醚和7.55ml四氯乙烯组成的混合液中，搀加980mg三氯乙酸钠，并回流加热20小时(约在8小时后再添加980mg三氯乙酸钠)。接着，将反应溶液倾入水中。用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化铵溶液及饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠脱水，并真空浓缩之。用柱色谱法，将粗产物在硅胶上以己烷/乙酸乙酯提纯。得800mg 1I。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,31d(J＝10Hz，2H，Ar)；6,98dd(J＝6，1.5Hz，1H，H-16)；6,79d(J＝10Hz，2H，Ar)；3,85-3,98m(4H，Ketal)；3,22ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；2,64ddd(J＝19，5.5，4.5Hz，1H，H-15β)；2,38dd(J＝15，1.5Hz，1H，H-12β)；2,08dd(J＝19，2.5Hz，1H，H-15α)；1,95dd(J＝15，5.5，1H，H-12α)；0,73s(3H，H-18)

K)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5.17aβ-二醇(1K)

在0℃下，向130ml无水四氢呋喃中导入丙炔，经时40分钟。用氩气冲洗反应烧瓶，并接着在-8℃下，滴加10.3 ml 1.6M丁基锂溶液(溶剂为己烷)。继续搅拌30分钟，然后滴加800mg 1I(溶于8.2mlTHF)。在0℃下再搅拌2小时。尔后，滴入30ml饱和氯化铵溶液。用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠脱水，并真空浓缩。得781mg 1K。该粗产物不需提纯即用于下一步骤。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,31d(J＝10Hz，2H，Ar)；6,78d(J＝10Hz，2H，Ar)；5,79dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,86-4,00m(4H，Ketal)；3,80s(3H，OMe)；3,22ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；2,53dd(J＝14，6.5Hz，1H，H-15β)；2,13dd(J＝14，2.5Hz，1H，H-15α)；1,93s(3H，Me)；0,56s(3H，H-18)

L)17-氯-11β-(4-甲氧苯基)-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(1L)

将779mg 1K溶于26ml丙酮。搀入1.95ml 2M含水盐酸，并在室温下搅拌2小时。接着，将反应溶液倾入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤，硫酸钠脱水，并真空浓缩。以柱色谱法将粗产物在硅胶上用己烷与乙酸乙酯组成的混合液提纯。得435mg白色泡沫状标题所述化合物。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,35d(J＝10Hz，2H，Ar)；6,83d(J＝10Hz，2H，Ar)：5,86sbr(1H，H-4)；5,80dd(J＝5,1Hz，1H，H-16)；3,80s(3H，OMe)；3,39ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；2,89m(1H，H-10)；1,92s(3H，Me)；0,68s(3H，H-18)[α]²⁰ _D＝-120°(CHCl₃)：c＝0,510)

实施例2

17-氯-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(2G)的制备

A)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-羟苯基)-5α-雌-5，17β-二醇(2A)

将2.41g 1F溶于25ml无水二甲基甲酰胺。在氩气流保护下搀加1.53g甲基硫醇钠，并回流加热2小时，接着，将反应溶液倾入约50ml冰水中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠脱水，并真空浓缩。以柱色谱法，将粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液提纯。得1.37g白色泡沫状2A。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,23d(J＝10Hz，2H，Ar)；6,71d(J＝10Hz，2H，Ar)；3,85-3,97m(4H，Ketal)；3,58dd(J＝12,5Hz，1H，H-17)；3,12m(1H，H-11)；0,46s(3H，H-18)

B)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-[4-[[三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]-5α-雌-5，17β-二醇(2B)

将1.37g 2A溶于50ml无水二氯甲烷。搀加1.94g二甲氨基吡啶，冷至-78℃，并滴加0.7ml三氟甲基磺酸酐。接着，在-78℃下搅拌2小时，然后倾入饱和碳酸氢钠溶液中。再搅拌30分钟，并用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠脱水，并真空浓缩。以柱色谱法，将粗产物在硅胶上用己烷与乙酸乙酯的混合物提纯。得1.14g白色泡沫状2B。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,48d(J＝10Hz，2H，Ar)；7,16d(J＝10Hz，2H，Ar)；3,84-3,97m(4H，Ketal)；3,58dd(J＝12.5，5Hz，1H，H-17)；3,21ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；0,41s(3H，H-18).

