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CN103929959A - 神经保护性多酚类似物 - Google Patents

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CN103929959A
CN103929959A CN201280050242.0A CN201280050242A CN103929959A CN 103929959 A CN103929959 A CN 103929959A CN 201280050242 A CN201280050242 A CN 201280050242A CN 103929959 A CN103929959 A CN 103929959A
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CN
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alkyl
cms
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hydroxyl
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Application number
CN201280050242.0A
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English (en)
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D·R·舒伯特
P·A·马赫
C·切鲁塔
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Salk Institute for Biological Studies
Original Assignee
Salk Institute for Biological Studies
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Abstract

本发明提供了神经保护性多酚化合物，其可为非瑟酮、黄芩素或绿原酸的合成类似物，其保持了神经保护性质、抗炎性质、谷胱甘肽促进性质和/或抗氧化剂性质。所述神经保护性多酚化合物可用于促进、增强和/或增加神经元的保护、生长和/或再生。所述多酚化合物还可用于增加和/或维持细胞内的谷胱甘肽（GSH）水平。所述多酚化合物还可用于治疗、预防、缓解和/或延缓神经变性病症，包括糖尿病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默氏病、非阿尔茨海默氏痴呆、多发性硬化、创伤性脑损伤、脊髓损伤或ALS。

Description

神经保护性多酚类似物
政府支持的声明
本发明是在美国国立卫生研究院国立神经障碍和中风研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NationalInstitutes of Health）颁发的基金号为1U01NS060685的政府支持下进行的。美国政府享有本发明的某些权利。
相关专利申请的交叉引用
本申请要求2011年8月12日提交的美国临时申请流水号61/522，878的优先权，所述申请的公开内容全文以引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明提供了具有神经保护性质、神经营养性质、抗炎性质和/或抗氧化剂性质的化合物。所述化合物可用于促进、增强和/或增加神经元的保护、生长和/或再生。还发现所述化合物可用于增加、增强和/或维持细胞内的谷胱甘肽（GSH）水平。本发明还涉及用于治疗、预防和缓解神经变性病症的方法，以及用于治疗、预防和缓解糖尿病和亨廷顿氏舞蹈病的方法，所述方法包括给予有此需要的受试者有效量的本文公开和要求保护的化合物。
背景技术
目前没有药物能够预防与大多数CNS的年龄相关病症有关的神经细胞死亡。关于这一点有许多原因，但是可能最重要的是多种因素造成了神经细胞死亡，使得靶向单一途径时不太可能成功。该问题的一个实例是缺血性中风，其在美国是成人残疾的主要原因以及死亡的第三大原因（Véronique，et al.，Circulation.（2011）123（4），e18-e209）。全球每年有约5百万人死于中风，估计死亡率到2020年会翻倍（Donnan，et al.，The Lancet.（2008），371（9624），1612-1623）。与脑缺血有关的神经细胞死亡是由于多种因素导致的，所述多种因素是由于缺乏支持呼吸和ATP合成的氧气、糖酵解产物乳酸的积累造成的酸中毒、缺乏神经营养性支持、多种代谢性应激以及炎症导致（Lipton，Physiol.Rev.（1999）79，1431-1568；and Pandya，et al.，Cent.Nerv.Syst.Agents.Med.Chem.（2011）Apr27，PMID:21521165）。目前的药物发现模式的焦点在于开发高亲和力、单靶点的配体，但是针对单分子靶点的药物不太可能有效地治疗与病症（例如中风）有关的神经细胞死亡，因为存在多种伤害促成了细胞的死亡。该结论被以下失败所支持：以单一的、高亲和力的靶标方式进行药物开发来鉴别用于中风的治疗剂的失败。实际上，目前唯一被FDA批准的治疗剂是重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA）（Green，et al.，Drug Discov.Today.（2006）11，681-693），其为血管试剂。一种替代方法是识别具有与神经系统功能的维持相关的多种生物活性的小分子。
已经发现黄酮类非瑟酮（flavonal Fisetin）是一种口服有效的、新的神经保护性的和增强认知的分子（Maher，Genes.Nutr.（2009），Sep10，PMID:19756810）。非瑟酮不仅具有直接的抗氧化剂活性，其还可以通过激活转录因子例如Nrf25来增加谷胱甘肽的细胞内水平，谷胱甘肽是主要的细胞内抗氧化剂。非瑟酮还可以在存在氧化应激的情况下维持线粒体功能。另外，其具有针对免疫细胞的抗炎活性并抑制5-脂氧合酶的活性，从而减少过氧化脂质及其促炎副产物的产生（Maher，Genes.Nutr.（2009），supra）。这众多的作用提示了，非瑟酮具有减少与多种病症（包括中风）有关的神经系统功能损失的能力。
虽然已经显示非瑟酮在中风的兔小血块栓塞模型中有效（Maher，etal.，Brain Research.（2007）1173，117-125），但是其在基于细胞的测定法中相对高的EC50（2-5μM）以及低的亲脂性（CLogP1.24）、高的tPSA更多的氢键供体（HBD=5）和差的生物利用度（Shia，et al.，J.Agric.Food Chem.（2009）57（1），83-89）提示，如果非瑟酮在治疗上被用于治疗神经系统病症例如中风，那么存在医药化学改善的空间。但是，考虑到其激活与神经保护有关的多种靶途径的能力，对于改进的筛选比目前用于开发单靶点药物的经典方法明显更复杂。本发明部分是基于多层次筛选方法的使用，所述方法已经促进了非瑟酮衍生物的鉴定，所述非瑟酮衍生物在体外缺血模型中具有显著增强的神经保护活性，并同时保持了其他关键作用，包括抗炎和神经营养性活性以及在氧化应激条件下维持谷胱甘肽的能力。
发明内容
在多个实施方案中，本发明涉及多酚化合物及其类似物，其可用于治疗患有医学病症的患者，所述医学病症例如糖尿病、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、阿尔茨海默氏痴呆、非阿尔茨海默氏痴呆、多发性硬化、创伤性脑损伤、脊髓损伤和ALS，以及用于治疗涉及缺血的病症，例如缺血性或栓塞性中风，以及所述病症的症状和后遗症。本发明的化合物可用于维持患者中的谷胱甘肽水平并可提供神经保护性效果。
在多个实施方案中，本发明的化合物为式I的化合物或其可药用盐：
其中：
Z为N或O，当Z为N时那么为当Z为O时，那么为
R1和R2中的每个互相独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、-ORa、-NO2或-N（Rc）2；当R1和R2都为-ORa时，那么任选地，它们结合以形成下式的5-6元环
其中z为1或2；
R3为H、任选地被取代的C1-6烷基或-ORa；
R4，当存在时，其为Ra；
R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、Re、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的Re、被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的-ORe、被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的-SRe、被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的-C（O）Re、其中Re被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的-N（Ra）Re、-（C（Ra）2）m-Rb、-O-（C（Ra）2）m-Rb、-S-（C（Ra）2）m-Rb、-O-（C（Rb）2）m-Ra、-N（Ra）-（C（Ra）2）m-Rb、-O-（CH2）m-CH（（CH2）mRb）Rb、-C（O）N（Ra）-（C（Ra）2）m-Rb、-O-（C（Ra）2）m-C（O）N（Ra）-（C（Ra）2）m-Rb、-N（（C（Ra）2）mRb）2、-S-（C（Ra）2）m-C（O）N（Ra）-（C（Ra）2）m-Rb、-N（Ra）-C（O）-N（Ra）-（C（Ra）2）m-Rb、-N（Ra）-C（O）-（C（Ra）2）m-C（Ra）（Rb）2或-N（Ra）-（C（Ra）2）m-C（O）-N（Ra）-（C（Ra）2）m-Rb；
每个Ra在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、3-10元杂脂环基、4-11元杂脂环基烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基；
每个Rb在每次出现时独立地为=O、=S、-ORa、-O-（C（Ra）2）m-ORa、-SRa、=NRa、=NORa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-S（O）Ra、-S（O）2Ra、-SO3Ra、-S（O）2N（Rc）2、-C（O）Ra、-CO2Ra、-C（O）N（Rc）2、-OC（O）N（Rc）2、-[N（Ra）C（O）]nRa、-[N（Ra）C（O）]nORa或-[N（Ra）C（O）]nN（Rc）2；
每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或者可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-10元的杂脂环基或5-10元的杂芳基，其可任选地包括一个或多个相同或不同的额外的杂原子，并且其可任选地被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rd基团取代；
每个Rd为=O、-ORa、卤代C1-3烷氧基、C1-6烷基、=S、-SRa、-N（Ra）2、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-S（O）Ra、-S（O2）Ra、-SO3Ra、-S（O）2N（Ra）2、-C（O）Ra、-CO2Ra、-C（O）N（Ra）2、-OC（O）N（Ra）2、-[N（Ra）C（O）]nRa、-（C（Ra）2）n-ORa、-C（O）-C1-6卤代烷基、-OC（O）Ra、-O（C（Ra）2）m-ORa、-S（C（Ra）2）m-ORa、-N（Ra）-（C（Ra）2）m-ORa、-[N（Ra）C（O）]nORa、-[N（Ra）C（O）]nN（Ra）2或-N（Ra）C（O）C1-6卤代烷基；两个Rd与它们所连接的一个或多个原子一起结合以形成3-10元的部分或完全饱和的单环或双环，所述单环或双环任选地含有一个或多个杂原子并任选地被一个或多个Ra取代；
每个Re在每次出现时独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、3-10元杂脂环基、4-11元杂脂环基烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基；
两个R5，以及独立地，两个R6，与它们所连接的邻位碳一起结合以形成4-10元的不饱和、部分饱和或完全饱和的单环或双环，所述单环或双环任选地含有一个或多个杂原子并任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代；
每个m为1、2或3；
每个n为0、1、2或3；
x为0、1、2、3或4；和
y为0、1、2或3，
条件是所述化合物不是非瑟酮、黄芩素（Baicalein）、PM-001、PM-002、PM-003、PM-004、PM-008或PM-014。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IIA，
其中R1和R2中的每个互相独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、-ORa或-N（Rc）2；R3为H，任选地被取代的C1-6烷基或-ORa；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、-ORa、-O-（C（Ra）2）m-ORa、-SRa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra、-C（O）N（Rc）2；并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代。
在一些实施方案中，R1和R2中的每个互相独立地为-ORa；R3为H或任选地被取代的C1-6烷基；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选地被取代的C1-6烷基，R1和R2中的另一个为H、-ORa或-N（Rc）2；R3为H或任选地被取代的C1-6烷基；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为H或-ORa，R1和R2的另一个为H或-N（Rc）2，条件是R1和R2中的至少一个不是H；R3为H或任选地被取代的C1-6烷基；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IIB，
其中Ra为H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基；R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-O-（C（Ra）2）m-ORa、-SRa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C（O）N（Rc）2；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基。
在一些实施方案中，Ra为H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-11环烷基烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C（O）N（Rc）2。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IIIA，
其中R1和R2中的每个互相独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、-ORa或-N（Rc）2；R3为H，任选地被取代的C1-6烷基或-ORa；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、-ORa、-O-（C（Ra）2）m-ORa、-SRa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra、-C（O）N（Rc）2；并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代。
在一些实施方案中，R1和R2中的每个互相独立地为-ORa；并且R3为H、C1-6烷基或-ORa。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选地被取代的C1-6烷基，R1和R2中的另一个为H、-ORa或-N（Rc）2；并且R3为H、C1-6烷基或-ORa。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为H或-ORa，R1和R2中的另一个为H或-N（Rc）2，条件是R1和R2中的至少一个不是H；R3为H、C1-6烷基或-ORa。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IIIB，
其中每个Ra为H或C1-6烷基；R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-O-（C（Ra）2）m-ORa、-SRa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C（O）N（Rc）2；每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基，并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IIIC或IIID。
其中每个Ra为H或C1-6烷基；R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；每个R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N（Rc）2或卤素；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基；R7在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N（Rc）2或卤素。
