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CN103930094A - 即释4-甲基-3[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-n-[5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺剂型 - Google Patents

即释4-甲基-3[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-n-[5-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺剂型 Download PDF

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CN103930094A
CN103930094A CN201280055937.8A CN201280055937A CN103930094A CN 103930094 A CN103930094 A CN 103930094A CN 201280055937 A CN201280055937 A CN 201280055937A CN 103930094 A CN103930094 A CN 103930094A
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methyl
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phenyl
amino
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U·巴德瓦杰
M·S·博尔达维卡
A·R·康福特
P·李
李守峰
A·马卡洛夫
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Novartis AG
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Abstract

本发明公开一种尼罗替尼(nilotinib)的固体剂型，其包括：(i)核心，其包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其中所述固体剂型的崩解被延迟。

Description

即释4-甲基-3[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺剂型
技术领域
本发明涉及一种包含尼罗替尼(nilotinib)(式I)治疗性化合物的药物组合物。尤其，本发明是指向一种包括尼罗替尼的片剂核心和进一步包括至少一层包覆在该尼罗替尼核心上的聚合物包衣的药物组合物，其与未包覆的片剂剂型相比，为快速崩解片剂提供了延迟时间。
背景技术
尼罗替尼是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。尼罗替尼的特别有用的盐是尼罗替尼盐酸盐单水合物。这些治疗性化合物可作为Bcr-Abl的蛋白酪氨酸激酶(TK)活性的抑制剂。可以用这些治疗性化合物来治疗的病状的例子，包括但不限于，慢性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤。
需要将尼罗替尼和下文所公开的其他治疗性化合物配制成药物组合物，特定言的是固体口服剂型，使得该等化合物的治疗性益处可传递至需要帮助的患者。提供这些包含尼罗替尼的组合物的一个问题是尼罗替尼的生理化学性质，因为尼罗替尼和其盐是难溶于水的化合物且难以配制和传递(即当口服摄取时使得生物可利用)。其亦难以实现匹配具有不同剂型(即片剂对胶囊)的药物动力学概况。另一个问题是食物影响，因为食物增加尼罗替尼的生物利用度。相较禁食状态，当摄取食物后立即给予该单位剂量时，由AUC和Cmax所反映的尼罗替尼全身性暴露显著地增加，其导致对于患者的潜在的不利影响。
发明内容
本发明提供一种固体剂型，其包括：(i)包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟。
本发明亦提供一种固体剂型，其包括：(i)包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟，所述固体剂型具有等效于包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的硬明胶胶囊的禁食状态生物利用度。
本发明亦提供一种固体剂型，其包括：(i)包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟，所述固体剂型具有较包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的未包覆的固体剂型减少的Cmax。
附图说明
图1总结相较尼罗替尼胶囊的尼罗替尼片剂(湿式造粒和滚轮压实)的溶解速率。
图2总结经包覆膜的尼罗替尼片剂(7至10％的膜包衣)在pH2.0下的溶解速率。
图3总结经包覆膜的尼罗替尼片剂(10至13％的膜包衣)在pH2.0下的溶解速率。
图4总结由滚轮压实所制备的经膜包覆的尼罗替尼片剂(10％的膜包衣)与由湿式造粒所制备的未包覆的尼罗替尼片剂相比在pH2.0下的溶解速率。
图5总结针对不同尼罗替尼固体剂型的平均尼罗替尼浓度对时间的曲线的比较。
具体实施方式
本发明提供尼罗替尼或其药学可接受盐的结晶药物组合物，其是以片剂形式配制以具有与可购买的尼罗替尼胶囊形式生物等效的药物动力学概况。
如本文所使用，尼罗替尼是指式I的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺：