C)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]-5α-雌烷-17-酮(2C)

在4.07ml吡啶溶于15ml二氯甲烷所成的溶液中，加入1.22g三氧化铬，并在0℃下再搅拌15分钟。接着，滴加1.14g溶于5ml二氯甲烷的2B。在0℃下再搅拌1小时。然后，用5％氢氧化钠水溶液，并用饱和氯化钠溶液洗涤反应溶液，用硫酸钠脱水并真空浓缩。以柱色谱法，将粗产物在硅胶上用己烷与乙酸乙酯的混合液提纯。得1.03g 2C。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,48d(J＝10Hz，2H，Ar)；7,18d(J＝10，2H，Ar)；3,85-3,98m(4H，Ketal)；3,28ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；0,54s(3H，H-18)

D)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(2D)

以0.78ml二异丙胺和3.46ml 1.6M丁基锂己烷溶液，以及1.03g 2C为原料，先相似于实施例1H)制备3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-[4[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]-17-[(三甲基甲硅基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇。然后，与660mg三氯乙酸钠一起在由1.9ml乙二醇二甲基醚和5.2ml四氯乙烯组成的混合物中，经回流加热制得387mg 2D。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,51d(J＝10Hz，2H，Ar)；7,18d(J＝10Hz，2H，Ar)；7,01dd(J＝6,2Hz，1H，H-16)；3,85-4,00m(4H，Ketal)；3,31ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；2,66ddd(J＝19,6，4.5Hz，1H，H-15β)；2,39dd(J＝15，1.5Hz，1H，H-12β)；2,12dd(J＝19，2.5Hz，1H，H-15α)：2.01dd(J＝15,6Hz，1H，H-12α)

E)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2E)

如实施例1K)中所述，用4ml 1.6M丁基锂己烷溶液、387mg2D和溶于25ml无水四氢呋喃的丙炔，制得408mg 2E。该粗产物不需提纯就进一步使用。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,49d(J＝10Hz，2H，Ar)；7,16d(J＝10Hz，2H，Ar)；5,38dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,85-4,00m(4H，Ketal)；3,40ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；2,59dd(J＝14,6Hz，1H，H-15β)；2,16dd(J＝14，2.5Hz，1H，H-15α)；1,92s(3H，Me)，0,54s(3H，H-18)

化合物2E也可用下列方法来制备：

AA)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-羟苯基)雌-5-烯-17-酮(2AA)

相似于实施例2A)，使20g 1D和13.4g甲硫醇钠在350ml二甲基甲酰胺中进行反应。反应结束后，倾入600ml冰水中，并继续搅拌过夜。抽滤并用水多次洗涤滤液。得19g 2AA，不经提纯即将其用于下一步骤。

AB)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基[-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]雌-5-烯-17-酮(2AB)

将8.9g 2AA溶于90ml二甲基甲酰胺。加入4.63g 1H-咪唑和4.93g二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基氯，并在室温下继续搅拌4小时。接着，将反应溶液倾入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤、过滤，并真空浓缩。所得粗产物，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合物，以色谱色提纯。得10.27g白色泡沫状2AB。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7.09d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,63d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,46-5,48m(1H，H-6)；3,80-3,90m(4H，Ketal)；3,30ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；0,88s(9H，t-8u)；0,50s(3H，C-18)；0,10s(6H，SiMe₂)

AC)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5，6α-环氧基-5α-雌烷-17-酮(2AC)