在一些实施方案中，R3为H、-OH或C1-6烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C（O）N（Rc）2。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IIIE，
其中R5a和R5b中的每个独立地为H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为H或C1-6烷基，R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-N（Rc）2、卤素或-CF3。
在一些实施方案中，Ra中的一个为H并且Ra中的另一个为C1-6烷基。
在一些实施方案中，两个Ra都为H。
在一些实施方案中，两个Ra都为C1-6烷基。
在一些实施方案中，y为0、1或2。
在一些实施方案中，y为0或1。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IIIF，
其中R2为H或-ORa；R3为H、C1-6烷基或-ORa。
在一些实施方案中，所述化合物为式IIIG，
其中R5a和R5b中的每个独立地为H或C1-6烷基；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成任选地被取代的3-7元的杂脂环基。
在一些实施方案中，R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、卤素或-CF3。
在一些实施方案中，y为0、1或2。
在一些实施方案中，-N（Rc）2为二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、吖丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IIIH或IIIJ。
其中R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；每个R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa或卤素；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成任选地被取代的3-7元的杂脂环基；R7在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N（Rc）2或卤素。
在一些实施方案中，R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、卤素或-CF3。
在一些实施方案中，y为0、1或2。
在一些实施方案中，-N（Rc）2为二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、吖丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。
在多个实施方案中，所述化合物可以为式IVA，
其中R1和R2中的每个互相独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、-ORa或-N（Rc）2；R3为H，任选地被取代的C1-6烷基或-ORa；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、-ORa、-O-（C（Ra）2）m-ORa、-SRa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra、-C（O）N（Rc）2；并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代，条件是所述化合物不是绿原酸。
在一些实施方案中，R1和R2中的每个互相独立地为-ORa；R3为H、C1-6烷基或-ORa。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为任选地被取代的C1-6烷基，R1和R2中的另一个为H、-ORa或-N（Rc）2；R3为H、C1-6烷基或-ORa。
在一些实施方案中，R1和R2中的一个为H或-ORa，R1和R2中的另一个为H或-N（Rc）2，条件是R1和R2中的至少一个不是H；R3为H、C1-6烷基或-ORa。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IVB，
其中每个Ra为H或C1-6烷基；R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-O-（C（Ra）2）m-ORa、-SRa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C（O）N（Rc）2；每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基，并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IVC或IVD。
其中每个Ra为H或C1-6烷基；R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；每个R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N（Rc）2或卤素；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基；R7在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N（Rc）2或卤素。
在一些实施方案中，R3为H、-OH或C1-6烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-N（Rc）2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C（O）N（Rc）2。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IVE，
其中R5a和R5b中的每个独立地为H或C1-6烷基。
在一些实施方案中，每个Ra独立地为H或C1-6烷基，R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-N（Rc）2、卤素或-CF3。
在一些实施方案中，Ra中的一个为H并且Ra中的另一个为C1-6烷基。
在一些实施方案中，两个Ra都为H。
在一些实施方案中，两个Ra都为C1-6烷基。
在一些实施方案中，y为0、1或2。
在一些实施方案中，y为0或1。
在一些实施方案中，所述化合物可以为式IVF，
其中R2为H或-ORa；R3为H、C1-6烷基或-ORa。
在一些实施方案中，所述化合物为式IVG，
其中R5a和R5b中的每个独立地为H或C1-6烷基；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成任选地被取代的3-7元的杂脂环基。
在一些实施方案中，R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、卤素或-CF3。
在一些实施方案中，y为0、1或2。
在一些实施方案中，-N（Rc）2为二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、吖丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。
在一些实施方案中，所述化合物为式IVH或IVJ，
其中R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；每个R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa或卤素；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成任选地被取代的3-7元的杂脂环基；R7在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N（Rc）2或卤素。
在一些实施方案中，R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、卤素或-CF3。
在一些实施方案中，y为0、1或2。
在一些实施方案中，-N（Rc）2为二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、吖丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。
在一些实施方案中，所述化合物为：
4-甲氧基-2-（3，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-007）；
4-乙氧基-2-（3，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-023）；
4-异丙氧基-2-（3，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-024）；
4-异丙氧基-2-（2，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-084）；
4-环戊氧基-2-（3，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-121）；
4-甲氧基-2-（3-羟基，4-甲氧基苯基）喹啉（CMS-001）；
4-甲氧基-2-（3，4-二乙氧基苯基）喹啉（CMS-004）；
4-甲氧基-2-（4-羟基，3-甲氧基苯基）喹啉（CMS-017）；
4-甲氧基-2-苯基喹啉（CMS-021）；
4-甲氧基-2-（4-羟基苯基）喹啉（CMS-022）；
4-甲氧基-2-（2，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-083）；
4-甲氧基-2-（4-二甲基氨基苯基）喹啉（CMS-109）；
4-甲氧基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）喹啉（CMS-110）；
4-甲氧基-2-（3-羟基-4-硝基苯基）喹啉（CMS-111）；
4-异丙氧基-2-（4-二甲基氨基苯基）喹啉（CMS-112）；或
4-异丙氧基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）喹啉（CMS-113）。
在一些实施方案中，所述化合物为：
2-（3，4-二羟基苯基）-3-羟基-6-甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（PM-010）；
2-（3，4-二羟基苯基）-6-乙基-3-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮（PM-013）；
2-（3，4-二羟基苯基）-3-羟基-6-丙基-4H-苯并吡喃-4-酮（PM-012）；
2-（3，4-二羟基苯基）-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-040）；
3-羟基-2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-069）；
2-（4-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-065）；
2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-3-甲基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-072）；
2-（4-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-059）；
2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-064）；
2-（4-（氯甲基）-3-甲氧基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-078）；
3-羟基-2-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-092）；
2-（4-（二甲基氨基）苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-117）；
3-羟基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-114）；
2-（4-（二甲基氨基）苯基）-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-118）；
3-羟基-2-（3-甲氧基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-139）；
3-羟基-2-（3-羟基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-140）；
2-（3，4-二乙氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-018）；
2-（3，4-二乙氧基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-025）；
2-（3，4-二羟基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-027）；
2-（3，4-二羟基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-028）；
2-（3，4-二乙氧基苯基）-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-036）；
2-（3，4-二乙氧基苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-038）；
3-（3，4-二羟基苯基）-2-羟基-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-酮（CMS-041）；
2-（4-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-058）；
2-（2，4-二羟基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-093）；
2-（2，4-二羟基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-094）；
3-羟基-2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-070）；
2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-115）；
6，7-二甲基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-116）；
2-（4-（二甲基氨基）苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-119）；
2-（4-（二甲基氨基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-120）；或
3-羟基-6，7-二甲基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-122）。
在一些实施方案中，所述化合物为：
（E）-3-（3，4-二羟基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-011）；
（E）-3-（3，4-二羟基苯基）-1-（1-羟基萘-2-基）丙-2-烯-1-酮（CMS-034）；
（E）-3-（3-羟基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）-1-（1-羟基萘-2-基）丙-2-烯-1-酮（CMS-138）；
（E）-1-（1-羟基萘-2-基）-3-（3-甲氧基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-137）；
（E）-3-（3，4-二羟基苯基）-1-（2-羟基-5-异丙基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-129）；
（E）-3-（3，4-二乙氧基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-013）；
（E）-3-（3，4-二乙氧基苯基）-1-（1-羟基萘-2-基）丙-2-烯-1-酮（CMS-032）；
（E）-3-（4-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）-1-（1-羟基萘-2-基）丙-2-烯-1-酮（CMS-063）；
（E）-3-（3-（苄氧基）-4-甲氧基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-086）；
（E）-3-（2，4-二羟基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-087）；或
（E）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）-3-（3-羟基-4-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-088）。
在一个相关方面，本发明提供了治疗方法，包括给予有效量的药物组合物，所述药物组合物包含本文所述的一种或多种化合物以及可药用的载体、赋形剂或运载体（vehicle）。
在另外的一个方面，本发明提供了在有此需要的受试者中治疗、减少、缓解或预防缺血的一种或多种症状的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种本文所述的化合物，或包含一种或多种本文所述的所述化合物的药物组合物。