尼罗替尼是式(II)的化合物的成员：
其中，
R1代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；
R2代表氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个环氧原子和零或一个环硫原子的单-或二-环杂芳基，这些基团在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；
R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N,N-二-取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二-取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个环氧原子和零或一个环硫原子的单-或二-环杂芳基，这些基团在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的；或者其中
R1和R2一起代表具有四、五或六个碳原子的亚烷基，其任选地被低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基单-或二-取代；在亚烷基中具有四或五个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧和三或四个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮和三或四个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N,N-二-取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基取代；
R4代表氢、低级烷基或卤素；
和N-氧化物以及该化合物的药学可接受盐。这些治疗性化合物适宜于制备用于治疗激酶依赖性疾病，特别是Bcr-Abl和Tie-2激酶依赖性疾病，的药物组合物，例如作为治疗一或多种增殖性疾病的药物。
在“治疗性化合物”的定义范围内，前缀“低级”表示具有至多且包括最多七个、尤其是至多且包括最多四个碳原子，所涉及的基团是直链的或者具有单个或多个分支的支链。
如本文所使用的，若复数形式用于化合物、盐等，则也表示单一的化合物、盐等。
任何不对称的碳原子都可能以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，例如，(R)-或(S)-构型。这些化合物因而可以以异构体的混合物或者纯的异构体存在，例如对映体纯的非对映体。在本发明内亦设想使用式(I)化合物的任何可能的互变异构体。
低级烷基例如是这样的烷基，其具有从一且包括一个、至七且包括七个碳原子，例如从一且包括一个、至四且包括四个碳原子，并且是直链或支链的；例如，低级烷基是丁基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基，例如正丙基或异丙基，乙基或甲基。例如，低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。
低级酰基例如是甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。
芳基是这样一种芳族基团，它经由位于该基团芳族环碳原子上的键键合于该分子。在一个示例性实施方式中，芳基是具有六至十四个碳原子的芳族基团，尤其是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或者被一个或多个、例如至多三个、尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基尤其选自氨基、单-或二-取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单-或N,N-二-取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤代低级烷基巯基、卤代低级烷基磺酰基(尤其是例如三氟甲磺酰基)、二羟基硼杂(-B(OH)2)、杂环基、单-或二-环杂芳基和键合在环上相邻C-原子上的低级亚烷二氧基(例如亚甲二氧基)。芳基例如是苯基、萘基或四氢萘基，它们在每种情况下是未取代的或者独立地被一个或两个取代基取代，所述取代基选自下组：卤素，尤其是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基(例如甲基)、卤代低级烷基(例如三氟甲基)或苯基醚化的羟基；键合于两个相邻C-原子的低级亚烷二氧基，例如亚甲二氧基；低级烷基，例如甲基或丙基；卤代低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲氧羰基甲基；低级炔基，例如1-丙炔基；酯化的羧基，尤其是低级烷氧基羰基，例如甲氧羰基、正丙氧羰基或异丙氧羰基；N-单-取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基(例如甲基、正丙基或异丙基)单取代的氨基甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲氨基；二-低级烷基氨基，例如二甲氨基或二乙氨基；低级亚烷基-氨基，例如1-吡咯烷基或1-哌啶基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如4-吗啉基；低级氮杂亚烷基-氨基，例如1-哌嗪基；酰氨基，例如乙酰氨基或苯甲酰氨基；低级烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；氨磺酰基；或者苯基磺酰基。