如实施例1E)中所述，使.63g 2AB、549mg 3-硝基三氟乙酰苯、209ml 30％过氧化氢及1.7ml饱和碳酸氢钠水溶液，在20ml二氯甲烷中反应。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯的混合液进行柱色谱分离后，得1.9g白色泡沫状2AC。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,19d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,72d(J＝8Hz，2H，Ar)；3,80-4,00m(4H，Ketal)；3,22ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；2,96d(J＝5Hz，1H，H-6)；0,96s(9H，t-Bu)；0,60s(3H，C-18)；0,20s(6H，SiMe₂)

AD)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5α-雌-5，17β-二酮(2AD)

在0℃下，向溶于20ml无水四氢呋喃的550mg氢化铝锂中，添加溶于30ml无水四氢呋喃的3.85g 2AC。在0℃下继续搅拌30分钟，然后小心地添加5ml饱和氯化铵水溶液。用硅藻土滤除已折出的沉淀物。滤液用乙酸乙酯稀释，并用饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠脱水、过滤，并真空浓缩。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行柱色谱分离后，得3.26g白色泡沫状2AD。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,20d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,70d(J＝8Hz，2H，Ar)；3,80-4,00m(4H，Ketal)；3,55m(1H，H-17)；3,10ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；0,98s(9H，t-Bu)；0,48s(3H，C-18)；0,18s(6H，SiMe₂)

AE)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-5α-雌烷-17-酮(2AE)

相似于实施例1G)，使3.37g 2AD、3.73g三氧化铬及1.24ml吡啶进行反应。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱分离后，得3.23g白色泡沫状2AE。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,20d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,70 d(J＝8Hz，2H，Ar)；3,85-3,95m(4H，Ketal)；3,15ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；0,95s(9H，，t-Bu)；0,57s(3H，C-18)；0,15s(6H，SiMe₂)

AF)11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-17-[三甲基甲硅烷基)氧基]-5α-雌-16-烯-5-醇(2AF)

相似于实施例1H)，在60ml无水四氢呋喃中，用1.08g 2AE、0.7ml二异丙胺、3.13ml 1.6M丁基锂己烷溶液及0.7ml三甲基甲硅烷基氯，制得1.16g 2AF，不经提纯即将其用于下一步骤。

AG)17-氯-11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(2AG)

10ml三氯甲烷中溶入1.16g 2AF。搀入10mg氯化苄基三乙基铵及2.1g三氯乙酸钠，并回流加热3小时。接着，将反应混合物倾入水中。用二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化铵水溶液及饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤，并真空浓缩之。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行色谱分离后，得694mg白色泡沫状2AG。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,25d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,98dd(J＝6，1.5Hz，1H，H-16)；6,73d(J＝8Hz，2H，Ar)；3,90-4,00m(4H，Ketal)；3,20ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；0,95s(9H，t-Bu)；0,73s(3H，C-18)；0,18s(6H，SiMe₂)

AH)17-氯-11β-[4-[[二甲基(1，1-二甲基乙基)甲硅烷基]氧基]苯基]-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2AH)

相似于实施例1K)，使694mg 2AG、3.7ml 1.6M丁基锂己烷溶液和溶于30ml无水四氢呋喃的丙炔气体进行反应。得652mg粗产物2AH。不经提纯即将其用于下一步骤。

AI)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-羟苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2AI)

10ml无水四氢呋喃中溶入652mg 2AH。添加三水合氟化四丁铵820，并在室温下继续搅拌1.5小时。接着，将反应溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤并真空浓缩。得530mg 2AI，不经提纯即将其进一步使用。

AK)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2E)

相似于实施例2B)，使530mg 2AI、0.23ml三氟甲烷磺酸酐及溶于15ml无水二氯甲烷的0.74g 4-二甲氨基吡啶进行反应。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进柱色谱分离后，得504mg白色泡沫状2E。

F)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基)]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(2F)