在多个实施方案中本发明涉及用于治疗方法，包括给予有效量的下文所述的化合物，用于治疗缺血。本发明可以提供在有此需要的患者或受试者中治疗、减少、缓解或预防缺血或者其一种或多种后遗症或症状的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种本文公开的化合物。例如，所述患者可以为人，或所述受试者可以为另一种哺乳动物。
在多个实施方案中，本发明涉及治疗方法，包括给予有效量的下文所述的化合物，用于治疗（1）缺血性中风，（2）出血性中风，（3）心血管疾病（例如缺血性心脏病症、经历心脏搭桥手术或心脏瓣膜置换的患者），（4）缺血相关的脊髓损伤，（5）糖尿病患者中的缺血和（6）栓塞性中风；或其任何症状或后遗症。所述化合物还可用于治疗具有患上任何上文列出的病症的风险的患者。
在一些实施方案中，所述受试者遭受过栓塞性中风。在一些实施方案中，所述受试者具有遭受栓塞性中风的风险。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种多酚化合物或本文所述的包含一种或多种所述多酚化合物的药物组合物，与血栓溶解剂共同给药。在多个实施方案中，所述血栓溶解剂可以以亚治疗剂量或量共同给药。例如，所述血栓溶解剂可以包括组织纤维蛋白溶酶原激活剂、替奈普酶（tenecteplase）、尿激酶（urokinase）、去氨普酶（desmoteplase）、瑞替普酶（reteplase）、阿替普酶（alteplase）、阿尼普酶（anistreplase）、链激酶（streptokinase）或其结合物。
在多个实施方案中，本发明提供了治疗糖尿病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默氏病、非阿尔茨海默氏痴呆、多发性硬化、创伤性脑损伤或ALS的方法，包括给予有此需要的患者有效量的本文公开和要求保护的本发明的化合物。在多个实施方案中，所述患者正患有败血症、外伤和/或休克或具有患上败血症、外伤和/或休克的风险。例如，所述患者可以为人，或可以为另一种哺乳动物。
在其他实施方案中，本发明提供了在有此需要的受试者中促进、增加和/或增强神经元的保护、生长和/或再生的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种本文所述的化合物，或本文所述的包含一种或多种所述化合物的药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了在有此需要的受试者中通过维持或增加谷胱甘肽（GSH）水平来促进、增加和/或增强神经元的保护、生长和/或再生的方法，包括给予所述受试者有效量的一种或多种本文所述的化合物，或本文所述的包含一种或多种所述化合物的药物组合物。在一些实施方案中，所述一种或多种化合物或所述药物组合物在一至三周的时间内被给予。在一些实施方案中，所述一种或多种化合物或所述药物组合物在受试者的余生中被给予。在一些实施方案中，给予所述一种或多种化合物或所述药物组合物直至获得有效效果。
在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物是通过口服、静脉内、吸入、经皮或皮下方式给予。
在一些实施方案中，所述化合物与组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）共同给予。例如，tPA可以以亚治疗剂量或量共同给药。
附图说明
图1示出了在兔小血块栓塞性中风模型（RSCEM）中进行绿原酸（CGA）治疗后的行为改善。累积对照曲线（虚线）的P50值为1.58±0.15mg（n=26）。在栓塞形成后5分钟开始的CGA治疗（50mg/kg）使P50值增加至3.61±0.52mg（n=19，*P<0.05）（黑色实线）。黑色圆形●表示对照组的原始数据，三角形▲表示CGA治疗组的原始数据。具有具体血块重量的正常兔由在y轴上的0%处标绘的符号表示，而具有具体血块重量的异常兔由在y轴上的100%处标绘的符号表示。
图2示出了在兔中于栓塞性中风后给予的CGA的治疗窗口为60分钟。该图示出了作为栓塞形成后的时间（分钟）的函数的行为（P50值）。当在栓塞形成后5分钟和60分钟给予时，CGA有效地增加了P50值（与运载体治疗的对照组相比，P<0.05）。
图3示出了非瑟酮对培养的HT22小鼠海马细胞的药理学作用。在该中风的体外测定法中，单独地或在存在不同浓度非瑟酮的情况下用20μM碘乙酸（IAA）处理HT22细胞2小时。在24小时，使用标准MTT测定法测量细胞存活率。还通过光学显微镜法确认了细胞存活率。在没有神经保护剂时，>95%的细胞群在24小时内相继死亡。该图示出了非瑟酮在5-25μM的浓度范围中是神经保护性的，使存活率增加超过85%。
图4示出了在兔小血块栓塞性中风模型（RSCEM）中进行非瑟酮治疗后的行为改善。对照曲线（虚线）的P50值为1.06±0.15mg（n=19）。在栓塞形成后5分钟开始的非瑟酮治疗（静脉内（IV）50mg/kg）使P50值增加至2.53±0.55mg（n=19，*P<0.05）（黑色实线）。黑色圆形●表示对照组的原始数据，三角形▲表示非瑟酮治疗组的原始数据。具有具体血块重量的正常兔由在y轴上的0%处标绘的符号表示，而具有具体血块重量的异常兔由在y轴上的100%处标绘的符号表示。
图5示出了黄芩素对培养的细胞的药理学作用。（A）营养因子撤消。从18日龄的大鼠胚胎制备原代皮质神经元并以低的细胞密度，1x106/35mm培养皿，培养在含有黄芩素（10-10，000nM）的含血清培养基中，并在2天后使用活-死测定法分析活力。（B）用E14小鼠原代皮质神经元培养物进行兴奋毒性试验。在培养11天后，将细胞暴露于10μm谷氨酸中持续10分钟，然后加入不同浓度（0.2-5μM）的黄芩素。24小时后用标准MTT测定法确定细胞活力。（C）对PC12细胞进行葡萄糖剥夺，然后在不存在或存在黄芩素的情况下孵育。24小时后用MTT测定法确定细胞活力。（D）在存在或不存在5-25μM黄芩素的情况下用30μM碘乙酸处理RCG-5神经细胞2小时。在一些实施方案中，在缺血事件后2小时加入黄芩素。在24小时后通过MTT测定法测量细胞存活率（%）。在缺血前（□）或缺血后2小时（●）加入黄芩素。
图6描绘了黄芩素对培养的HT22小鼠海马细胞的药理学作用。在该中风的体外测定法中，用20μM碘乙酸（G3PDH的不可逆抑制剂）单独地或在不同浓度黄芩素的存在下处理HT22细胞2小时。在24小时，使用标准MTT测定法测量细胞存活率。还通过光学显微镜法确认了细胞存活率。在没有神经保护剂时，>95%的细胞群在24小时内相继死亡。该图示出了黄芩素在2.5-10μM的浓度范围中是神经保护性的，在此范围内该药物使存活率增加超过80%。
图7示出了在兔小血块栓塞性中风模型（RSCEM）中在栓塞形成后60分钟给予黄芩素治疗后的行为改善。对照曲线（虚线）的P50值为1.37±0.20mg（n=21）。在栓塞形成后60分钟开始的黄芩素治疗（皮下（SC）100mg/kg）使P50值增加至2.15±0.12mg（n=14，*P<0.05）（黑色实线）。黑色圆形●表示对照组的原始数据，三角形▲表示黄芩素治疗组的原始数据。具有具体血块重量的正常兔由在y轴上的0%处标绘的符号表示，而具有具体血块重量的异常兔由在y轴上的100%处标绘的符号表示。
图8示出了类黄酮库合成的方法。
图9示出了代表性的绿原酸衍生物。
图10示出了查耳酮衍生物的合成方案。
图11示出了黄酮衍生物的合成方案。
图12示出了黄酮醇衍生物的合成方案。
图13示出了喹啉衍生物的合成方案。
图14提供了化合物PM-001、PM-002、PM-003和PM-008的示例性合成方案。
图15提供了化合物PM-004、PM-010、PM-012和PM-013的示例性合成方案。
图16提供了化合物CMS-078的示例性合成方案。
图17提供了化合物CMS-129和CMS138的示例性合成方案。
具体实施方式
定义
以下词语和短语意欲具有下文所述的意义，除非在使用它们的上下文中另有指示或者它们被明确地定义为意指不同的事物。
如在本文中所使用的，“给药”是指局部和全身给药，例如包括肠内和肠胃外给药。本文所述化合物的给药途径包括例如口服（“po”）给药、作为栓剂给药、局部接触、静脉内（“iv”）给药、腹膜内（“ip”）给药、肌内（“im”）给药、病灶内给药、鼻内给药或皮下（“sc”）给药，或为向受试者植入缓释装置例如微型渗透泵、储库型制剂（depotformulation）等。给药可以通过任何途径，包括肠胃外和经粘膜（例如口、鼻、阴道、直肠或经皮）给药。肠胃外给药包括例如静脉内、肌内、微动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、离子载体（ionophoretic）和颅内给药。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉输注、透皮贴剂等。
术语“全身给药”和“全身性地给药”是指给予哺乳动物化合物或组合物，使得所述化合物或组合物通过循环系统递送至身体中的位点（包括药物作用的靶向位点）的方法。全身给药包括但不限于口服、鼻内、直肠和肠胃外（即除了通过消化道之外，例如肌内、静脉内、动脉内、经皮和皮下）给药。
当使用术语“共同给药”或“并行给药”时，例如对于本文所述的多酚化合物和另一种活性剂（例如认知增强剂）而言，是指给予所述多酚化合物和第二活性剂，使得两者可以同时实现生理效应。但是两种试剂不必一起给予。在一些实施方案中，一种试剂的给药可以在另一种试剂给药之前进行。同时的生理效应不必要求两种试剂同时存在于循环中。但是，在一些实施方案中，共同给药通常导致两种试剂同时以其任何给定剂量的最大血清浓度的显著级分（例如20%或更大，优选30%或40%或更大，更优选50%或60%或更大，最优选70%或80%或90%或更大）存在于身体中（例如在血浆中）。
如在本文中所使用的，术语“治疗”是指延缓该术语适用的疾病或病症（例如缺血和/或缺血性中风）或其一种或多种症状的发病，减慢或逆转其进展，降低其严重度，或减轻或预防所述疾病或病症或其一种或多种症状。
术语“缓解”是指减少或消除所述病状或疾病的一种或多种症状，和/或减少所述病状或疾病的一种或多种症状的比率或发病延缓或严重度，和/或预防所述病状或疾病。
如在本文中所使用的，短语“基本由......组成”是指在方法或组合物中包括的活性药物试剂以及用于所述方法或组合物的预期目的的任何非活性赋形剂的属或种。在一些实施方案中，短语“基本由......组成”明显地排除了包括除本文所述多酚化合物外的一种或多种其他活性剂的情形。
术语“受试者”、“个体”和“患者”可互换，是指哺乳动物，优选人或非人灵长类，也是指家养哺乳动物（例如犬或猫）、实验室哺乳动物（例如小鼠、大鼠、兔、仓鼠、荷兰猪）和农业哺乳动物（例如马、牛、猪、羊）。在多个实施方案中，所述受试者可以为在医院、精神病护理场所作为门诊患者在医师或其他保健员的护理下或在其他临床环境中的人（例如成年男性、成年女性、青少年男性、青少年女性、男童、女童）。在一些实施方案中，所述受试者可以不处于医师或其他保健员的护理或处方指示下。
用于本文的“缺血”或“缺血事件”是指由于局部区域血管堵塞造成的以向所述区域的血液供应（即循环）不足为特征的疾病和病症。缺血包括例如中风和暂时的缺血发作。中风包括例如，缺血性中风（包括但不限于心因性栓塞中风、动脉粥样栓塞性或动脉粥样血栓性中风（即由颈动脉、主动脉、心脏和脑中的动脉粥样硬化导致的中风）、小血管中风（即脑腔隙性中风）、由血管壁疾病即血管炎导致的中风、由感染导致的中风、由血液病症导致的中风、由偏头痛导致的中风以及由药剂例如激素治疗导致的中风）、出血性缺血性中风、脑内出血和蛛网膜下腔出血）。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以诱导需要的生物结果（例如预防、延缓、减少或抑制与缺血有关的缺血或症状）的活性剂的量。所述结果可以是体征、症状或疾病病因的减轻，或生物系统的任何其他需要的改变。术语“治疗有效量”用于本文时表示当在一段时间内重复施用于受影响区域时可导致疾病状况有实质性改善的制剂的任何量。所述量会随着所治疗的病症、所述病症的发展阶段以及施用制剂的类型和浓度而变化。任何给定实例中的适合量对于本领域技术人员来说是容易明白的或能够通过常规实验确定。
“亚治疗剂量”是指药理活性剂的剂量（作为在受试者中药理活性剂的给予剂量或药理活性剂的实际水平），该剂量在功能上不足以引发预期的药理作用（例如溶解栓塞血块），或在数量上低于已确立的所述特定药理试剂的治疗剂量（例如在技术人员查阅的参考文献中公开的治疗剂量，例如在Physicians’Desk Reference，66th Ed.，2011，ThomsonHealthcare or Brunton，et al.，Goodman&Gilman’s ThePharmacological Basis of Therapeutics，11th edition，2006，McGraw-Hill Professional中公开的药理试剂的剂量）。“亚治疗剂量”可被定义为相对的术语（即作为常规给予的药理活性试剂的量的百分比数量（低于100%））。例如，亚治疗剂量的量可以是常规给予的药理活性试剂的量的约1%至约75%。在一些实施方案中，亚治疗剂量可以是常规给予的药理活性试剂的量的约75%、50%、30%、25%、20%、10%或更低。
“治疗效果”，该术语用于本文时涵盖了上述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延缓或消除疾病或病症的出现，延缓或消除疾病或病症的症状的发病，减慢、终止或逆转疾病或病症的进展，或其任意组合。
符号“—”意指单键，“＝”意指双键，“≡”意指三键。符号“”是指双键上的基团，其占据所述符号连接的双键末端上任一位置；即所述双键的几何形状E-或Z-是不确定的并且意欲包括两种异构体。当描述将基团从其母式除去时，会在被理论上切断的键的末端使用“”符号，以将所述基团与其母结构式分离。
当描绘或描述化学结构时，除非另有明确说明，认为所有碳具有氢取代以符合四价。例如，在以下示意图左手侧的结构中有九个隐含的氢。所述九个氢描绘在右手侧结构中。有时当具有取代的一个或多个氢（明确限定的氢）时，将结构中的特定原子描述在文字式中，例如CH2CH2。本领域普通技术人员会理解，前述的描述手段在化学领域中是常见的，用于简短且简单地描述其他复杂的结构。
在本申请中，一般性地描绘了一些环结构并且会在文本中描述。例如，在下文示意图中，如果环A是用于描述苯基，那么在环A上最多有四个氢（当R不是H时）。
如果基团R被描述为“漂浮”在环系统上，例如在以下基团中：
那么除非另有说明，只要形成稳定的结构，取代基R可以位于稠合双环环系统的任何原子上，除了承载具有“”符号的键的原子之外。在所描述的实例中，所述R基团可以位于所述吲哚环系统的5元环或6元环的原子上。
当有多于一个的这种“漂浮”基团时，例如在下式中：
或或
其中有两个基团，即所述R和指示与母结构的连接的键；那么，除非另有说明，“漂浮”基团可以位于所述环系统的任何原子上，再次假定每个均置换了所述环系统上描绘的、隐含的或明确定义的氢，并且通过这种排列会形成化学上稳定的化合物。
当基团R被描述为存在于含有饱和碳的环系统上时，例如在下式中：
其中在此实例中，y可大于一，假定每个均置换了所述环上目前描述、隐含或明确定义的氢；则除另有定义外，两个R’可位于相同的碳上。一个简单的实例是当R为甲基时；所描述的环的碳（“环”碳）上可存在偕二甲基（geminal dimethyl）。在另一实例中，相同碳上的两个R’（包括该相同的碳）可形成环，由此产生螺环（“螺环基”基团）结构。利用前述的例子，其中两个R’与环己烷形成例如螺环排列的哌啶环，例如在下式中:
最广泛意义上的“烷基”意欲包括直链、支链或环状的烃结构及其组合。烷基可以是完全饱和的或有一个或多个不饱和度，但不是芳香族的。通常烷基由下标定义，所述下标为固定的整数或整数范围。例如，“C8烷基”包括正辛基、异辛基、3-辛炔基、环己烯基乙基、环己基乙基等；其中下标“8”指示所有由该术语限定的基团具有八个固定碳数。在另一个实例中，术语“C1-6烷基”是指具有一至六个碳原子以及必要数目的氢的烷基，所述必要数目取决于任何不饱和度、支链和/或环。C1-6烷基的实例包括甲基、乙基、乙烯基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、异丁烯基、戊基、戊炔基、己基、环己基、己烯基等。当上位性地命名具有特定数目的碳的烷基残基时，意欲包括所有具有该数目的碳的几何异构体。例如，“丙基”或“C3烷基”各包括正丙基、环丙基、丙烯基、丙炔基和异丙基。环烷基是烷基的子集且包括三至十三个碳原子的环状烃基团。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片基（norbornyl）、降冰片烯基、环己烯基、金刚烷基等。如所提到的，烷基是指烷基（alkanyl）、烯基和炔基残基（及其组合）——其意欲包括例如环己基甲基、乙烯基、烯丙基、异戊二烯基等。可以使用更具体但仍然上位的几何约束来命名具有特定数目的碳的烷基，例如仅意指具有3-6个碳的环烷基的“C3-6环烷基”意欲被包括在所述具体定义中。除非另有说明，烷基，不管是单独地还是是其他基团（例如-C（O）烷基）的一部分，具有一至二十个碳，即C1-20烷基。在“-C（O）烷基”的实例中，其中没有所定义的碳计数限制，-C（O）烷基的羰基没有包括在所述碳计数中，因为“烷基”是上位指定。但是当给出具体的碳限制时，例如在术语“任选取代的C1-20烷基”中，其中任选的取代包括“氧代”，通过这种“氧代”取代形成的任何羰基的碳包括在所述碳计数中，因为它们是原始碳计数限制的部分。但是，再次地，提到“任选地被取代的C1-20烷基”时，如果任选的取代包括含碳基团，例如CH2CO2H，那么该基团中的两个碳不包括在所述C1-20烷基碳限制中。
当在本身包含两个术语的术语的开始给出碳数限制时，所述碳数限制应被理解为包括那两个术语。例如，对于术语“C7-14芳基烷基”，所述术语的“芳基”和“烷基”部分均包括在碳计数（该实例中最大为14）中，但是其上的其他取代基团不包括在所述原子计数中，除非它们包括来源自所述基团的指定碳数中的碳，如在上述“氧代”实例中那样。同样地，当给出原子数限制时，例如“6-14元杂芳基烷基”，“杂芳基”和“烷基”部分都包括在所述原子计数限制中，但是其上的其他取代基团不包括在所述原子数中，除非它们包括来源自所述基团的指定碳数中的碳。在另一个实例中，“C4-10环烷基烷基”意指通过亚烷基（alkylene）、亚烯基（alkylidene）或亚炔基（alkylidyne）与母体结构键合的环烷基；在该实例中，所述基团被限制为包括所述亚烷基、亚烯基或亚炔基亚单元在内的10个碳。在另一个实例中，除非另有说明，例如“C7-14芳基烷基”的“烷基”部分意欲包括亚烷基、亚烯基或亚炔基，例如，如在术语“C7-14芳基亚烷基”或“C6-10芳基-CH2CH2-”中一样。