环烷基例如是环丙基、环戊基、环己基或环庚基，并且可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是一个或两个取代基取代，所述取代基选自如上关于芳基取代基所定义的组，例如低级烷基，例如甲基，低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或羟基，并且进一步被氧代取代或者与苯环稠合，例如苯并环戊基或苯并环己基。
取代的烷基是如刚才所定义的烷基，例如是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个、尤其是至多三个取代基，所述取代基主要选自卤素(尤其是氟)、氨基、N-低级烷基氨基、N,N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。三氟甲基是尤其有用的。
单-或二-取代的氨基尤其是被一个或两个基团取代的氨基，所述取代基彼此独立地选自低级烷基，例如甲基；羟基-低级烷基，例如2-羟基乙基；低级烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，例如苄基或2-苯基乙基；低级烷酰基，例如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中的苯基基团尤其被一个或多个、例如一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N,N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基基团是未取代的或者尤其被一个或多个、例如一个或两个取代基取代，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N,N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；例如是N-低级烷基氨基，例如N-甲基氨基；羟基-低级烷基氨基，例如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基氨基；低级烷氧基低级烷基，例如甲氧基乙基；苯基-低级烷基氨基，例如苄基氨基；N,N-二-低级烷基氨基；N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基；N,N-二-低级烷基苯基氨基；低级烷酰氨基，例如乙酰氨基；或者取代基选自苯甲酰氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基，其中苯基基团在每种情况下是未取代的或者尤其被硝基或氨基取代，或者也被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N,N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基取代。二-取代的氨基也可以是低级亚烷基-氨基，例如1-吡咯烷基、2-氧代-1-吡咯烷基或1-哌啶基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如4-吗啉基；或者低级氮杂亚烷基-氨基，例如1-哌嗪基或N-取代的1-哌嗪基，例如N-甲基-1-哌嗪基或N-甲氧羰基-1-哌嗪基。
卤素尤其是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
醚化的羟基尤其是C8-C20烷氧基，例如正癸氧基；低级烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；苯基-低级烷氧基，例如苄氧基；苯氧基；卤代低级烷氧基，例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或1,1,2,2-四氟乙氧基；或者被包含一个或两个氮原子的单-或二-环杂芳基取代的低级烷氧基，例如被下列杂芳基取代的低级烷氧基：咪唑基，例如1H-咪唑-1-基；吡咯基；苯并咪唑基，例如1-苯并咪唑基；吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基；嘧啶基，尤其是2-嘧啶基；吡嗪基；异喹啉基，尤其是3-异喹啉基；喹啉基；吲哚基；或噻唑基。
酯化的羟基尤其是低级烷酰氧基；苯甲酰氧基；低级烷氧基羰基氧基，例如叔丁氧羰基氧基；或者苯基-低级烷氧基羰基氧基，例如苄氧羰基氧基。
酯化的羧基尤其是低级烷氧基羰基，例如叔丁氧羰基、异丙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；苯基-低级烷氧基羰基；或者苯氧羰基。
烷酰基主要是烷基羰基，尤其是低级烷酰基，例如乙酰基。
N-单-或N,N-二-取代的氨基甲酰基尤其被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自低级烷基、苯基-低级烷基、羟基-低级烷基或低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或任选地在末端氮原子上被取代的氮杂-低级亚烷基。