在18ml甲苯和8ml乙醇混合液中溶入1.28g 2E。在氩气氛下，添加408mg二乙基(3-吡啶基)甲硼烷、235mg四(三苯基膦)钯、170mg氯化锂及2.6ml 2M碳酸钠水溶液，并回流加热1.5小时。接着，将反应溶液倾入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤并真空浓缩。粗产物用乙酸乙酯/己烷混合液在硅胶上进行色谱分离。得925mg白色泡沫状2F。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝8,87sbr(1H，Py)；8,56dbr(J＝4.5Hz，1H，Py)；7,90dtr(J＝7.5，1Hz，1H，Py)；7,45-7,55m(4H，Ar)；7,35dd(J＝7.5，4.5Hz，1H，Py)；5,80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,90-4,00m(4H，Ketal)；3,30ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,96s(3H，Propin)；0,61s(3H，C-18)

G)17-氯-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-11β-[4-(3-吡啶基)苯基]-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(2G)

相似于实施例1L)，使925mg 2F与2ml 2N盐酸溶液在25ml丙酮中进行反应。经用己烷/乙酸乙酯混合液在硅胶上进行色谱分离，并在二异丙醚中再结晶后，得619mg白色结晶标题所述化合物。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝8,87sbr(1H，Py)；8,58dbr(J＝4.5Hz，1H，Py)；7,89dtr(J＝7.5，1Hz，1H，Py)；7,37dd(J＝7.5，4.5Hz，1H，Py)；7,58d(J＝10Hz，2H，Ar)；7,52d(J＝10Hz，2H，Ar)；5,88sbr(1H，H-4)；5,80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,51ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；2,36m(1H，H-10)；1,93s(3H，Me)；0,68 s(3H，H-18)[α]²⁰ _D＝67,4°(CHCl₃：c＝0,525)熔点＝195℃

实施例3

11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(3B)的制备

A)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-[4-(1-乙氧基乙烯基(ethenyl))苯基]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(3A)

6ml二噁烷中溶入500mg 2E。在氩气氛下，添加45mg四(三苯基膦)把、67mg氯化锂及0.09ml吡啶，并回流加热2小时。接着，在硅藻土上过滤反应溶液，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤并真空浓缩。得435mg白色泡沫状3A。该粗产物不需进一步提纯即用于下一步骤。

B)11β-(4-乙酰基苯基)-17-氯-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(3B)

相似于实施例1L)，使435mg 3A和1.1ml 2N盐酸水溶液在30ml丙酮中反应。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯进行柱色谱分离后，得275mg白色泡沫状标题所述化合物3B。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,90d(J＝8Hz，2H，Ar)；7,53d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,87sbr(1H，H-4)；5,80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,50ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；2,60s(3H，Acetyl)；1,90s(3H，Propin)；0,62s(3H，C-18)[α]²⁰ _D＝-88,7°(CHCl₃；c＝0,505)实施例4

17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(4B)的制备

A)17-氯-3，3[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二酮(4A)

如实施例3A)中所述，使1.76g 2E、1.58g(3-呋喃基)三丁基甲锡烷(制法见Synthesis 898(1985))、155mg四(三苯基膦)钯、231mg氯化锂及0.29ml吡啶在21ml二噁烷中反应。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱分离后，得1.23g白色泡沫状4A。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,72dbr(J＝1.3Hz，1H，Fu-2)7,45-7,50m(3H，Ar+Fu-5)：6,70dbr(J＝1.8Hz，1H，Fu-4)；5,79dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,90-4,00m(4H，Ketal)：3,29ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,94s(3H，Propin)；0,62s(3H，C-18)

B)17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-烯-3-酮(4B)

如实施例1L)中所述，使1.23g 4A与2.8ml 2M盐酸水溶液在95ml丙酮中反应。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱分离后，得820mg白色泡沫状标题所述化合物4B。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,72dbr(J＝1.3Hz，1H，Fu-2)；7,47dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，Fu-5)；7,38-7,45m(4H，Ar)；6,70dbr(J＝1.8Hz，1H，Fu-4)；5,87sbr(1H，H-4)；5,80dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,44ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1.93s(3H，Propin)；0,70s(3H，C-18)熔点：158.5℃(分解)[α]²⁰ _D＝-67,8°(CHCl₃；c＝0,510)