“亚烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链、支链和环状（及其组合）的二价基团，其没有不饱和度且具有一至十个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。亚烷基与烷基类似，是指与烷基相同的残基，但是具有两个连接点，特别地是，是完全饱和的。亚烷基的实例包括亚乙基（-CH2CH2-）、亚丙基（-CH2CH2CH2-）、二甲基亚丙基（-CH2C（CH3）2CH2-）、环己烷-1，4-二基等。
“亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成的直链、支链和环状（及其组合）的不饱和二价基团，其具有二至十个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基等。亚烯基与烷基类似，是指与烷基相同的残基，但是具有两个连接点，特别地是，具有至少一个双键不饱和度。亚烯基的实例包括亚乙烯基（-CH=CH-）、环己基亚乙烯基（-CH=C（C6H13）-）、环己烯-1，4-二基等。
“亚炔基”是指仅由碳和氢原子组成的直链、支链和环状（及其组合）的不饱和二价基团，其具有二至十个碳原子，例如亚丙-2-炔基、正亚丁-1-炔基等。亚炔基与烷基类似，是指与烷基相同的残基，但是具有两个连接点，特别地是，具有至少一个三键不饱和度。
任何的以上基团“亚烷基”、“亚烯基”和“亚炔基”，当任选地被取代时，可以含有烷基取代，该烷基取代本身可以含有不饱和度。例如，2-（2-苯基乙炔基-丁-3-烯基）-萘（IUPAC名称）含有正亚丁-3-炔基基团，该基团的2-位有乙烯基取代基。其上的烷基和含碳取代基的组合被限定为三十个碳原子。
“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、环己氧基、环乙烯氧基、环丙基甲氧基等。
“卤代烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文所定义，并且烷基被一个或多个卤原子取代。例如，“卤代C1-3烷氧基”基团包括-OCF3、-OCF2H、-OCHF2、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2CH2I、-OC（CH3）2Br、-OCH2Cl等。
“酰基”是指基团-C（O）H、-C（O）烷基、-C（O）芳基和C（O）杂环基。
“α-氨基酸”是指天然存在的且可商购的α-氨基酸及其旋光异构体。通常的天然和可商购α-氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、高丝氨酸、苏氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、组氨酸、精氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、高苯丙氨酸、苯基甘氨酸、邻-酪氨酸、间-酪氨酸、对-酪氨酸、色氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、脯氨酸和羟脯氨酸。“α-氨基酸的侧链”是指上文定义的α-氨基酸的α-碳上的基团，例如氢（对于甘氨酸）、甲基（对于丙氨酸）、苯基（对于苯丙氨酸）等。
“氨基”是指基团NH2。
“酰胺”是指基团C（O）NH2或-N（H）酰基。
除非另有说明，“芳基”（有时称为“Ar”）是指6-15个碳原子的具有单环（例如苯基）或多个稠环（例如萘基或蒽基）的单价芳香碳环基团，其中所述稠环可以是芳香族的或不是芳香族的（例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮-7-基、9，10-二氢菲基、茚满基、四氢萘基（tetralinyl）和芴基等），条件是，所述连接点是通过所述芳基的芳香部分的原子，并且所述连接点上的芳香部分在芳香环中仅含有碳。如果任何芳香环部分含有杂原子，那么所述基团为杂芳基而不是芳基。芳基为单环、双环、三环或四环。
“亚芳基”是指其上连接有至少两个基团的芳基。就更具体的实例而言，“亚苯基”是指二价苯环基团。因此，亚苯基可以连接有多于两个基团，但是被限定为其上连接最少两个非氢基团。
“芳基烷基”是指其中芳基部分通过亚烷基、亚烯基或亚炔基之一连接到母结构的残基。实例包括苄基、苯乙基、苯乙烯基、苯烯丙基等。当指定为“任选地被取代”时，芳基烷基的芳基以及对应的亚烷基、亚烯基或亚炔基部分都可被任选地取代。例如，“C7-11芳基烷基”是指限定为总计十一个碳的芳基烷基，例如苯乙基、苯乙烯基、苯戊基以及萘甲基都是“C7-11芳基烷基”的实例。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义的，包括例如苯氧基、萘氧基等。
“羧基（Carboxyl）”、“羧基（carboxy）”或“羧酸盐”是指CO2H或其盐。
“羧基（Carboxyl）酯”或“羧基（carboxy）酯”或“酯”是指基团-CO2烷基、-CO2芳基或-CO2杂环基。
“碳酸酯”是指基团-OCO2烷基、-OCO2芳基或-OCO2杂环基。
“氨基甲酸酯”是指基团-OC（O）NH2、-N（H）羧基或-N（H）羧基酯。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“甲酰基”是指具体的酰基-C（O）H。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”和“卤代芳基”一般是指分别被一个或多个卤原子取代的烷基和芳基。例如“二卤代芳基”、“二卤代烷基”、“三卤代芳基”等是指被多个卤素（但不一定是多个相同的卤素）取代的芳基和烷基；因此4-氯-3-氟苯基为二卤代芳基。
“杂烷基”是指其中一个或多个但不是全部的碳被杂原子取代的烷基。杂烷基具有直链或支链的几何形状。例如，“2-6元的杂烷基”是可以含有不多于5个碳原子的基团，因为最多6个原子中的至少一个必须为杂原子，且所述基团为直链或支链。另外，为了本发明的目的，杂烷基总是以碳原子开始，即虽然杂烷基可以含有一个或多个杂原子，但是与该母体分子的连接点不是杂原子。2-6元的杂烷基包括例如-CH2XCH3、-CH2CH2XCH3、-CH2CH2XCH2CH3、C（CH2）2XCH2CH3等，例如，其中X为O、NH、NC1-6烷基和S（O）0-2。
“全卤代”作为修饰意指如此修饰的基团的所有可用氢原子均被卤原子取代。一个实例是“全卤代烷基”。全卤代烷基包括-CF3、-CF2CF3、全氯代乙基等。
“羟基（hydroxy或hydroxyl）”是指基团-OH。
“杂原子”是指O、S、N或P。
最广泛意义上的“杂环基”包括芳香族和非芳香族的环系统，更具体是指由碳原子和一至五个杂原子组成的稳定的三元至十五元环基团。出于本说明书的目的，所述杂环基团可以为单环、双环或三环的环系统，其可包括稠环或桥环系统以及螺环系统；并且所述杂环基中的氮、磷、碳或硫原子可被任选地氧化为多种氧化态。在一个具体实例中，基团-S（O）0-2-是指-S-（硫化物）、-S（O）-（亚砜）和-SO2-（砜）键合物。为了方便，氮——具体地为限定为芳香族环氮的那些，但不排除其他的——意欲包括其对应的N-氧化物形式，即使在具体实例中没有明确限定为如此。因此对于具有例如吡啶基环的化合物；对应的吡啶基-N-氧化物意欲包括在本文公开的化合物中。另外，环氮原子可任选地被季铵化。“杂环”包括杂芳基和杂脂环基，其为可被部分或完全饱和的杂环或是芳香的。因此，术语例如“杂环基烷基”包括杂脂环烷基和杂芳基烷基。杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二噁烷基、中氮茚基、萘啶基、全氢化氮杂卓基（perhydroazepinyl）、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂卓基（2-oxoazepinyl）、氮杂卓基（azepinyl）、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基、三唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、二氮杂双环庚烷、二氮杂环庚烷（diazapane）、二氮杂卓（diazepine）、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基（benzothieliyl）、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊基（dioxaphospholanyl）和噁二唑基。
“杂芳基”是指具有1-10个环碳原子和1-4个环杂原子的芳香基。杂芳基具有至少一个芳香环部分，但是杂芳基可以是完全不饱和或部分不饱和的。如果所述基团中的任何芳香环具有杂原子，那么所述基团为杂芳基，甚至例如，如果所述基团中的其他芳香环不含杂原子时也如此。例如，2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3（4H）-酮-7-基、吲哚基和苯并咪唑基为“杂芳基”。杂芳基可以具有单环（例如吡啶基、咪唑基或呋喃基）或多个稠环（例如中氮茚基、喹啉基、苯并咪唑基或苯并噻吩基），其中所述稠环可以是或可以不是芳香族的和/或含有杂原子，条件是与母体分子的连接点是通过所述杂芳基的芳香部分的原子。在一个实施方案中，所述杂芳基的氮和/或硫环原子任选地被氧化以提供N-氧化物（N→O）、亚磺酰基或磺酰基部分。本文所述的在杂环中含有或不含有磷的化合物，包括磷的氧化形式。杂芳基为单环、双环、三环或四环。
“杂芳氧基”是指O-杂芳基。
“杂亚芳基”通常是指其上连接有至少两个基团的任何的杂芳基。对于更具体的实例，“亚吡啶基”是指二价吡啶环基团。因此，亚吡啶基可以连接有多于两个基团，但是被限定为其上连接最少两个非氢基团。
“杂脂环基”具体是指非芳香族的杂环基。杂脂环基可以含有不饱和度，但不是芳香族的。如所提到的，芳基和杂芳基通过芳香环连接到母结构上。因此，例如2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮-4-基是杂脂环，而2H-1，4-苯并噁嗪-3（4H）-酮-7-基是芳基。在另一个实例中，2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3（4H）-酮-4-基是杂脂环，而2H-吡啶并[3，2-b][1，4]噁嗪-3（4H）-酮-7-基是杂芳基。
“杂环烷基”是指通过例如亚烷基连接臂连接至母结构的杂环基，例如（四氢呋喃-3-基）甲基-或（吡啶-4-基）甲基
或
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代”是指双键氧基团，=O。
“氧基”是指-O·基（还表示为→O），即单键氧基团。例如，N-氧化物为具有氧基团的氮。
当具有其键合结构的基团被表示为键合至两个配偶体时；即二价基团（例如-OCH2-），那么除非另有明确说明，应理解所述两个配偶体中的任一个可与位于一端的特定基团结合，另一个配偶体必然地与所述二价基团的另一末端结合。换句话说，二价基团不应被解释为受限于所描述的方向，例如“-OCH2-”意欲不仅是指所画出的“-OCH2-”，还是指“-CH2O-”。
“任选的”或“任选地”意指，之后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形以及其不发生的情形。本领域普通技术人员应理解，关于任何被描述为含有一个或多个任选取代基的分子，仅意欲包括合成上可行的化合物。“任选地取代的”是指术语中所有后续的修饰，例如在术语“任选地取代的芳基C1-8烷基”中，任选的取代可发生在所述芳基C1-8烷基基团的“C1-8烷基”部分和“芳基”部分。还例如，任选地取代的烷基包括任选地取代的环烷基。术语“取代的”，当用于修饰具体基团或基时，意指所述具体基团或基的一个或多个氢原子均彼此独立地被下文定义的相同或不同取代基替换。因此，当基团被定义为“任选地被取代的”时，该定义意欲涵盖，所述基团被下文定义的一个或多个基取代时，以及其未被如此取代时。
除非另有说明，用于取代具体基团或基中的饱和碳原子上一个或多个氢原子（在单个碳上的任意两个氢可被=O、=NR70、=N-OR70、=N2或=S替换）的取代基为，-R60、卤素、=O、-OR70、-SR70、-N（R80）2、全卤代烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-P（O）（O-）2（M+）2、-P（O）（O-）2M2+、-P（O）（OR70）O-M+、-P（O）（OR70）2、-C（O）R70、-C（S）R70、-C（NR70）R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C（S）OR70、-C（O）N（R80）2、-C（NR70）（R80）2、-OC（O）R70、-OC（S）R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC（S）OR70、-NR70C（O）R70、-NR70C（S）R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C（S）OR70、-NR70C（O）N（R80）2、-NR70C（NR70）R70和-NR70C（NR70）N（R80）2，其中R60为C1-6烷基、3-10元的杂环基、3-10元的杂环基C1-6烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-6烷基；每个R70在每次出现时独立地为氢或R60；每个R80在每次出现时独立地为R70，或者可选择地，两个R80与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基，其任选地包括1-4个相同或不同的选自O、N和S的额外杂原子，其中N任选地具有H或C1-C3烷基取代；并且每个M+是具有净的单正电荷的抗衡离子。每个M+在每次出现时独立地为例如碱离子，例如K+、Na+、Li+；铵离子例如+N（R60）4；或碱土离子例如[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5或[Ba2+]0.5（“下标0.5意指例如，这些二价碱土离子的抗衡离子之一可以是本文描述的化合物的离子化形式，而另一代表性的抗衡离子（例如氯）或两个离子化的化合物可以作为这些二价碱土离子的抗衡离子，或者双离子化的化合物可以作为这些二价碱土离子的抗衡离子）。作为一个具体实例，-N（R80）2意欲包括-NH2、-NH-烷基、-NH-吡咯烷-3-基、N-吡咯烷基、N-哌嗪基、4N-甲基-哌嗪-1-基、N-吗啉基等。
除非另有说明，在含有不饱和碳的基团中用于取代不饱和碳原子上的氢的取代基为，-R60、卤素、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N（R80）2、全卤代烷基、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 -2（M+）2、-PO3 -2M2+、-P（O）（OR70）O-M+、-P（O）（OR70）2、-C（O）R70、-C（S）R70、-C（NR70）R70、-CO2 -M+、-CO2R70、-C（S）OR70、-C（O）NR80R80、-C（NR70）N（R80）2、-OC（O）R70、-OC（S）R70、-OCO2 -M+、-OCO2R70、-OC（S）OR70、-NR70C（O）R70、-NR70C（S）R70、-NR70CO2 -M+、-NR70CO2R70、-NR70C（S）OR70、-NR70C（O）N（R80）2、-NR70C（NR70）R70和-NR70C（NR70）N（R80）2，其中R60、R70、R80和M+如之前所定义，条件是在取代的烯或炔中，所述取代基不是-O-M+、-OR70、-SR70或-S-M+。
除非另有说明，在含有氮原子的基团中用于取代这些氮原子上的氢的取代基为，-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N（R80）2、全卤代烷基、-CN、-NO、-NO2、-S（O）2R70、-SO3 -M+、-SO3R70、-OS（O）2R70、-OSO3 -M+、-OSO3R70、-PO3 2-（M+）2、-PO3 2-M2+、-P（O）（OR70）O-M+、-P（O）（OR70）（OR70）、-C（O）R70、-C（S）R70、-C（NR70）R70、-CO2R70、-C（S）OR70、-C（O）NR80R80、-C（NR70）NR80R80、OC（O）R70、-OC（S）R70、-OCO2R70、-OC（S）OR70、-NR70C（O）R70、-NR70C（S）R70、-NR70CO2R70、-NR70C（S）OR70、-NR70C（O）N（R80）2、-NR70C（NR70）R70和-NR70C（NR70）N（R80）2，其中R60、R70、R80和M+如之前所定义。
在一个实施方案中，被取代的基团具有1、2、3或4个取代基，具有1、2或3个取代基，具有1或2个取代基或具有1个取代基。
应该理解在所有被取代的基团中，本文不意欲包括，通过用针对取代基的其他取代基来定义所述取代基而得到的聚合物（例如以取代的芳基作为取代基的取代的芳基，所述取代基本身被取代的芳基取代，而所述取代的芳基进一步被取代的芳基取代等）。在这种情况中，措辞容许这种多重取代，这种重复取代的最大数目为三。
“磺酰胺”是指基团-SO2NH2、-N（H）SO2H、-N（H）SO2烷基、-N（H）SO2芳基或-N（H）SO2杂环基。
“磺酰基”是指基团-SO2H、-SO2烷基、-SO2芳基或-SO2杂环基。
“巯基（Sulfanyl）”是指基团：-SH、-S-烷基、-S-芳基或-S-杂环基。
“亚磺酰基”是指基团：-S（O）H、-S（O）烷基、-S（O）芳基或-S（O）杂环基。
“适合的离去基团”定义为本领域普通技术人员理解的术语；即在碳上的基团，其中一旦反应会形成新的键，在形成新的键时所述碳即失去所述基团。使用适合的离去基团的代表性实例为亲核取代反应，例如在sp3杂化的碳上（SN2或SN1），例如，其中所述离去基团为卤化物（例如溴化物），所述反应物可以是溴化苄。这种反应的另一个代表性实例为亲核芳香取代反应（SNAr）。另一个实例是对具有离去基团的芳香反应配偶体之间键的插入反应（例如通过过渡金属），接着为还原偶联。“适合的离去基团”不受限于这种机制约束。适合的离去基团的实例包括卤素、任选地被取代的芳基或烷基磺酸盐类、磷酸盐、叠氮化物和-S（O）0-2R，其中R为例如任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的杂芳基。有机合成领域的技术人员会容易地鉴定适合的离去基团以在不同的反应下进行需要的反应。