包含零、一、二或三个环氮原子和零或一个环氧原子和零或一个环硫原子并且在每种情况下是未取代的或者单-或多-取代的单-或二-环杂芳基是指其中将杂芳基与式I分子的其余部分结合的环是不饱和环的杂环部分，并且例如是这样一种环，其中，在结合环中，但是任选地也在任意稠合的环中，至少有一个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替；其中该结合环例如具有五至十二个、例如五或六个环原子；它可以是未取代的或者被一个或多个、尤其是一个或两个取代基取代，取代基选自如上关于芳基取代基所定义的组，例如低级烷基，例如甲基；低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；或者羟基。例如，单-或二-环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、蝶啶基、吲嗪基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。例如，单-或二-环杂芳基选自下组：吡咯基；咪唑基，例如1H-咪唑-1-基；苯并咪唑基，例如1-苯并咪唑基；吲唑基，尤其是5-吲唑基；吡啶基，尤其是2-、3-或4-吡啶基；嘧啶基，尤其是2-嘧啶基；吡嗪基；异喹啉基，尤其是3-异喹啉基；喹啉基，尤其是4-或8-喹啉基；吲哚基，尤其是3-吲哚基；噻唑基；苯并[d]吡唑基；噻吩基；和呋喃基。在一个示例性发明实施方式中，吡啶基在氮原子的邻位被羟基取代，因此至少部分存在相应的互变异构体的形式，它是吡啶-(1H)2-酮。在另一个示例性发明实施方式中，嘧啶基在2和4位被羟基取代，因此存在若干互变异构体形式，例如嘧啶-(1H,3H)2,4-二酮。
杂环基尤其是五、六或七-元杂环系统，具有一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子，它可以是不饱和的或者完全或部分饱和的，并且是未取代的或者尤其被下列基团取代：低级烷基，例如甲基；苯基-低级烷基，例如苄基；氧代；或杂芳基，例如2-哌嗪基。杂环基尤其是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、4-哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基(例如2-或3-吗啉基)、2-氧代-1H-氮杂卓-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1,3-二氧戊环-2-基。
盐尤其是式I化合物的可药用盐。
所述的盐可以是例如酸加成盐，例如由具有碱性氮原子的式I化合物与有机或无机酸形成的盐，尤其是可药用盐。适合的无机酸包括但不限于是氢卤酸，例如盐酸；硫酸；或磷酸。
适合的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸(例如谷氨酸或天冬氨酸)、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲烷-或乙烷-磺酸、2-羟基乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1,5-萘二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或者其他有机质子酸，例如抗坏血酸。
一种有用的尼罗替尼的盐是尼罗替尼盐酸盐单水合物，或4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺盐酸盐水合物。适宜的尼罗替尼的盐和其多晶型较为普遍地公开于WO2007/015870和WO2007/015871中。
如本文所使用术语“药物组合物”意指，例如，含有特定量的治疗性化合物的混合物，例如于药学可接受载体中给药至哺乳动物(例如人类)以治疗激酶依赖性疾病的治疗有效量的治疗性化合物。
如本文所使用术语“药学可接受”是指，在合理的医学判断范围内，适宜于与哺乳动物(特别是人类)的组织接触，且在相应于合理的效益/风险比下并无过度毒性、刺激性、过敏性反应和其他问题并发症，的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
该药物组合物中的治疗性化合物的浓度是以,例如治疗有效量,的含量存在，其取决于该药物的吸收、失活和排泄率以及本领域技术人员已知的其他因素。此外，应注意剂量值亦随待减轻的病状的严重度而变化。还应理解，对于任何特定的接受者，特定的剂量方案应当随着时间的推移根据个体需要以及给药者或监督该药物组合物的给药者的专业判断来调节。该治疗性化合物可一次性给药，或可分成多个较小的剂量在不同的时间间隔下给药。因此，适当量，例如适当的治疗有效量是本领域技术人员所知的。
例如，该治疗化合物的剂量是在每天每千克接受者体重约0.1至约100mg范围内。或者可给予更低剂量，例如每天每千克体重0.5至100mg、0.5至50mg或0.5至20mg的剂量。药学可接受盐的有效剂量范围可基于欲递送的活性部分的重量计算。如该盐本身呈现活性，则可如上使用该盐的重量或通过本领域技术人员已知的其他方法估计有效剂量。
如本文所用，术语“即释”是指该治疗化合物的大部分的快速释放，例如在口服后相当短时间内，例如在1小时、40分钟、30分钟或20分钟内，大于约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％或约90％。特别有用的即释条件是在口服后三十分钟内至少或等于约80％的治疗化合物的释放。特定治疗化合物的特定即释条件将为本领域技术人员识别或已知。
如本文所用，术语“延迟时间”是指在口服后大部分治疗化合物被延迟释放的一段时间。
如本文所用，术语“赋形剂”是指通常用于制备颗粒和/或固体口服剂量剂型的医药技术中的药学可接受成分。赋形剂类别的例子，包括但不限于，粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂。本领域普通技术人员可通过常规实验而无需任何过度负担，就颗粒和/或固体口服剂型的特定所需性质来选择一或多种上述赋形剂。所使用的各赋形剂的量可在本领域常规范围内变化。以引用的方式全部并入本文的以下参考文献公开了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，第4版，Rowe等人，Eds.,American Pharmaceuticals Association(2003)；和Remington:the Science and Practice of Pharmacy，第20版，Gennaro,Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2000)。