实施例5

17-氯-11β[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(5C)的制备

A)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-17aα-甲基-11β-[4-[[(三氟甲基)磺酰基]-氧基]苯基]-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(5A)

在3.6ml 1.6M甲基锂二乙醚溶液中，搀加5ml无水四氢呋喃。将溶液冷至0℃，并滴入687mg实施例2D)中制得，并溶于6ml无水四氢呋喃的化合物。在0℃下继续搅拌1小时，然后小心地将反应溶液倾入水中。并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤并真空浓缩。粗产物用己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行柱色谱法提纯。得604mg白色泡沫状5A。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,50d(J＝8Hz，2H，Ar)；7,18d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,77dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3.90-4,00m(4H，Ketal)；3,30ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,30s(3H，C-20)；0,58s(3H，C-18)

B)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(5B)

相似于实施例3A)，使604mg 5A、414mg(3-呋喃基)三丁基甲锡烷、41mg四(三苯基膦)钯、61mg氯化锂及0.08ml吡啶，在10ml二噁烷中进行反应。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱分离后，得363mg白色泡沫状5B。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,72dbr(J＝1.3Hz.1H，Fu-2)；7,48dd(J＝1.8，1.3Hz，1H，Fu-5)；7,42d(J＝8Hz.2H，Ar)；7,39d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,70dbr(J＝1.8Hz，1H，Fu-4)；5.73dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,90-4,00m(4H，Ketal)；3,28ddbr(J＝7,5Hz，1H，H-11)；1,31s(3H，C-20)；0,62s(3H，C-18)

C)17-氯-11β-[4-(3-呋喃基)苯基]-17aβ-羟基-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(5C)

如实施例1L)中所述，使363mg 5B和0.88ml 2N盐酸水溶液在35ml丙酮中反应。经柱色谱及在二异丙基醚中再结晶后，得240mg白色结晶状标题所述化合物5C。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,73dbr(J＝1.3Hz，1H，Fu-2)；7,49dd(J＝1.8，1.3Hz，Fu-5)；7,45d(J＝8Hz，2H，Ar)；7,40d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,70dbr(J＝1.8Hz，1H，Fu-4)；5,89sbr(1H，H-4)；5,78dd(J＝5，2.5Hz，1H，H-16)；3,45ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,33s(3H，C-20)；0,71s(3H，C-18)熔点：221,3℃(分解)[α]²⁰ _D＝+106,0°(CHCl₃；c＝0,530)

实施例6

17aβ-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(6E)的制备

A)16β，17β-二氢-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17β-[(三甲基甲硅基)氧基]-3′H-环丙[16，17]-5α-雌烷-5-醇(6A)

锌-银偶(Zink-Silber-Paar)的制备：在100℃下，向由12mg乙酸银(I)溶于12ml醋酸所成的溶液中，加入2g锌粉(用2M盐酸活化过)。在100℃下，继续搅拌30秒，潷除醋酸，所得固体物用醋酸洗涤一次，并用无水二乙醚洗涤5次。尔后，在高真空下干燥6小时。

环丙烷化：655mg锌一银试剂中搀入2.5ml无水二乙醚。接着，添加0.64ml二碘甲烷，并用油浴轻微加热，直至观察到放热反应。除去热源，并观察不再加热就进行的轻微回流沸腾。继续搅拌，直至观察不到反应(约25分钟)，然后用8.5ml无水二乙醚稀释，并继续搅拌30分钟。接着，添加513mg溶于5ml无水二乙醚的1H。回流煮沸30分钟，使混合物冷却到室温，添加0.93ml吡啶，用硅藻土过滤真空浓缩。所得粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液以柱色谱法提纯。得211mg白色泡沫状6A。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,28d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,79d(J＝8Hz，2H，Ar)；3,90-4,00m(4H，Ketal)；3,80s(3H，OMe)；3,18ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,00m(1H，三节环)；0,85m(1H，三节环)；0,74s(3H，C-18)；0,70m(1H，三节环)；0,10m(9H，SiMe₃)