“立体异构体”是指具有相同的原子连接但是不同的空间原子排列的化合物。立体异构体包括顺反异构体、E和Z异构体、对映异构体和非对映异构体。本文所述化合物或其可药用盐可以含有一个或多个不对称中心并因此可以产生对映异构体、非对映异构体以及其他可在绝对立体化学方面定义的立体异构体形式，例如（R）-或（S）-，例如氨基酸的（D）-或（L）-。本发明意欲包括所有这些可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯的形式。旋光的（+）和（-）、（R）-和（S）-或（D）-和（L）-异构体可以使用手性合成子、手性试剂来制备，或使用常规技术来解析，例如通过：形成例如可以通过结晶来分离的非对映异构盐或复合物；通过形成可被分离的非对映异构衍生物，所述分离例如通过结晶，一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应（例如酶氧化或还原），然后分离被修饰和未被修饰的对映异构体；或在手性环境中（例如手性载体上，例如在具有结合的手性配体的二氧化硅上或在手性溶剂的存在下），进行气-液或液相色谱。应该理解，当所需要的对映异构体是通过上述分离方法之一被转化为另外化学实体时，可能需要另外的步骤以释放所需要的对映异构形式。或者，可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化来将一种对映异构体转换为另一种，来合成特定的对映异构体。对于富含一种具体的对映异构体的对映异构体混合物，可以通过重结晶来进一步地富集主要组分对映异构体（伴有收率损失）。
当本文所述化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，所述化合物意欲包括E和Z几何异构体。
“互变异构体”是指仅有原子的电子键合和/或质子的位置不同的分子的变换形式，例如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有-N=C（H）-NH-环原子排列的杂芳基（例如吡唑类、咪唑类、苯咪唑类、三唑类和四唑类）的互变异构形式。本领域普通技术人员会理解，其他的互变异构环原子排列是可能的并且被本文所涵盖。
“可药用盐”是指化合物的可药用盐，所述盐衍生自本领域中熟知的多种有机和无机抗衡离子，其包括，仅举例来说，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且此时所述分子含有碱官能度，有机酸或无机酸的盐例如氢氯化物、氢溴化物、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。可药用的酸加成盐是保留了游离碱的生物作用同时通过非生物上的或原本不需要的酸配偶体形成的那些盐，例如无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可药用的碱加成盐包括衍生自无机碱的盐，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。示例性的盐为铵、钾、钠、钙和镁盐。衍生自可药用的有机无毒碱的盐包括但不限于，伯胺、仲胺和叔胺的盐、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴青霉素（hydrabamine）、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。示例性的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因（参见例如S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，其以引用的方式纳入本文）。
“前药”是指在体内被转化以得到母体化合物的化合物，例如通过在肠中的水解或在血液中的酶转变。常见的实例包括但不限于带有羧酸部分的具有活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明的化合物的可药用酯的实例包括但不限于，烷基酯（例如有约一个至约六个碳），其中烷基是直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯，例如但不限于苄基。本发明的化合物的可药用酰胺的实例包括但不限于伯酰胺和仲烷基酰胺以及叔烷基酰胺（例如有约一个至约六个碳）。本发明的化合物的酰胺和酯可以根据常规方法制备。关于前药的深入论述记载于T.Higuchi and V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol14of the A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in DrugDesign，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，其两者为了所有目的以引用的方式纳入本文。
“代谢物”是指由动物体或人体中的代谢或生物转化产生的化合物或其盐的分解产物或终产物；例如，如通过氧化、还原或水解被生物转化为极性更大的分子，或转化为缀合物（参见Goodman and Gilman，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”8th Ed.，Pergamon Press，Gilman et al.（eds），1990，其以引用的方式纳入本文）。本文所述化合物或其盐的代谢物本身在身体中可以是生物活性的化合物。虽然本文所述前药会满足该标准，即在体内形成所述生物活性的母体化合物，但是“代谢物”意欲包括这样的化合物，所述化合物不是被认为已经失去了前体基团（progroup）的化合物，而是一旦给予本文所述化合物而在体内形成的保留了本文所述生物活性的所有其他化合物。因此本发明的一个方面是本文所述化合物的代谢物。例如，生物活性代谢物被意外发现，即本来没有进行前药设计。换句话说，由实施本发明方法而形成的生物活性化合物被本文所涵盖并公开。“溶剂合物”是指由溶剂分子与溶质分子或离子的结合形成的复合物。所述溶剂可以是有机化合物、无机化合物或两者的混合物。溶剂的一些实例包括但不限于甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜和水。本文所述化合物可以以非溶剂合物形式以及与溶剂的溶剂合物形式存在，所述溶剂是可药用或不可药用的，例如水、乙醇等。本文公开的化合物的溶剂合物形式为本文所涵盖并包括在本发明中，至少是以上位概念的形式。
应该理解以上定义不意欲包括不可能的取代形式（例如被5个氟基取代的甲基）。这种不可能的取代形式可被本领域普通技术人员容易地认出。
具体描述
1.引言
a.急性缺血性中风级联
在过去的50年中，实验性中风研究已经鉴定了在缺血性中风后导致神经元和神经胶质细胞死亡的许多因素。细胞死亡的一个主要原因是“能量衰竭”，或高能磷酸盐的耗竭，这在缺血后迅速发生[5，16，26-29]。在栓塞性中风中，微循环的病损可能也是远端缺血发展为梗死的一个促成因素[30]。栓塞性中风后，紧接着兴奋性氨基酸（EAA）神经递质从突触前末梢被大量释放。一些EAA，特别是谷氨酸，可以传导缺血反应，还导致“延迟的神经元死亡”或延长的神经元坏死[31-35]。自由基种类的作用是重要的，氧自由基和超氧化物，其在缺血损伤后大量地产生并已经被鉴定为缺血性坏死和血管损伤的可能介导物[5，36-38]。在中风后，级联机制被激活，其不仅对中心，还对“缺血半影区”产生巨大的伤害，所述缺血半影区定义为如果及时地给药，则可能通过适当治疗挽救[39，40]的脑组织区域或部分。在“缺血半影区”中的细胞似乎是神经保护剂的有效靶点，因为如果缺血级联的具体介导物（例如氧自由基）的有害作用被抑制或阻断，那么它们可以存活。
b.用于治疗神经系统病症的神经保护性多酚化合物
多酚化合物是微量营养物，因为它们在水果和蔬菜及其产品（例如茶、咖啡、红葡萄酒和橄榄油）中被发现，因此已经令人产生了兴趣[41-46]。已经有假定说植物衍生的天然产品会降低心血管疾病的风险[45-49]。最近，“法国悖论”受到了大量关注，其指向地中海饮食的可能益处，地中海饮食包括大量的新鲜水果和蔬菜以及红葡萄酒[41-44]。地中海饮食的药理学基础可能在于该饮食的天然产品中丰富的多酚化合物[45，48，49]。已经对所述多酚分子在神经变性疾病和神经细胞死亡中的神经保护性机制产生了一些兴趣[47，50-52]。通过使用氧化应激模型，Maher及其同事[53]以及其他研究者[47，50，54]已经证明，非瑟酮（3，3’，4’，7-四羟基黄酮）可以调节细胞内信号并减少氧化诱导的细胞凋亡机制。一项啮齿动物研究显示槲皮素（3，3’，4’，5，7五羟基黄酮）可以在缺血事件后减少神经功能缺损以及脑梗死面积[55]，并且白藜芦醇（5-[（E）-2-（4-羟苯基）-乙烯基]苯-1，3-二醇）可以用于治疗中风[56-58]。因此，似乎几种具有不同结构元件的多酚化合物可以减少缺血诱导的神经元变性以及神经功能缺损。
i.绿原酸（CGA）
许多食物例如朝鲜蓟、蓝莓和咖啡含有大量的绿原酸[（1，3，4，5-四羟基-环己烷羧酸3-（3，4-二羟基肉桂酸酯），CGA[31，59，60]，其为咖啡酸和奎尼酸的多酚酯[45，46，61，62]。长时间以来多酚苯丙素酯（polyphenolic phenylpropanoid ester）CGA被认为具有抗氧化性质[59，63，64]并因此可有益于治疗中风。最近关于CGA的科学文献提示，其可通过多种作用机制产生有益作用。除了是抗氧化剂之外，CGA在大鼠中具有抗炎性质[65]并且其最近还被描述为高亲和力（或强烈）的金属蛋白酶-9（MMP-9）抑制剂[66]。考虑到在中风进展中的所有三种机制的重要性[67-74]，CGA似乎是一种待研究的强力候选药物，用于作为治疗剂用于减少或减弱栓塞性中风的有害行为后果。结果显示CGA在兔小血块栓塞中风模型（RSCEM）中有效地改善了之后的行为（图1）。
ii.非瑟酮
非瑟酮（3，7，3′，4′-四羟基黄酮）是结构上不同的多酚化合物的类黄酮家族的成员，其被认为具有潜在的抗氧化和自由基清除性质[75]。类黄酮通过三种不同机制保护神经细胞免遭氧化应激，仅其中之一与其抗氧化剂性质有关[53]。除了防止活性氧簇（ROS）的积累之外，类黄酮化合物可以阻止早期的细胞谷胱甘肽（GSH）损失或晚期的Ca+2向细胞内的流入。最近，已经发现特定类黄酮具有神经营养活性并可促进神经细胞的发育、维持和再生。使用充分研究的神经元分化模型，研究了类黄酮在PC12细胞中诱导神经突生长（neurite outgrowth）的能力。已经发现，神经保护性的类黄酮的较小子集也可诱导神经突生长，其中最好的为黄酮、非瑟酮[53]。非瑟酮对神经突生长的诱导依赖于Ras-Raf-ERK通路的激活。还使用一种已经在小鼠中充分确立的记忆研究模型——物体辨别测试，测试了非瑟酮增强记忆的能力。发现口服剂量的非瑟酮与咯利普兰（rolipram）同等地加强记忆[76]。这些结果表明某些类黄酮可以非常有效地用于促进受损神经的恢复以及防止神经细胞死亡。由于这些神经保护性作用，确定了非瑟酮是否有效地减少缺血性损伤。图2示出了非瑟酮在RSCEM中也是神经保护性的。
iii.黄芩素
脂氧合酶（LOX）是将分子氧掺入到多不饱和脂肪酸中的双加氧酶，基于氧的插入位点，其通常被分类为5-、12-或15-LOX[77]。最近的证据提示，12-LOX可能在缺血诱导的神经细胞损失和水肿中起作用，水肿是缺血性中风后与不利结果相关的主要并发症[78]。在缺血中GSH水平的早期下降和12-LOX的激活之间存在关联[79，80]。使用体外细胞培养测定法，已经证明12-LOX抑制剂阻断谷氨酸诱导的细胞死亡[80]，并且5-和12-LOX抑制剂在海马切片培养物中都阻断了缺血性损伤[81]。黄芩素（5，6，7三羟基黄酮）也是在大鼠脑缺血中减少嗜中性粒细胞介导的炎症反应的12/15-LOX抑制剂[82]。黄芩素是有效的自由基清除剂和黄嘌呤氧化酶抑制剂[83，84]。除了12-LOX之外，黄芩素对5-LOX和白三烯合成有弱的抑制作用[85]。实际上已经观察到许多类黄酮化合物具有抑制LOX和COX亚型的能力[86]。总之，12/15-LOX似乎是可介导缺血后神经变性的重要酶。已经公开的初步证据显示12/15-LOX抑制剂减少了中风后的梗死体积[82，87]。
同时黄芩素对12-LOX的抑制是神经保护性的并且黄芩素在兔中风模型和啮齿动物中风模型中作用良好，黄芩素至少部分地通过抑制12-LOX起作用。虽然已经证明12-LOX的产物是毒性的，但是其他人已经证明LOX酶的产物，19，17S-docasatriene（NPD1）在多种模型（包括小鼠缺血）中是神经保护性的[88]。同时NPD1主要源自通过15-LOX进行的脂肪酸代谢[88]，黄芩素主要为12-LOX的抑制剂，因此这种重要的促存活分子的合成应该不会在存在黄芩素的情况下被显著改变。另一种LOX代谢物是花生四烯酸（HETE），其是血管生成性的，并且有利地用于在中风后促进新的血管生长[89]。但是，如同NPD1一样，由15-LOX制备的HETE，15（S）-HETE比5（S）-HETE或12（S）-HETE更有效[89]。因此，黄芩素对12-LOX的抑制应该不会对缺血后新生血管形成有显著作用。
最近，Lo及其同事已经出版了一系列研究，显示LOX抑制剂例如黄芩素可能对神经元是神经保护性的并且还在缺血性中风后防止血管损伤和水肿[78，90]。实际上，van Leyen及其同事最近的报告提示，该研究组正在进行药物开发方法以通过以下方式治疗中风：通过虚拟的库筛选来鉴定新的候选LOX抑制剂[78，90]。总之，Lo及其同事的临床前研究结果与临床前研究一起进一步支持了LOX作为治疗中风的有价值的靶点。
研究了上述三种药物类别。绿原酸、非瑟酮和黄芩素都是具有抗氧化剂活性的多酚家族的成员。另外，在描述每种所述化合物的多功能性的文献中有大量信息。有证据显示所述三种具有不同结构元件的多酚化合物可以减少缺血诱导的神经元变性以及神经功能缺损。基于有力的体外和体内初步数据，研究了本文所述的多酚化合物并合成了用于测试的新的衍生物，其可比母体化合物更有效。
2.顺从治疗的受试者
本发明的多个实施方案提供了治疗缺血或其中发生缺血的病症的方法，包括给予有此需要的受试者多酚类似物。所述方法还可包括鉴定需要治疗或预防缺血或其中发生缺血的病症的受试者。
顺从治疗的受试者包括那些已经遭受缺血性事件（例如栓塞性中风）的受试者。在已知已经遭受缺血或缺血性事件的受试者中，通常在缺血性事件的估计发生时间的24小时内给予所述多酚化合物，例如在缺血性事件的估计发生时间的20小时、18小时、16小时、12小时、10小时、8小时、5小时、3小时、1小时或更短时间内。在多个实施方案中，所述多酚化合物可以在缺血性事件后的5、10、20、30、45、60、75、90、105和/或120分钟给予。在多个实施方案中，所述多酚化合物可以在缺血性事件后的2、3、4、5和/或6小时内给予。在多个实施方案中，所述多酚化合物可以在缺血性事件后最高达6小时，例如最高达12小时或24小时给予。
在一些实施方案中，所述受试者具有患上缺血的风险，预防性地给予所述多酚化合物以防止发生缺血性事件。例如，受试者可能计划进行大手术，其中手术程序使受试者暴露于缺血性事件例如栓塞性中风的风险。在多个实施方案中，可向进行心脏手术（例如心脏搭桥手术）的受试者给予所述多酚化合物，以减少所述受试者遭受缺血性事件的风险或防止所述受试者发生缺血性事件。所述化合物可在手术之前、手术期间和/或手术之后给予以防止或缓和缺血的发生。
3.进行治疗的病症
所述多酚化合物可用于治疗缺血，包括心血管缺血和缺血性中风。在一些实施方案中，所述受试者已经遭受或具有遭受栓塞性中风（例如心因性栓塞中风或动脉粥样血栓性中风）的风险。
缺血是因为血流低至没有，会导致临床可识别的缺陷。在所有类型的缺血中有一个内在的共性，即“缺血级联”的激活。所述级联的关键组成包括组织代谢减少，能量储存耗竭，并且根据初始损伤的持续时间，触发兴奋毒性的级联，自由基形成、炎症、血管损伤以及程序性细胞死亡，其导致细胞死亡。
例如在中风中，血流减少和严重的氧缺乏导致缺血的脑区域，包括严重缺血组织的中心核（其将会死亡），其周围是由中度缺血的保留了细胞新陈代谢和活力的组织组成的组织区。在中风后一段尚不明确的时间中，似乎有可以挽救的常被称为“半影”的组织区域，其可用新的治疗剂例如多酚靶向以改善细胞和临床功能。
自由基种类在导致细胞死亡和临床缺陷的缺血级联的进展中似乎是重要的介导物。这对许多有缺血性组成要素的疾病是重要的。自由基是具有一个或多个不成对电子的化合物，不成对电子使它们对多种脑底物有高度反应性。自由基可通过其核心活性簇——氧、氮或硫来分类。活性氧簇（ROS）通常是指基于氧的分子例如超氧化物、过氧化氢（H2O2）、羟基基团、单线态氧，而活性氮簇可以包括一氧化氮（NO）和过氧亚硝酸盐。硫自由基可以为GS.的形式，其由谷胱甘肽（GSH）、水合二氧化硫或三氧化硫阴离子基（（·）SO（3）（-））产生。基于氧、氮或硫的自由基水平增加可以导致对几乎所有的细胞组分的损伤，包括膜、DNA、脂双层和蛋白质，其为所有细胞类型的组分。
多酚化合物具有外部抗氧化剂活性，可以降低自由基的影响，从而阻断组织损伤和临床缺陷。在内部，由于作为作用机制的多酚增加细胞内GSH的能力，它们还可以减少或减弱自由基损伤。另外，许多多酚化合物具有抗兴奋毒性作用（即抵抗谷氨酸诱导的细胞损伤的能力）。谷氨酸毒性是缺血级联的主要起始因子之一。因为多酚可以阻断这种有害作用，所以它们可以作为神经保护性化合物。
多酚类的这些活性可应用于多种疾病例如栓塞性中风、缺血性中风、出血性中风、缺血性心脏病症（经历心脏搭桥手术、心脏瓣膜置换的患者）和缺血相关的脊髓损伤。
多酚化合物还可用于治疗糖尿病及其症状、多发性硬化（MS）及其症状、痴呆（阿尔茨海默型和非阿尔茨海默型）及其症状、创伤性脑损伤及其症状以及脊髓损伤及其症状。所述化合物还可用于治疗具有患上任何这些病症的风险的患者。
糖尿病的并发症是患有糖尿病的患者中发病率和死亡率的主要原因。慢性高血糖被认为是这些并发症的主要原因，高血糖的下游结果包括多种病理生理学过程，包括蛋白质糖化、活性氧簇（ROS）产生和炎症。本发明人最近使用1型糖尿病的基因模型，Akita小鼠，证明了非瑟酮减少了糖尿病的两种主要并发症（Maher et al.PLoS One6:e21226，2011）。虽然非瑟酮对血糖的升高没有效果，但是其减少了肾脏肥大和白蛋白尿并在旷场试验中维持了活动的正常水平。这与非瑟酮处理的动物的血液、肾脏和脑中由MG糖化的蛋白质的减少以及乙二醛酶1酶活性的增加以及谷胱甘肽合成的限速酶（乙二醛酶1的辅因子）的表达升高相关联。在糖尿病Akita小鼠中高级糖化终产物（RAGE）的受体、血清淀粉样蛋白A和血清C-反应蛋白、蛋白质氧化、糖化和炎症的标记物的表达也有所增加并且被非瑟酮降低。结论是非瑟酮降低了与糖尿病有关的MG-蛋白糖化的升高并且改善了该疾病的多种并发症。因此，非瑟酮或合成的衍生物可具有潜在的治疗糖尿病并发症的治疗用途。因此，本发明提供了治疗、减少、缓解、预防糖尿病或其一种或多种后遗症或症状的方法。