在本发明的一示例性实施方式中，本发明的尼罗替尼固体剂型是通过滚轮压实尼罗替尼片剂核心以及用官能性聚合物来膜包覆该尼罗替尼片剂核心而制备的，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟。
本发明亦提供一种通过将本发明的组合物或药物组合物分别给药至动物或患者来提高生物利用度的方法，其中被提高的生物利用度通过将本发明的组合物或药物组合物的Cmax值或AUC值与现有发明所公开的组合物比较来确定。优选地，该方法提高被给药动物或患者中至少1.3倍，较佳是至少两倍，更佳是至少三倍的药物生物利用度。
在该方法的一个较佳的实施方式中，本发明的组合物或药物组合物分别包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，且与市售可购买的由Novartis制造的TasignaTM硬明胶胶囊中的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺相比，其具有可相比拟的生物利用度。当表示为被测试(本发明剂型)与对照(TasignaTM胶囊剂型)间的Cmax和AUC之比率时，可相比拟被定义为，介于0.8与1.25范围内的90％CI的Cmax和AUC。
生物利用度可由本领域技术人员通过常规方法来测量。例如片剂、胶囊、液体、粉剂等是口服给药至人类或动物，可测量血液水平。
本发明的组合物或药物组合物亦可包含一或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、发泡剂和其他赋形剂。这些赋形剂是本领域中已知的。填充剂的例子是乳糖单水合物、无水乳糖、微晶纤维素(例如PH101和PH102，微晶纤维素和硅化微晶纤维素(ProSolv))和各种淀粉；粘合剂的例子是各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮。适宜的润滑剂，包括作用于待压缩粉末的流动性的试剂，是胶体二氧化硅(例如200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。甜味剂的例子可为任何天然或人造甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己基氨基磺酸盐、阿斯巴甜、三氯蔗糖、麦芽糖醇和安赛蜜。调味剂的例子有(MAFCO的商标)、泡泡糖口味、和水果香精等。适宜的稀释剂包括药学可接受惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、醣类和/或上述的任何的混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素，例如PH101和PH102；乳糖，例如乳糖单水合物、无水乳糖和DCL21；磷酸氢钙，例如甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。发泡剂的例子是发泡组合，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。
伴随>45％的高载药量，尼罗替尼存在压缩性问题，该剂型亦易粘附于和挑剔冲压机，从而需要高硬脂酸镁水平。如果不存在适宜的粘合剂，该剂型亦具有脆性问题。为了克服所有这些挑战，该剂型需要以最优化量存在的经选择的赋形剂。
在一种实施方式中，本发明的核心片剂包括基于该片剂重量30-70wt％的含量的尼罗替尼、20-60wt％范围内作为填料的PH102(微晶纤维素)、2-6wt％范围内作为粘合剂的HPC EXF、2-14wt％范围内作为超级崩解剂的交联聚维酮、0.25-4wt％范围内作为助流剂或流动增强剂的Aerosil、0.25-2wt％范围内作为颗粒内(I)组分的硬脂酸镁和0.7-3.5wt％范围内作为颗粒外(II)组分的硬脂酸镁。
在一种实施方式中，该组合物是口服固体剂型。该口服固体剂型包括片剂、丸剂、胶囊、粉剂。口服液体剂型包括溶液和悬浮液。在一种实施方式中，所述固体剂型是聚合膜包衣片剂。
可用于延迟自片剂初始释放的不同类别聚合物选自：羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、乙基纤维素、虫胶、聚乙烯吡咯烷酮(例如K30、K90)、聚乙酸乙烯酯、Kollidon VA64{共聚维酮或(聚乙酸乙烯酯40％和聚乙烯吡咯烷酮60％}、Kollidon SR(聚乙酸乙烯酯80％和聚乙烯吡咯烷酮20％)、甲基丙烯酸(聚合物和接枝共聚合物)、卡波姆聚合物(例如Carbopol971P NF，Carbopol974P NF)、硅酸镁铝、山嵛酸甘油酯/二山嵛酸甘油酯醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P)。
在一个方面，本发明提供一种制造该组合物的方法，其包括混合尼罗替尼和赋形剂并将其滚轮压实以形成颗粒的步骤。将这些颗粒压制成片剂或丸剂。随后用聚合物包衣将尼罗替尼片剂核心进行膜包覆至各种厚度，以提供在崩解前的延迟时间。
提供以下实施例以说明本发明。然而应理解，本发明不限于在以下实施例中所描述的具体条件或细节。以下实施例是说明性的，但不作为限制本文所描述的本发明的范畴。这些实施例仅用以建议实施本发明的方法。
各实施例中所使用的由药物组合物重量百分比表示的成分量是示于各描述段落之后的各表中。对于胶囊，当计算药物组合物的重量(即胶囊填充物重量)时，胶囊壳本身的重量从计算中除去。