B)16ζ-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-17a-酮(6B)

在0℃和氩气氛下，向2.8ml无水二甲基甲酰胺中添加788mg无水氯化铁(III)。接着，滴加406mg溶于6ml二氯甲烷的6A及0.4ml吡啶，并继续搅拌3小时，此时温度慢慢升高至室温。尔后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中。用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤并真空浓缩。得370mg6B。该粗产物不经提纯即用于下一步骤。

C)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-11β-(4-甲氧基苯基)-17a-高-5α-雌-16-烯-17a-酮(6C)

回流煮沸一种由370mg 6B和1.26g溶于9ml乙醇的乙酸钠所组成的混合物3小时。接着，用乙酸乙酯烯释反应混合物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤并真空浓缩。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱提纯后，得244mg白色泡沫6C。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,28-7,35m(3H，H-16+Ar)；6,77d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,82ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-17)；3,90-4,00m(4H，缩酮)；3,80s(3H，OMe)；3,56ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；0,49s(3H，C-18)

D)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17aβ-二醇(6D)

相似于实施例1K)，用244mg 6C、2.98ml 1.6M丁基锂溶液及溶于15ml无水四氢呋喃的丙炔气作原料进行反应，经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱提纯后，得212mg白色泡沫状6D。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,31d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,78d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,63ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16)；5,50dbr(J＝10Hz，1H，H-17)；3,90-4,00m(4H，缩酮)；3,80s(3H，OMe)；3,22ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,92s(3H，丙炔)；0,57s(3H，C-18)

E)17aβ-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(6E)

如实施例1L)中所述，用212mg 6D及0.5ml 2N盐酸水溶液作原料，在9ml丙酮中进行反应，经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱提纯后，得120mg白色泡沫状标题所述化合物6E。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,37d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,82d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,87sbr(1H，H-14)；5,67ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16)；5,52dnr(J＝10Hz，1H，H-17)；3,80s(3H，OMe)；3,40ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)：1,92s(3H，丙炔)；0,64s(3H，C-18)

实施例7

17aβ-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(7C)的制备

A)17-氯-3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-5，17aβ-二醇(7A)

相似于实施例5A)，使490mg 1I及3.15ml 1.6M甲基锂二乙醚溶液，在18ml无水四氢呋喃中反应。经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱提纯后，得405mg白色泡沫状7A。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,31d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,79d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,75 d(J＝5,1Hz，1H，H-16)；3,90-4,00m(4H，缩酮)；3,80s(3H，OMe)；3,21ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,31s(3H，C-20)；0,61s(3H，C-18)

B)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧基苯基)-17aα-甲基-17a-高-5α-雌-16-烯-5，17β-二醇(7B)

在-78℃下，在7ml氨中加入20mg锂。在出现特征性蓝色之后，快而匀地添加404mg溶于4ml无水四氢呋喃的7A，此时观察到反应混合物颜色消褪。一旦观察到重新出现蓝色，则小心地添加水，并蒸除氨。接着用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤，并用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠脱水，过滤并真空浓缩。粗产物用己烷/乙酸乙酯混合液在硅胶上进行柱色谱提纯。得347mg白色泡沫状7B。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,32d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,28d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,55ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16)；5,34dbr(J＝10Hz，1H，H-17)；3,90-4,00m(4H，缩酮)；3,80s(3H，OMe)；3,21ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,25s(3H，C-20)；0,59s(3H，C-18)

C)17aβ-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-甲基-17a-高雌-4，16-二烯-3-酮(7C)

如实施例1L)中所述，以347mg 7B和1ml 2N盐酸水溶液为原料，在20ml丙酮中进行反应，经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱提纯后，得226mg白色泡沫标题所述化合物7C。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,36d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,82d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,86Sbr(1H，H-4)，5.58ddd(J＝10，1，1Hz，1H，H-16)；5,39 dbr(J＝10Hz，1H，H-17)；3,80s(3H，OMe)；3,45ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,25s(3H，C-20)；0,66s(3H，C-18)