多发性硬化（MS）是中枢神经系统（CNS）的复杂的、慢性炎症性和脱髓鞘病。其确切病因不清楚，其发病机制不完全了解。多发性硬化（MS）中的慢性致残是由于神经元变性，其仅不完全地顺从于免疫调节治疗。虽然机制仍然不清楚，但是越来越多的证据表明氧化应激可能扮演关键角色。二甲基延胡索酸盐（DMF）是有前景的新型口服治疗剂，其减少患有复发-缓解型多发性硬化的患者中的疾病活动性和进展。推测这些效果源自免疫调节和神经保护性机制。本发明人最近证明DMF的保护效果是由其上调谷胱甘肽代谢的能力及其抗炎活性一起介导（Albrecht et al.J.Neuroinflammation9:163，2012）。非瑟酮及许多非瑟酮衍生物也具有这两种性质，提示这些化合物具有有效治疗MS的潜力。此外，已经证明与非瑟酮密切相关的化合物（例如类黄酮木犀草素（luteolin））在MS的动物模型中具有某些效力（Theoharides，J.Neuroinflammation6:29，2009）。因此，本发明提供了治疗、减少、缓解、预防MS或其一种或多种后遗症或症状的方法。
痴呆是认知功能的进行性下降，导致记忆、思考、语言和判断的损害以及行为改变。有许多不同类型的痴呆。除了阿尔茨海默氏病（AD）之外，其他常见形式包括血管性痴呆、额颞叶痴呆、词义性痴呆和路易体痴呆。非瑟酮在多种基于细胞的模型中是有效的，所述模型模拟在AD以及其他痴呆中造成脑功能损失的许多因素，例如神经营养因子的减少以及氧化应激、蛋白质聚集和炎症的增加。重要的是，在AD的小鼠模型中非瑟酮能够防止记忆丧失并恢复记忆。这些结果一起表明非瑟酮和非瑟酮衍生物可有效对抗其他类型的痴呆，尤其是许多与年龄增加有关的痴呆，并且非瑟酮在细胞培养物模型和动物中有效地减少了神经细胞功能中年龄相关的变化。因此，本发明提供了治疗、减少、缓解、预防糖尿病或其一种或多种后遗症或症状的方法。
创伤性脑损伤（TBI）是年龄在45岁及以下的平民和军队个体中死亡和残疾的主要原因。TBI在人中导致认知缺陷，其可在动物模型中再现。没有有效的治疗来减少TBI的后果。TBI与神经营养因子的减少以及突触可塑性和神经信号传导中涉及的分子的减少以及氧化应激的增加有关。非瑟酮在多种基于细胞的模型中有效，所述模型模拟许多在TBI中造成脑功能病损的因素。此外，其能够在动物中增强突触可塑性和神经信号传导。因此非瑟酮和非瑟酮衍生物很可能可以有效地减少人中TBI的影响。在一些实施方案中，所述受试者遭受过缺血事件。本发明方法治疗的缺血可以以多种方式发生。在多个实施方案中，缺血可以在身体的血管闭塞期间发生。血管闭塞可以由多种病症导致，包括但不限于壁外性压缩（extramural compression）、动脉痉挛、血管壁疾病、血栓形成、栓塞和血块。在多个实施方案中，缺血可以在中风期间发生或作为中风的结果。在其他实施方案中，缺血可以在心脏事件（例如心律失常或心脏病发作）期间发生或作为其结果。在其他实施方案中，缺血可以在心血管手术期间发生。在其他实施方案中，缺血可以在创伤性脑损伤期间发生或作为其结果发生。在具体实施方案中，患有急性缺血性中风的受试者是通过本发明的方法治疗。因此，本发明提供了治疗、减少、缓解、预防创伤性脑损伤或其一种或多种后遗症或症状的方法。
在一些实施方案中，所述受试者具有遭受缺血事件的风险。如上所述，多酚化合物可在大手术（例如心血管手术）之前、之中或之后被给予受试者，以预防或缓解缺血的发生。
4.用于治疗和预防缺血的化合物
本发明的多个实施方案提供了多酚类似物。在多个实施方案中，所述多酚类似物衍生自绿原酸、非瑟酮、黄芩素或其组合。但是所述多酚类似物不是绿原酸、非瑟酮或黄芩素它们本身。在多个实施方案中，所述多酚类似物在结构上包含黄酮醇、喹啉或肉桂酸盐。在多个实施方案中，所述多酚类似物在结构上包含黄酮醇或喹啉。
从功能上来说，目的多酚类似物可以作为神经保护性化合物并可被给予受试者用于治疗和预防缺血以及与缺血有关的症状。与所述母体化合物相比，即与绿原酸、非瑟酮或黄芩素相比，本文提供的化合物提供了提高的神经保护活性。本文所述多酚类似物在低剂量时可以提供与所述母体化合物等同的神经保护效果，例如所述低剂量为达到等同神经保护效果所需的所述母体化合物剂量的约75%、50%、25%或更少。在多个实施方案中，本文所述多酚类似物抑制MMP-9（例如类似于绿原酸）。在一些实施方案中，本文所述多酚类似物具有抗炎和/或抗氧化剂性质。例如，如同其他的类黄酮化合物，本文所述多酚类似物可以保护神经细胞免遭氧化应激，例如通过防止活性氧簇（ROS）的积累，阻断细胞谷胱甘肽（GSH）的早期损失和/或晚期的向细胞的Ca+2流入。在一些实施方案中，所述多酚类似物具有神经营养活性并可以促进神经细胞的发育、维持和再生，包括神经突生长的诱导或促进（例如类似于非瑟酮）。在一些实施方案中，所述多酚类似物可以抑制12-LOX，清除自由基和/或抑制黄嘌呤氧化酶（例如类似于黄芩素）。优选的多酚类似物具有渗透并跨越血脑屏障的能力。
从结构上来说，在多个实施方案中，所述化合物可以包含本文所述的式I、IIA、IIB、IIIA、IIIB、IIIC、IIID、IIIE、IIIF、IIIG、IIIH和/或IIIJ中任一个的结构，其中所述化合物不是非瑟酮、黄芩素、PM-001、PM-002、PM-003、PM-004、PM-008和/或PM-014。在多个实施方案中，所述化合物可以包含本文所述的式IVA、IVB、IVC、IVD、IVE、IVF、IVG、IVH、IVJ中任一个的结构，其中所述化合物不是绿原酸。
在多个实施方案中，所述多酚类似物是
4-甲氧基-2-（3，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-007）；
4-乙氧基-2-（3，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-023）；
4-异丙氧基-2-（3，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-024）；
4-异丙氧基-2-（2，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-084）；
4-环戊氧基-2-（3，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-121）；
4-甲氧基-2-（3-羟基，4-甲氧基苯基）喹啉（CMS-001）；
4-甲氧基-2-（3，4-二乙氧基苯基）喹啉（CMS-004）；
4-甲氧基-2-（4-羟基，3-甲氧基苯基）喹啉（CMS-017）；
4-甲氧基-2-苯基喹啉（CMS-021）；
4-甲氧基-2-（4-羟苯基）喹啉（CMS-022）；
4-甲氧基-2-（2，4-二羟基苯基）喹啉（CMS-083）；
4-甲氧基-2-（4-二甲基氨基苯基）喹啉（CMS-109）；
4-甲氧基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）喹啉（CMS-110）；
4-甲氧基-2-（3-羟基-4-硝基苯基）喹啉（CMS-111）；
4-异丙氧基-2-（4-二甲基氨基苯基）喹啉（CMS-112）；或
4-异丙氧基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）喹啉（CMS-113）。
在多个实施方案中，所述多酚类似物是
2-（3，4-二羟基苯基）-3-羟基-6-甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（PM-010）；
2-（3，4-二羟基苯基）-6-乙基-3-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮（PM-013）；
2-（3，4-二羟基苯基）-3-羟基-6-丙基-4H-苯并吡喃-4-酮（PM-012）；
2-（3，4-二羟基苯基）-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-040）；
3-羟基-2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-069）；
2-（4-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-065）；
2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-3-甲基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-072）；
2-（4-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-059）；
2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-064）；
2-（4-（氯甲基）-3-甲氧基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-078）；
3-羟基-2-（3-羟基-4-甲氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-092）；
2-（4-（二甲基氨基）苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-117）；
3-羟基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-114）；
2-（4-（二甲基氨基）苯基）-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-118）；
3-羟基-2-（3-甲氧基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-139）；
3-羟基-2-（3-羟基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-140）；
2-（3，4-二乙氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-018）；
2-（3，4-二乙氧基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-025）；
2-（3，4-二羟基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-027）；
2-（3，4-二羟基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-028）；
2-（3，4-二乙氧基苯基）-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-036）；
2-（3，4-二乙氧基苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-038）；
3-（3，4-二羟基苯基）-2-羟基-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-酮（CMS-041）；
2-（4-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-058）；
2-（2，4-二羟基苯基）-3-羟基-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-093）；
2-（2，4-二羟基苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-094）；
3-羟基-2-（4-羟基-3-甲氧基苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-070）；
2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-115）；
6，7-二甲基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-116）；
2-（4-（二甲基氨基）苯基）-6，7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-119）；
2-（4-（二甲基氨基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-120）；或
3-羟基-6，7-二甲基-2-（4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并吡喃-4-酮（CMS-122）。
在多个实施方案中，所述多酚类似物是
（E）-3-（3，4-二羟基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-011）；
（E）-3-（3，4-二羟基苯基）-1-（1-羟基萘-2-基）丙-2-烯-1-酮（CMS-034）；
（E）-3-（3-羟基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）-1-（1-羟基萘-2-基）丙-2-烯-1-酮（CMS-138）；
（E）-1-（1-羟基萘-2-基）-3-（3-甲氧基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-137）；
（E）-3-（3，4-二羟基苯基）-1-（2-羟基-5-异丙基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-129）；
（E）-3-（3，4-二乙氧基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-013）；
（E）-3-（3，4-二乙氧基苯基）-1-（1-羟基萘-2-基）丙-2-烯-1-酮（CMS-032）；
（E）-3-（4-（苄氧基）-3-甲氧基苯基）-1-（1-羟基萘-2-基）丙-2-烯-1-酮（CMS-063）；
（E）-3-（3-（苄氧基）-4-甲氧基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-086）；
（E）-3-（2，4-二羟基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-087）；或
（E）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）-3-（3-羟基-4-甲氧基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-088）。
在多个实施方案中，所述多酚类似物选自表1、表2、表3、表4、表6、表7和/或表8中提供的多酚化合物。
在多个实施方案中，所述多酚类似物选自PM-010、PM-013、PM-012、CMS-007、CMS-011、CMS-023、CMS-024、CMS-034、CMS-040、CMS-059、CMS-069，及其组合（即选自表6中列出的化合物）。在多个实施方案中，所述多酚类似物选自CMS-034、CMS-040、CMS-065、CMS-072、PM-010、PM-013、PM-012、CMS-011、CMS-059、CMS-064、CMS-069、CMS-078、CMS-092、CMS-007、CMS-023、CMS-024、CMS-084及其组合（即选自表7中列出的化合物）。在多个实施方案中，所述多酚类似物选自CMS-034、CMS-092、CMS-114、CMS-117、CMS-118、CMS-121、CMS-129、CMS-137、CMS-138、CMS-139、CMS-140及其组合（即选自表8中列出的化合物）。在多个实施方案中，所述多酚类似物选自CMS-007、CMS-011、CMS-023、CMS-024、CMS-034、CMS-040、CMS-069及其组合。在其他实施方案中，所述多酚类似物选自CMS-023、CMS-024、CMS-040、CMS-069及其组合。在一些实施方案中，所述多酚类似物是CMS-023。
在多个实施方案中，非瑟酮、黄芩素、绿原酸、PM-001、PM002、PM-003、PM-004、PM-008和PM-014被明确地排除，例如从要求保护的组合物和本发明方法的用途中排除。
5.用于鉴定可用于治疗和预防缺血的多酚化合物的筛选测定法
可通过在体外和/或体内筛选测定法测试化合物来鉴定具有神经保护性质的目的多酚类似物及其在治疗、预防和/或缓解缺血的一种或多种症状中的用途。
本领域中已知大量的体外测定法及其用途。可以筛选测试化合物的抑制一种或多种神经毒性范式导致的神经细胞死亡的能力，所述神经毒性范式包括但不限于营养因子撤消（TFW）、兴奋毒性、葡萄糖饥饿和化学诱导的缺血。例如，所述化合物可以在碘乙酸（IAA，一种甘油醛3-磷酸脱氢酶（G3PDH）的不可逆抑制剂）的存在下在已建立的体外中风模型中与体外培养的海马细胞接触。目的化合物在IAA的存在下保持了所培养的海马细胞至少80%的存活率。目的化合物的神经保护性质还可在体外兴奋毒性试验中筛选。这种体外神经元兴奋测定法是在本领域中已知的（参见例如Ishige，et al.，Free Radic Biol Med，（2001）30（4）:p.433-46）。目的化合物在谷氨酸的存在下保持了原代培养的神经元至少35%的存活率。当进行营养因子撤消时，用于确定神经元细胞存活率的体外测定法是在本领域中已知的并且被记载于例如Abe，Japan J.Pharmacol.，（1990）53:p.221-227。可以使用本领域中已知的任何方法测量细胞存活率，包括例如MTT（3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基溴化四唑）测定法、膜联蛋白测定法、差异染色细胞毒性（DiSC）测定法、用于确定细胞ATP损失的ATP测定法、测量细胞膜酯酶活性和细胞膜完整性损失的荧光素二乙酸酯测定法，以及碘化丙啶测定法。