实施例1：尼罗替尼片剂核心
尼罗替尼片剂核心(剂型A)的一个实施例总结于表1中。尼罗替尼片剂核心通过滚轮压实制得。相比可购买的使用湿式造粒技术所开发的尼罗替尼胶囊剂型，本发明的通过滚轮压实所制备的尼罗替尼片剂核心始终提供展示极佳压缩特性的尼罗替尼片剂核心，其包括但不限于，6-10kp的压缩窗、具有低脆度的片剂核心、快速崩解时间(1至2分钟)和可在高速下压缩的片剂核心。
表1.尼罗替尼片剂核心(剂型A)
还从尼罗替尼片剂核心剂型A制造了50mg和100mg的单位剂量。这些单位剂量是与200mg、300mg和400mg单位剂量呈比例制备。
实施例2：尼罗替尼片剂核心
尼罗替尼片剂核心(剂型B)的另一实施例是总结于表2中。尼罗替尼片剂核心通过滚轮压实制得。相比可购买的使用湿式造粒技术所开发的尼罗替尼胶囊剂型，本发明的通过滚轮压实所制备的尼罗替尼片剂核心始终提供展示极佳压缩特性的尼罗替尼片剂核心，其包括但不限于，6-10kp的压缩窗、具有低脆度的片剂核心、快速崩解时间(1至2分钟)和可在高速下压缩的片剂核心。
表2：尼罗替尼片剂核心(剂型B)
还从尼罗替尼片剂核心剂型B制造了50mg和100mg的单位剂量。这些单位剂量是与200mg、300mg和400mg单位剂量呈比例制备。
制造方法
将尼罗替尼与Aerosil200PH、HPC EXF和交联聚维酮混合。添加微晶纤维素，并掺合该混合物。随后将该经掺合的混合物经#16至#35的滤网筛选。将硬脂酸镁(I)添加至过筛的混合物并将其再次掺合以分散硬脂酸镁。在50mm滚轮压实器上使用15-40kN的压实力来滚轮压实此混合物。随后经由筛子(10-18US筛目的范围)研磨这些带状物。将经研磨的颗粒与硬脂酸镁(II)掺合以分散硬脂酸镁。
溶解
两步骤溶解条件用于以下尼罗替尼片剂核心(剂型A和B)、经湿式造粒的尼罗替尼剂型胶囊和尼罗替尼胶囊剂型：37℃；步骤1，0至60分钟，500mlpH2缓冲液，步骤2，>60分钟，1000ml pH6.8缓冲液；在75rpm的搅棒。
与可购买的尼罗替尼胶囊剂型比较(图1)，本发明的由经滚轮压实的尼罗替尼剂型A和B制得的尼罗替尼片剂核心，不考虑压缩力和片剂的硬度，展示快速崩解时间(<2分钟)。对于与该商业尼罗替尼胶囊剂型生物等效的本发明的尼罗替尼片剂核心，需要溶解延迟时间来延迟该尼罗替尼片剂核心的崩解时间。利用核心片剂上的基于官能性聚合物的包衣来获得该延迟时间(4-12分钟)，从而防止这些片剂在延迟时间之前崩解。
经膜包覆的尼罗替尼片剂核心
经膜包覆的尼罗替尼片剂组合物总结于表3中。由尼罗替尼剂型A和B制备经膜包覆的尼罗替尼片剂核心。
表3.经膜包覆的尼罗替尼片剂组合物(剂型A和B)
膜包衣厚度可根据尼罗替尼片剂核心的增重而变化。观察到崩解时间随着对应的膜包衣增重而增加。
欧巴代白色、黄色和红色使这些片剂呈浅黄色，且它们仅为美观价值为存在，而HPMC E50则是延迟该崩解时间的官能性聚合物。
该官能性包衣提供具有以下特性的独特溶解曲线：
1)在900ml pH2.0中，对于7％官能性包衣增重观察到以下溶解曲线：
˙在5分钟时溶解0-8％
˙在10分钟时溶解20-30％
˙在15分钟时溶解35-45％
˙在30分钟时溶解45-60％
2)在900ml pH2.0中，对于10％官能性包衣增重观察到以下溶解曲线：
˙在5分钟时溶解0-5％
˙在10分钟时溶解10-25％
˙在15分钟时溶解25-45％
˙在30分钟时溶解45-55％
3)在900ml pH2.0中，对于13％官能性包衣增重观察到以下溶解曲线：
˙在5分钟时溶解0％
˙在10分钟时溶解2-10％
˙在15分钟时溶解20-35％
˙在30分钟时溶解45-55％
表4：pH2.0下不同wt％的官能性包衣增重的溶解曲线
人类PK结果
在第一个研究中，在人类中测试了不含任何官能性包衣的片剂剂型。结果如下：
从以上可看出，这些剂型中没有一个是与对照物(市售的胶囊剂型)生物等效的，而全部剂型与对照物(市售的胶囊剂型)相比均表现更高的Cmax，而Cmax的比率不相称地高于AUC比率。
在另一研究中，对于BE测试了具有10％膜包衣的300mg RC变体，结果如下所示。
这些变体BB(具有10％膜包衣的RC1)和变体CC(具有10％膜包衣的RC2)的PK结果：
对于300mg浓度而言，具有官能性膜包覆的RC1和RC2变体证实生物等效性。

Claims (14)

1.一种固体剂型，其包括：(i)包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟。
2.如权利要求1的固体剂型，其中所述聚合物是羟丙基甲基纤维素。
3.如权利要求2的固体剂型，其中所述固体剂型的7-13％是包覆所述核心的聚合物。
4.如权利要求1的固体剂型，其中在pH2.0下于5分钟后0-8％的所述固体剂型溶解。
5.如权利要求1的固体剂型，其中在pH2.0下于30分钟后45-60％的所述固体剂型溶解。
6.一种固体剂型，其包括：(i)包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)至少一种聚合物，所述聚合物包覆所述核心，其具有等效于硬明胶胶囊的禁食状态生物利用度，其中当与包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐的胶囊相比时，其Cmax和AUC是在生物等效范围内。
7.如权利要求6的固体剂型，其中所述聚合物是羟丙基甲基纤维素。
8.如权利要求6的固体剂型，其中所述固体剂型的7-13％是包覆所述核心的聚合物。
9.如权利要求6的固体剂型，其中在pH2.0下于5分钟后0-8wt％的所述固体剂型溶解。
10.如权利要求6的固体剂型，其中在pH2.0下于30分钟后45-60wt％的所述固体剂型溶解。