实施例8

17aβ-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮(8C)的制备

A)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-5-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17a-高-5α-雌-17a-酮(8A)

使244mg 1I、5mg偶氮双异丁腈及0.4ml氢化三丁基锡，在20ml无水甲苯中回流沸腾1.5小时。冷却后进行真空浓缩，残留物用己烷/乙酸乙酯混合物在硅胶上进行柱色谱法提纯。得160mg白色泡沫状8A。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,31d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,29d(J＝8Hz，2H，Ar)；3,90-4,00m(4H，缩酮)；3,79s(3H，OMe)；3,20ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；0,80s(3H，C-18)

B)3，3-[1，2-亚乙基二(氧基)]-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高-5α-雌-5，17aβ-二醇(8B)

相似于实施例1K)，用338mg 8A、4.65ml 1.6M丁基锂己烷溶液及溶于20ml无水四氢呋喃的丙炔气作原料进行反应，经用己烷/乙酸乙酯混合液在硅胶上进行柱色谱法提纯后，得246mg白色泡沫状8B。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,30d(J＝8Hz，2H，Ar)；6,29d(J＝8Hz，2H，Ar)；3,90-4,00m(4H，缩酮)；3,80s(3H，OMe)；3,19ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,93s(2H，丙炔)；0,60s(3H，C-18)

C)17aβ-羟基-11β-(4-甲氧苯基)-17aα-(1-丙炔基)-17a-高雌-4-烯-3-酮(8C)

相似于实施例1L)，使246mg 8B及0.6ml 2N盐酸水溶液在10ml丙酮中反应，经在硅胶上用己烷/乙酸乙酯混合液进行柱色谱法提纯后，得184mg白色泡沫状标题所述化合物8C。¹H-NMR(CDCl₃)：δ＝7,33d(J＝8Hz.2H，Ar)；6,83d(J＝8Hz，2H，Ar)；5,85-sbr(1H，H-4)；3,80s(3H，OMe)；3,35ddbr(J＝5,7Hz，1H，H-11)；1,90s(3H，丙炔)；0,67s(3H，C-20)

Claims

1.通式I所示的化合物的制备方法

其中，

X代表一个氧原子、肟基或两个氢原子，

R¹代表一个氢原子或一个甲基，

R²代表一个羟基，低级烷氧基或低级烷酰氧基，

R³代表低级取代的或未取代的饱和或不饱和的烃基，3-羟基-丙烯-1-基或1-丙炔基，

R⁴代表低级烷氧基，吡啶基，呋喃基，乙酰基，氰基取代的苯基，未取代或低级烷基取代的氨基，其中R⁷和R⁸各自分别为氢原子或C₁-C₄烷基，或者相应的氧化氨基

R¹¹、R¹²或R¹³各自为氢原子、或

R¹¹为氢，R¹²+R¹³为另外的一个单键或

R¹¹为卤素，R¹²+R¹³为另外的一个单键其特征在于，使通式J或K所示的其中K为一个以缩酮形式保护起来的酮基，R¹和R¹²的含义同式1中所述，以及R^2’、R^3’和R^4’与式1的R²、R³和R⁴具有相同的含义，而且其中存在的羟基、氨基、氧代基和/或端部乙炔基在必要时已经予以保护，以及R¹⁴为羟基且R¹⁵为氢原子的化合物与一种能使3-氧代基和其他的被保护的各个基团脱保护，以及脱水形成4(5)-双键的酸性试剂反应；所得的化合物，其中的R²和/或R³和/或R⁴上存在的羟基和/或氨基可以进行烷基化或酰化；或是R⁴上存在的氨基可以进行氧化；或是其中3位-碳原子上的X为氧原子的基团或使之与盐酸羟胺反应以生成3-肟基的化合物，和/或使之脱氧生成X为2个氢原子的化合物；或是在其上存在碱性基团时按常规方法使之生成可医用的酸加成盐。