还可以在体内测定法中评估多酚类似物治疗、预防和/或缓解中风的一种或多种症状的能力。这种测定法在本领域中已知并获得应用。一种适用的体内筛选测定法是兔血块栓塞性中风模型，记载于例如Lapchak，et al.，Stroke（2002）33（9）:2279-84和Lapchak，Exp Neurol.（2007）205（2）:407-13。兔小血块栓塞性中风模型（RSCEM）和兔大血块栓塞性中风模型（RLCEM）可用于确定在栓塞性中风后测试多酚类似物的潜在神经保护性质和安全性。通过将小血块（RSCEM）或大血块（RLCEM）注射到脑循环中使兔发生栓塞。24小时后进行行为分析，使得能够确定可在50%的兔中产生严重神经功能缺损的有效中风剂量（ES50）或血块量（毫克）。如果与运载体处理的对照组相比，一种药物使所述ES50增加，那么其被认为是神经保护性的。
在体外和/或体内测定法中被确定为神经保护性的化合物可被进一步测试，以测试其用于给药至受试者的适当性，例如致突变性、细胞毒性以及渗透并跨越血脑屏障的能力。这种测定法是在本领域中熟知的并获得应用。例如，可以使用Ames致突变性测定法来评估化合物的致突变性质（参见例如Mortelmans，et al.，Mutat.Res.（2000）455（1-2）:29-60），可以使用细胞色素P450测定法确定细胞毒性，以及可以使用MDCK细胞测定法确定血脑屏障（BBB）渗透（参见例如Wang，et al.，Intl.J.Pharmaceutics（2005）288（2）:349-359和Rubin，et al，J.Cell Biol（1991）115（6）:1725-35）。目的化合物在Ames致突变性测定法中在低于10μm的浓度时不是致突变性的；在大于10μm的浓度时具有抑制CYP450的IC50；且具有中等至高渗透并跨越血脑屏障的潜力。按照在MDCK细胞测定法中所测量的，如果转运至脑或中枢神经系统（CNS）中的外排率（efflux ration），Papp A→B等于或大于3.0x10-6cm/s，流出脑或CNS的外排低于3.0，那么认为BBB渗透潜力是高的。按照在MDCK细胞测定法中所测量的，如果转运至脑或中枢神经系统（CNS）的外排率，Papp A→B等于或大于3.0x10-6cm/s且10>外排≥3.0x10-6cm/s，那么认为BBB渗透潜力是中等的。
可进一步测试被确定为神经保护性且具有所需的给药至受试者的性质（低或没有致突变性、低或没有细胞色素P450细胞毒性以及中等至高的渗透并跨越血脑屏障的能力）的化合物，测试其细胞毒性。可以使用本领域中已知的任何细胞毒性测定法。在多个实施方案中，显示有希望的化合物可被进一步加入到CeeToxTM面板以确定Ctox排行。
CeeToxTM定量测量可以包括如下的一个或多个：
（1）膜完整性（GST或腺苷酸激酶泄漏）
（2）线粒体功能，测量MTT和ATP水平
（3）细胞增殖，例如使用碘化丙啶
（4）氧化应激，测量GSH和8-异前列烷（8-isoprostane）
（5）细胞凋亡，测量半胱天冬酶3激活
（6）Pgp相互作用
（7）溶解性；和
（8）微粒体代谢稳定性
CeeToxTM定量测量的使用记载于例如McKim，Comb Chem HighThroughput Screen.（2010）13（2）:188-206；McKim，et al.，Cutan OculToxicol.（2010）29（3）:171-92；和Lapchak and McKim，Transl Stroke Res.（2011）2（1）:51-59。基于CeeToxTM算法，来自上述前7种测定法的CeeToxTM面板的结果可被用于指定细胞毒性值并确定所述多酚化合物的相对细胞毒性潜力。CeeToxTM定量测量可被用于鉴定潜在的亚细胞靶点和毒性机制，并用于提供估计的浓度（Ctox值），预期其在大鼠的14-天体内重复剂量研究中出现毒性。
可以进行所述微粒体代谢稳定性测定法（即上述测定法8）以确定候选药物的稳定性并帮助确定化合物优先次序。合乎需要的多酚化合物会显示出体内效应的可能性以及大于21μm，优选大于51μm的Ctox排行（μm）。
6.制剂和给药
a.制剂
在多个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包括可药用赋形剂以及治疗有效量的本发明多酚化合物。“可药用赋形剂”意指可用于制备药物组合物的赋形剂，所述药物组合物通常是安全、无毒且合乎需要，并且包括可用于兽医用途以及人药用途的赋形剂。这种赋形剂可以是固体、液体、半固体或者在气雾剂组合物的情形中，赋形剂可以是气体。
在多个实施方案中，可配制本发明的药物组合物以用于通过任何给药途径的递送。“给药途径”可以指本领域中已知的任何给药途径，包括但不限于气雾剂、经鼻、经口、经粘膜、经皮或肠胃外给药。“经皮”给药可以使用局部乳膏或软膏剂或通过透皮贴剂的方式给药。“肠胃外”是指通常与注射有关的给药途径，包括眶内、输注、动脉内、颈动脉内、囊内、心内、真皮内、肌内、腹膜内、肺内、脊柱内、胸骨内、鞘内、子宫内、静脉内、蛛网膜下、包囊下、皮下、经粘膜或经气管。在一些实施方案中，所述化合物通过适当的途径给予，例如口服、肠胃外、（静脉内（IV）、肌内（IM）、depo-IM、皮下（SQ）和depo-SQ）、舌下、鼻内（吸入）、鞘内、局部、离子载体或经直肠。优选地，所述化合物通过这样的途径给予，即使得所述化合物跨越血脑屏障，例如用于递送到大脑组织。本领域技术人员已知的剂型适于递送所述化合物。
通过肠胃外途径，所述组合物可以为溶液或悬液的形式用于输注或注射或作为冻干粉剂。通过肠内途径，所述药物组合物的形式可以为片剂、凝胶胶囊、糖衣片剂、糖浆剂、悬液、溶液、粉剂、颗粒剂、乳剂（emulsion）、容许控制释放的微球体或纳米球或脂囊泡或聚合物囊泡。通过肠胃外途径，所述组合物可以为溶液或悬液的形式用于输注或注射。通过局部途径，所述基于本发明化合物的药物组合物可被配制为用于治疗皮肤和粘膜，且其形式为软膏、乳膏、凝乳剂（milk）、油膏剂、粉剂、浸渍的垫、溶液剂、凝胶剂、喷雾剂、洗剂或悬液剂。它们的形式还可以为容许控制释放的微球体或纳米球或脂囊泡或聚合物囊泡或聚合物贴剂以及水凝胶。根据临床适应症，这些局部途径的组合物可以为无水形式或含水形式。通过眼部途径，它们可以为滴眼剂的形式。
本发明的药物组合物还可含有任何可药用载体。“可药用载体”用于本文时是指可药用的物质、组合物或运载体，其参与将目的化合物从一种组织、器官或身体的一部分运输或转运至另外的组织、器官或身体的一部位。例如，所述载体可以是液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包裹材料，或其组合。所述载体的每种组分必须为“可药用的”，因为其必须与制剂的其他成分相容。其还必须适用于接触其可能接触的任何组织或器官，意味着其必须没有毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或任何其他过度超过其治疗益处的并发症（complication）的风险。
提供了含有治疗有效量的多酚的组合物。所述化合物优选地被配制为适合的药物制剂例如用于口服给药的片剂、胶囊或酏剂或者用于肠胃外给药的无菌溶液或悬液。通常使用本领域中熟知的技术和方法将上述化合物配制为药物组合物。
如果需要，所述化合物可以以“天然”形式或盐、酯、酰胺、前药、衍生物等的形式给药，条件是所述盐、酯、酰胺、前药或衍生物在药理学上是合适的，即在本发明方法中有效。所述活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其他衍生物可以使用合成有机化学领域的技术人员已知的标准方法来制备，例如由March（1992）Advanced Organic Chemistry；Reactions，Mechanisms and Structure，4th Ed.N.Y.Wiley-Interscience记载。
配制这种衍生物的方法对于本领域技术人员而言是已知的。例如，许多递送剂的二硫化物盐记载于PCT公开文本WO2000/059863，其以引用的方式纳入本文。类似地，治疗性肽、类肽或其他模拟物的酸式盐可以由游离碱使用通常涉及与合适酸的反应的常规方法来制备。通常，将碱形式的药物溶解于极性有机溶剂例如甲醇或乙醇中并在其中加入酸。所产生的盐或者沉淀可以通过加入较弱极性的溶剂来使其从溶液中析出。用于制备酸加成盐的适合酸包括但不限于有机酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等，以及无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。酸加成盐可通过用适合的碱处理来再被转化为游离碱。本文所述活性剂的一些尤其优选的酸加成盐包括卤盐，例如可以使用盐酸或氢溴酸制备。相反地，使用可药用碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三甲胺等以类似方式制备本发明活性剂的碱式盐的制剂。在一些实施方案中碱式盐包括碱金属盐，例如钠盐和铜盐。
为制备碱性药物的盐形式，抗衡离子的pKa优选地比所述药物的pKa低至少约2个pH。类似地，为制备酸性药物的盐形式，抗衡离子的pKa优选地比所述药物的pKa高至少约2个pH。这使得抗衡离子能够将溶液的pH维持在低于达到盐稳态时的最大pH的水平，在所述盐稳态时盐的溶解度超过游离酸或碱的溶解度。在所述活性药物成分（API）和酸或碱中可离子化基团的pKa单位差异的一般化原则是意欲使质子传递在能量上有利。当所述API和抗衡离子的pKa没有显著差异时，在水环境中可以形成固体复合物但是可能会迅速岐化（即分解为药物和抗衡离子的单独实体）。
优选地，所述抗衡离子为可药用的抗衡离子。适合的阴离子盐形式包括但不限于乙酸盐、苯甲酸盐、苄化物（benzylate）、酒石酸氢盐、溴化物、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、乙二胺四乙酸盐（edetate）、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐（estolate）、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、氢溴化物、氢氯化物、碘化物、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、硫酸甲酯、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐（双羟萘酸盐）、磷酸盐和二磷酸盐、水杨酸盐和二水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、戊酸盐等，而适合的阳离子盐形式包括但不限于铝、苄星青霉素（benzathine）、钙、乙二胺、赖氨酸、镁、葡甲胺、钾、普鲁卡因、钠、氨丁三醇、锌等。
在多个实施方案中，酯的制备通常包括官能化存在于所述活性剂的分子结构内的羟基和/或羧基。在某些实施方案中，所述酯通常为游离醇基的酰基取代的衍生物，所述醇基即为衍生自式RCOOH的羧酸的部分，其中R为烷基，优选低级烷基。如果需要，可以通过使用常规的氢解或水解方法将酯再转化为游离酸。
还可使用本领域技术人员已知或记载于相关文献中的技术来制备酰胺。例如，可以使用适合的胺反应物由酯制备酰胺，或它们可以由酸酐或酰氯通过与氨或低级烷基胺反应来制备。
在公认的药物实践所需要的单位剂型中，将约1mg至约1000mg的一种或多种本文所述化合物或其生理上可接受的盐或酯与生理上可接受的运载体、载体、赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等化合。这些组合物或制剂中活性物质的量可以为这样的，即使得获得所示范围内的适合剂量。所述组合物优选地被配制为单位剂型，每剂量含有的活性成分为约1-1000mg、2-800mg、5-500mg、10-400mg、50-200mg、例如约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg、800mg、900mg或1000mg。术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人受试者和其他哺乳动物的物理上独立的单位，每个单位含有预定量的活性物质以及适合的药物赋形剂，所述预定量已被计算可产生所需治疗效果。
为制备组合物，将所述化合物与适合的可药用载体混合。一旦混合或加入所述化合物后，所产生的混合物可以是溶液、悬液、乳剂等。脂质体悬液也可适合作为可药用载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如对于片剂，包括研磨、混合、制粒以及必要时压缩；或对于硬明胶胶囊形式，包括研磨、混合和填充。当使用液体载体时，所述制剂的形式可以为糖浆剂、酏剂、乳剂或者水性或非水性悬液。这种液体制剂可被直接口服或填充到软明胶胶囊中。所产生的混合物的形式取决于多种因素，包括预定的给药方式以及所述化合物在所选择的载体或运载体中的溶解度。所述有效浓度足以减轻或改善所治疗的疾病、病症或病状的至少一种症状并可以凭经验确定。
适合用于给予本文提供的化合物的药物载体或运载体包括本领域技术人员已知的适合于特定给药方式的任何载体。另外，所述活性物质还可与其他不损害所需作用的活性物质混合，或与可补充所需作用的物质或具有其他作用的物质混合。所述化合物可作为所述组合物中唯一的药物活性成分被配制或可以与其他活性成分结合。
如果所述化合物显示出不充分的溶解性时，可以使用增溶方法。这样的方法是已知的并且包括但不限于，使用共溶剂例如二甲基亚砜（DMSO），使用表面活性剂例如TweenTM，使用增溶剂例如（环氧乙烷和12-羟基硬脂酸）以及在碳酸氢钠水溶液中溶解。所述化合物的衍生物（例如盐或前药）也可用于配制有效的药物组合物。
给药时，所述化合物的浓度可有效递送这样的量，即所述量减轻或改善给予所述化合物所针对的病症的至少一种症状和/或其在预防性背景下是有效的。通常，所述组合物被配制用于单一剂量（例如每天）给药。
可以用可保护所述化合物免于被从身体中迅速清除的载体（例如延时释放制剂或包衣）来配制所述化合物。这种载体包括控制释放制剂，例如但不限于微型胶囊递送系统。在所述可药用载体中包括活性化合物，其量足以发挥治疗有效作用且对治疗的患者没有不良副作用。治疗有效浓度可以通过以下方式凭经验确定：就所治疗的病症在已知的体外和体内模型系统中测试所述化合物。治疗或预防有效的剂量可以通过以下方式来确定：首先给予低剂量然后逐渐地增加直到达到可实现所需效果同时有最少或没有不良副作用的剂量。
在多个实施方案中，所述化合物可以封装在多个或单个剂量容器中。所述封装的化合物和组合物可以以试剂盒提供，例如所述试剂盒包括可被组装使用的构成部分。例如冻干形式的化合物抑制剂和适合的稀释剂可以作为在使用前结合的独立组分来提供。试剂盒可以包括化合物抑制剂和用于共同给药的第二治疗剂。所述抑制剂和第二治疗剂可以作为独立的构成部分提供。试剂盒可以包括多个容器，每个容器装有一个或多个单位剂量的多酚化合物。所述容器优选地适用于所需的给药方式，包括但不限于用于口服的片剂、凝胶胶囊、持续释放胶囊等；用于肠胃外给药的储库型产品（depot product）、预填充注射器、安瓿、小瓶等；和用于局部给药的贴剂、介质垫（medipads）、乳膏等。
所述药物组合物中活性化合物的浓度和/或量会取决于所述活性化合物的吸收、失活和排泄速率、剂量方案和给药量以及本领域技术人员已知的其他因素。
所述活性成分可以一次给予，或可被分为许多较小的剂量以间隔时间给药。应理解治疗的精确剂量和持续时间为所治疗的疾病的函数，并可以使用已知的测试方法或通过外推法由体内或体外测试数据凭经验确定。应该注意，浓度和剂量值还可以随着所要缓解的病症的严重程度而变化。还应理解对于任何具体的受试者，具体的给药方案应该根据个体需要和给予所述组合物的人或监督所述组合物给药的人的专业判断来随着时间调整，并且本文所示浓度范围仅是示例性的，不意欲限制所要求保护的组合物的范围或实施。
如果需要口服给药，那么可以在可保护所述化合物免遭胃的酸性环境的制剂中提供所述化合物。例如，可以将所述组合物配制在肠溶包衣中，所述肠溶衣在胃中保持其完整性并在肠中释放活性化合物。所述组合物还可以与抗酸药或其他这样的成分共同配制。
口服组合物通常会包括惰性稀释剂或可食用的载体并可被压制成片剂或封装在明胶胶囊中。为了口服治疗给药的目的，所述一种或多种活性化合物可以与赋形剂结合并以片剂、胶囊或含片（torch）的形式使用。药学上相容的粘合剂和佐剂物质可以作为所述组合物的部分被包括在内。
在多个实施方案中，所述片剂、丸剂、胶囊、含片等可以含有以下性质相似的任何成分或化合物：粘合剂例如但不限于黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如微晶纤维素、淀粉或乳糖；崩解剂例如但不限于藻酸和玉米淀粉；润滑剂例如但不限于硬脂酸镁；助流剂（gildant）例如但不限于胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；以及调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或水果调味剂。
当所述剂量单位形式为胶囊时，除了上述类型的物质之外，其可含有液体载体例如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有多种可改变所述剂量单位的物理形式的其他物质，例如糖包衣和其他肠溶试剂。所述化合物还可以作为酏剂、悬液剂、糖浆剂、薄片剂（wafer）、咀嚼胶等的组分被给予。除了所述活性化合物之外，糖浆剂可以含有作为甜味剂的蔗糖以及某些防腐剂、染料和着色剂以及香料。
所述活性物质还可与其他不损害所需作用的活性物质，或与可补充所需作用的物质混合。
用于肠胃外、真皮内、皮下或局部施用的溶液或悬液可以包括以下的任何组分：无菌稀释剂例如注射用水、盐溶液、固定油、天然存在的植物油例如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等，或合成的脂肪运载体例如油酸乙酯等、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗微生物剂例如苄醇和尼泊金甲酯（methyl paraben）；抗氧化剂例如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸（EDTA）；缓冲剂例如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调整张力的试剂例如氯化钠和葡萄糖。肠胃外制剂可以封装在由玻璃、塑料或其他适合材料制成的安瓿、一次性注射器或多次剂量小瓶中。缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂等可被按需纳入。