11.一种制备包含无定型4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐的固体剂型的方法，其包括以下步骤：(i)滚轮压实包含4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或其药学可接受盐和赋形剂的核心；和(ii)用至少一种聚合物包覆所述核心。
12.如权利要求11的方法，其中所述固体剂型是片剂。
13.如权利要求12的方法，其中所述聚合物是羟丙基甲基纤维素。
14.如权利要求13的方法，其中所述固体剂型的崩解延迟4至15分钟。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2792360A1 (en) 2013-04-18 2014-10-22 IP Gesellschaft für Management mbH (1aR,12bS)-8-cyclohexyl-11-fluoro-N-((1-methylcyclopropyl)sulfonyl)-1a-((3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)carbonyl)-1,1a,2,2b-tetrahydrocyclopropa[d]indolo[2,1-a][2]benzazepine-5-carboxamide for use in treating HCV
CZ2017821A3 (cs) 2017-12-20 2019-07-03 Zentiva, K.S. Léková forma obsahující krystalický nilotinib
JP7378279B2 (ja) * 2019-11-18 2023-11-13 日本化薬株式会社 ニロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
JP7489849B2 (ja) 2020-07-20 2024-05-24 日本化薬株式会社 ニロチニブ錠剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516344A (zh) * 2006-09-27 2009-08-26 诺瓦提斯公司 包含尼罗替尼或其盐的药物组合物
US20100136097A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GT200600315A (es) 2005-07-20 2007-03-19 Formas cristalinas de 4-metilo-n-[3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo]-3-(4-pyridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)-benzamida
GT200600316A (es) 2005-07-20 2007-04-02 Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida.
WO2012164578A1 (en) * 2011-06-02 2012-12-06 Hetero Research Foundation Compositions and methods for preparing immediate release formulations of nilotinib

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516344A (zh) * 2006-09-27 2009-08-26 诺瓦提斯公司 包含尼罗替尼或其盐的药物组合物
US20100136097A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-03 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for modulating inflammation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. ZEMA. A.等: "Different HPMC viscosity grades as coating agents for an oral time and/or site-controlled delivery system: An investigation into the mechanisms governing drug release", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
PETER KLEINEBUDDE: "Roll compaction/dry granulation: Pharmaceutical applications", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS》 *

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Publication number Publication date
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CA2855503A1 (en) 2013-05-23
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AR088844A1 (es) 2014-07-10
AU2012339829A1 (en) 2014-05-29

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