在多个实施方案中，所述化合物被配制用于静脉给药。当由静脉给药时，适合的载体包括生理盐水、磷酸盐缓冲盐水（PBS）以及含有增稠剂和增溶剂例如葡萄糖、聚乙二醇、聚丙二醇及其混合物的溶液。包括组织靶向脂质体的脂质体悬液也可适合作为可药用载体。这些可根据已知方法例如记载于美国专利4，522，811中的方法来制备。在一些实施方案中，所述化合物在溶于盐水中的Solutol HS15中配制，例如使用70%Solutol HS15和30%盐水作为运载体用于静脉给药。
可以用可保护所述化合物免于被从身体中迅速清除的载体，例如延时释放制剂或包衣来配制所述活性化合物。这些载体包括控制释放制剂，例如但不限于植入物和微型胶囊递送系统，以及生物可降解的、生物相容的聚合物例如胶原、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯类、聚乳酸等。制备这些制剂的方法对于本领域技术人员来说是已知的。
b.给药和用药量
可以在缺血或其中发生缺血的病症发生之前、之中或之后给予多酚类似物。例如在多个实施方案中，为了获得有益效果（例如神经保护和/或神经营养性效果）可以在手术（例如心血管手术）之前给予所述多酚类似物；可以在手术过程中继续给予所述多酚类似物；并且可以在手术之后继续给予所述多酚类似物。在其他实施方案中，可以在受试者患上血管闭塞后给予所述多酚类似物。在具体实施方案中，所述血管闭塞为中风。在多个实施方案中，所述多酚类似物可以在血管闭塞后的5、10、20、30、45、60、75、90、105和/或120分钟给予。在多个实施方案中，所述多酚类似物可以在血管闭塞后的2、3、4、5和/或6小时给予。在多个实施方案中，所述多酚类似物可以在血管闭塞后的最高达6小时给予。在多个实施方案中，所述多酚类似物可以在血管闭塞后的最高达12小时给予。在多个实施方案中，所述多酚类似物可以在血管闭塞后的最高达24小时给予。
在多个实施方案中，可以给予受试者一个初始剂量的所述多酚类似物，然后给予所述受试者一个或多个维持剂量的所述多酚类似物。在其他实施方案中，可以连续地给予所述受试者所述多酚类似物。
在多个实施方案中，所述多酚类似物可通过适当的途径被给予，例如经口服、经肠胃外、（IV、IM、depo-IM、SQ和depo-SQ）、经舌下、经鼻内（吸入）、经鞘内、经局部或经直肠给药。本领域技术人员已知适于递送多酚类似物的剂型。
本发明的药物组合物可以以治疗有效量递送。精确的治疗有效量是会在给定受试者中在治疗效力方面获得最有效结果的组合物的量。这种量会根据多种因素而变化，所述因素包括但不限于所述治疗化合物的特性（包括活性、药代动力学、药效动力学和生物利用度）、受试者的生理条件（包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的响应性以及药物类型）、制剂中一种或多种可药用载体的性质以及给药途径。临床和药理学领域的技术人员能够通过常规实验，例如通过监控受试者对化合物给药的响应并相应地调整剂量，来确定治疗有效量。另外的指导，参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy，University of the Sciences in Philadelphia（Editor），21stEdition，2005，Lippincott Williams&Wilkins；和Sinko，Martin′sPhysical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences，6th Edition，2010，Lippincott Williams&Wilkins。
本发明的有效多酚类似物的一般剂量可以为由本领域技术人员通过体外响应或动物模型中的响应而所指出的。这种剂量通常可以在浓度或量上降低最高达约一个数量级而不损失相关生物活性。因此，实际剂量会取决于医师的判断、患者的状况以及治疗方法的有效性，所述治疗方法基于例如相关原代培养细胞或组织培养的组织样品（例如活检缺血组织）的体外响应性或在适当的动物模型中观察到的响应。
在多个实施方案中，所述多酚类似物可以经肠内或肠胃外给药。当口服给药时，可以以本领域技术人员熟知的通常用于口服给药的剂型来给予所述多酚类似物。这些剂型包括通常的片剂和胶囊的固体单位剂型以及液体剂型例如溶液、悬液和酏剂。当使用所述固体剂型时，优选地它们属于持续释放类型，从而使得所述多酚类似物每天仅需要被给予一次或两次。
可以每天向所述患者给予1、2、3或4次所述口服剂型。优选地，每天给予三次或少于三次，更优选每天给予一次或两次所述多酚类似物。因此，优选地，所述多酚类似物以口服剂型给予。优选地，无论使用何种口服剂型，其被设计为这样，即使得能够保护所述多酚类似物免遭胃中的酸性环境。肠溶包衣片剂是本领域技术人员熟知的。另外，用各自被包覆以保护其免遭酸性胃损害的小球填充的胶囊也是本领域技术人员熟知的。
当口服给药时，有效抑制缺血症状和/或预防缺血事件的治疗给药量为约10mg/天至约1000mg/天，例如约20mg/天至约500mg/天，例如约50mg/天至约200mg/天。在一些实施方案中，给予受试者的一种或多种多酚类似物化合物的剂量为约5.0至约200mg/kg，例如约10.0至约100mg/kg，例如约10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg、175mg/kg或200mg/kg。应该理解虽然患者可以以一个剂量起始，但是该剂量可以随着患者的状况改变而随时间变化（酌情增加或减少）。根据结果评估，可以使用较高的剂量。例如在某些实施方案中，可以给予最高达1000mg/天，例如200mg/天、300mg/天、400mg/天、500mg/天、600mg/天、700mg/天、800mg/天、900mg/天或1000mg/天。
所述多酚类似物还可以有利地在纳米晶体分散制剂中递送。这种制剂的制备记载于例如第5，145，684号美国专利中。HIV蛋白酶抑制剂的纳米晶体分散物及其使用方法记载于第6，045，829号美国专利中。所述纳米晶体制剂通常提供更大的药物化合物的生物利用度。
在多个实施方案中，所述多酚类似物可以通过肠胃外给药，例如通过IV、IM、depo-IM、SC或depo-SC给药。当经肠胃外给药时，可以递送约5.0至约500mg/天，优选约10至约200mg/天的治疗有效量。当使用储库型制剂用于每月一次或每两周一次注射时，所述剂量应为约5.0mg/天至约500mg/天，或每月剂量为约10mg至约200mg。在多个实施方案中，所述肠胃外剂型可为储库型（depo）制剂。
在多个实施方案中，所述多酚类似物可以经舌下给药。当经舌下给予时，可以以上述用于肠胃外给药的量每天一至四次给予所述多酚类似物。
在多个实施方案中，所述多酚类似物可以经鼻内给药。当通过该途径给予时，如本领域技术人员所知的，适合的剂型为鼻腔喷雾剂或干粉剂。用于鼻内给药的所述多酚类似物的剂量是上述用于肠胃外给药的量。
在多个实施方案中，所述多酚类似物可以经鞘内给药。当通过该途径给予时，如本领域技术人员所知的，适合的剂型可以为肠胃外的剂型。用于鞘内给药的所述多酚类似物的剂量是上述用于肠胃外给药的量。
在某些实施方案中，所述多酚类似物可以局部给药。当通过该途径给予时，适合的剂型为乳膏、软膏剂或贴剂。当局部给药时，剂量为约5.0mg/天至约500mg/天。因为可通过贴剂递送的量是有限的，所以可以使用两片或多片贴剂。贴剂的数量和尺寸是不重要的，重要的是需递送的所述多酚类似物的治疗有效量是本领域技术人员已知的。如本领域技术人员所知的，可以通过栓剂经直肠给予所述多酚类似物。当通过栓剂给药时，治疗有效量为约5.0mg至约500mg。
在多个实施方案中，如本领域技术人员所知的，可以通过植入物给予所述多酚类似物。当通过植入物给予多酚类似物时，治疗有效量为上述用于储存型给药的量。
本领域技术人员应该明白的是，确切的给药剂量和频率会取决于治疗的具体病症、治疗的病症的严重程度、具体患者的年龄、体重、一般身体状况以及作为本领域技术人员的给药医师所熟知的个体可能采用的其他药物治疗。
7.联合治疗
本文所述多酚类似物可以与目前使用的治疗方案联合使用用于预防、治疗和改善缺血。在多个实施方案中，所述多酚类似物可以与组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）的方案共同给药。因为最佳剂量的tPA不能消除脑损害，所以一种或多种本文所述的多酚类似物的共同给药对受试者来说可以是有益的，尤其是增加了tPA的治疗窗口（其如此短暂，使得许多受试者不能受益于它的给药）。一种或多种所述多酚类似物与tPA的共同给药对于在缺血事件的6小时内（例如5、4、3、2、1小时内）接受护理的患者来说是尤其有用的。tPA可以是纯化或重组的。可以获得大量用于共同给药的重组形式的tPA，包括但不限于阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶（TNKase）和去氨普酶。在一些实施方案中，一种或多种所述多酚类似物与亚治疗剂量的tPA共同给药。
在已经经历心因性栓塞中风或具有经历心因性栓塞中风风险的患者中，所述多酚类似物可以与抗凝血药的方案共同给药。示例性的抗凝血药包括阿司匹林、肝素、华法林和达比加群（dabigatran）。
在已经经历颈动脉狭窄或具有经历颈动脉狭窄风险的患者中，所述多酚类似物可以与抗血小板药的方案共同给药。最常使用的抗血小板药物是阿司匹林。阿司匹林的一种替代物是抗血小板药氯吡格雷（clopidogrel）（波立维（Plavix））。一些研究表明阿司匹林与另外的抗血小板药的联合是最有效的。在一些实施方案中，为患者开出低剂量阿司匹林和抗血小板药双嘧达莫（dipyridamole）（Aggrenox）联合的处方以减少血液凝固。噻氯匹啶（ticlopidine）（抵克立得（Ticlid））是另一种可以使用的抗血小板药物。具有中度或严重狭窄的颈动脉（carotid）的患者可能需要或受益于颈动脉内膜切除术。这种预防性手术清除了颈动脉的脂肪沉积（粥样硬化斑块）以预防第一次或之后的中风。在一些实施方案中，所述患者可能需要或受益于颈动脉血管成形术或支架（术）。颈动脉血管成形术涉及使用球状装置以开放阻塞的动脉并将小的线管（支架）放入所述动脉以保持其开放。
在已经经历心房纤颤或具有经历心房纤颤风险的患者中，所述多酚类似物可以与抗凝血药的方案（以预防中风）和/或用于实现心率控制的药理试剂共同给药。示例性的抗凝血药包括阿司匹林、肝素、华法林和达比加群。示例性的心率控制药物包括β阻滞剂（例如美托洛尔（metoprolol）、阿替洛尔（atenolol）、比索洛尔（bisoprolol））、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（例如地尔硫卓（diltiazem）或维拉帕米（verapamil））和强心苷类（例如地高辛）。
适用时，所述多酚类似物还可给予正接受经颅激光治疗或超声的患者。
8.试剂盒
本发明还涉及用于治疗缺血的试剂盒。所述试剂盒用于实施本发明的治疗、预防和/或缓解缺血并提供神经保护作用的方法。所述试剂盒为物质或组分的集合，包括至少一种本文所述的多酚类似物。因此在一些实施方案中，所述试剂盒含有包括本发明的一种或多种多酚类似物的组合物。
在本发明试剂盒中配置的组分的确切性质取决于其预期目的。例如，一些实施方案被配置为用于治疗中风患者或心血管病患者。在一个实施方案中，配置所述试剂盒以具体地用于治疗哺乳动物受试者。在另一个实施方案中，配置所述试剂盒以具体地用于治疗人受试者。在另外的实施方案中，配置所述试剂盒以用于兽医应用，治疗受试者例如但不限于农场动物、家畜和实验室动物。
使用说明书可包括在所述试剂盒中。“使用说明书”通常包括明白的表述，其描述了用于使用所述试剂盒的组分以实现所需效果（例如治疗缺血）的技术。任选地，所述试剂盒还含有其他有用的组分，例如稀释剂、缓冲剂、可药用载体、注射器、导管、涂药器、移液或测量工具、绷带材料或本领域技术人员可容易地识别的其他有用附件。
所述试剂盒中集合的物质或组分可以以任何便利且合适（保留其可操作性和实用性）的储存方式提供给专业人员。例如，所述组分可以为溶解、脱水或冻干形式；它们可以在室温、冷藏或冷冻温度下提供。所述组分通常包含在适合的包装材料中。如在本文中所使用的，短语“包装材料”是指用于放置所述试剂盒的内容物（例如本发明的组合物等）的一个或多个物理结构。所述包装材料是通过熟知的方法构建，优选地以提供无菌无污染的环境。如在本文中所使用的，术语“包装”是指合适的固体基质或材料例如玻璃、塑料、纸、箔等，其能够容纳单独的试剂盒组分。因此例如包装可以为玻璃小瓶，其用于容纳适合量的含有多酚类似物的本发明组合物。所述包装材料通常具有外部标签，其指示了所述试剂盒的内容物和/或目的和/或其组分。
实施例
提供以下实施例用于解释所要求保护的发明，但不是对其进行限制。
实施例1-在兔栓塞性中风后绿原酸改善了神经系统表现
在1分钟内通过静脉给予运载体或绿原酸的推注液后，开始使用小尺寸血块的悬液进行5分钟的栓塞形成。在该系列研究中，以50mg/kg给予CGA[65]。在治疗后24小时进行行为分析，这使得建立了数量上（quantal）的量效曲线。图1示出了原始数据的图示，其与理论的数量分析曲线重叠。对于重叠的图，正常动物在y轴的0%处标绘，异常动物在100%处标绘。该图示出了所述数据（圆形或三角形）与统计拟合的数量曲线之间为正相关。此外，与运载体对照相比，CGA使P50值增加（在50%的治疗组中产生异常的血块量）。关于用于将数量数据与S形曲线拟合的方法的详细论述，参见Zivin and Waud[91]。绿原酸在兔小血块栓塞性中风模型（RSCEM）中的药理已经公开（Lapchak，Exp Neurol.2007205（2）:407-13）。在所述原稿中，显示CGA在RSCEM中具有60分钟的治疗窗口。图2提供了治疗窗口数据。
实施例2-非瑟酮在体外和体内是神经保护性的
对于这些研究，培养的HT22小鼠海马细胞被用于体外中风测定法[80]。单独地或在不同浓度非瑟酮的存在下，用碘乙酸（IAA，一种甘油醛3-磷酸脱氢酶（G3PDH）的不可逆抑制剂）处理HT22细胞2小时。G3PDH是糖酵解途径的酶，其催化合成1，3二磷酸甘油酸——一种用于合成ATP的“高能”中间体。使用用于细胞存活率的标准比色MTT（3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基溴化四唑）测定法来测量细胞存活率。MTT是一种浅黄色底物，其被活细胞切割产生深蓝色的甲臜产物。这个过程需要活跃的线粒体，即使刚刚死亡的细胞也不能切割显著量的MTT。曲线图（图3）示出了，非瑟酮对HT22细胞的存活率有剂量依赖的影响。
使用上述用于CGA的RSCEM测定法，测试了非瑟酮（50mg/kg）对栓塞形成后24小时测量的行为结果的影响。
图4示出了当在栓塞形成后5分钟给予药物时，非瑟酮给药也增强了行为功能。由非瑟酮引起的P50的增加程度低于CGA引起的增加程度（见上文），然而，该增加与曲线图中示出的运载体对照曲线相比是统计上显著的。这些初步发现中的差异可能简单地是由用药量差异导致的并且可能不会反映最佳神经保护能力中的真实差异。
使用NT22细胞以及在RSCEM中的非瑟酮和其他类黄酮化合物的药理已经公开（Maher，et al.，Brain Res.2007，1173:117-25）。在所述原稿中显示，在HT22细胞测定法中非瑟酮和黄芩素是有效的神经保护试剂并且在使用RSCEM时非瑟酮改善了栓塞性中风后的行为。
实施例3-12-LOX抑制剂黄芩素在体外的神经保护效果
在图5中，图A-D示出了，在四个额外的神经毒性范式中黄芩素能够抑制神经细胞死亡。这些包括营养因子撤消（TFW）、兴奋毒性、葡萄糖饥饿并且最重要的是在化学缺血模型中。在含血清的培养基中黄芩素显著地提高了刚铺板的、低密度培养的大鼠皮质神经元的存活率——营养因子撤消试验[92]（图5A）。使用公开的兴奋毒性测定法[53]，黄芩素拯救了约35%的细胞（图5B）。
黄芩素在葡萄糖饥饿测定法中也是神经保护性的[93]，使用PC12细胞重现了这些结果。当对这些细胞进行葡萄糖饥饿时，在NGF的存在下有约70%的最大存活率。黄芩素提高了超过80%的存活率（图5C）。最后，黄芩素在使用上述用于非瑟酮的G3PDH不可逆抑制剂——IAA的化学缺血模型中阻止了细胞死亡，即使在缺血损伤后2小时加入也如此（图5D）。
图6示出了黄芩素还在体外有效地提高HT22海马细胞的细胞存活率。使用相同培养物模型时，黄芩素诱导的细胞存活的有效剂量低于非瑟酮诱导的细胞存活所需的有效剂量。图7示出了当在栓塞形成后60分钟给予时黄芩素显著地（p<0.05）改善了中风诱导的行为缺陷并使P50值增加。这种黄芩素诱导的行为改善与在y轴上0处标绘的行为“正常”的动物数量的增加直接相关。RSCEM中黄芩素的药理已经公开（Lapchak，et al.，Neuroscience.2007，150（3）:585-91）。在所述原稿中显示，所述化合物在RSCEM中具有60分钟的最小治疗窗口。
结果显示，在HT22细胞体外中风模型中、在用于该计划的初步体外筛选中或在体内使用所述RSCEM时以及在初步的体内药物开发筛选中，所述先导化合物是神经保护性的。使用海马细胞时，非瑟酮和黄芩素在体外提高了细胞存活率。在使用4种不同的体外范式（包括兴奋毒性）时，黄芩素也有效地增加了细胞存活率。CGA、非瑟酮和黄芩素还在兔小血块栓塞性中风模型中有效地减少了中风导致的行为缺陷或改善了行为（Lapchak，Exp Neurol.2007205（2）:407-13and Maher，et al.，Brain Res.2007，1173:117-25）。当在栓塞形成后1小时给予时，CGA和黄芩素都有效地改善了行为，但是在栓塞形成后3小时给予时它们都不能改善行为。
总之结果显示，所述三类化合物在体外和体内具有显著的效力。上述的三种母体化合物被用于构成化学优化的基础，所述化学优化使用覆盖CGA、非瑟酮和黄芩素的母体化合物主链（骨架）上多个取代位置的聚焦的多样性库方法（focused diversity library approach）。
实施例4-库的定向多样性合成
以下实施例概述了基于非瑟酮、黄芩素和CGA合成30-40种化合物的小库的化学合成程序。使用体外中风HT22细胞测定法筛选所产生的新化合物，使得可以鉴定高效力的化合物。对于被认为可进入到体内RSCEM筛选过程的化合物，其应具有10-100nM范围的EC50值。使具有所述最低EC50值的化合物进入到RSCEM中进行研究。
实施例5-示例性的黄酮合成方案
为合成黄酮，使用了经由固相合成的串联“捕获和释放”方法，所述固相合成利用简单的合成砌块（building block）（图8）。这些合成砌块包括2-羟基丙酮苯酮、酚（用于转化为相应的苯乙酮）和苯甲醛。
使用化学生物学方法围绕黄芩素的必需的5、6和7-羟基基团以及非瑟酮的3、3'和4′-羟基基团开发了小且聚焦的定向多样性合成库。通过在多个测定法中的构效关系确定，这些基团使两种化合物具有活性[参见例如[101]和Maher，Free Radical Research，（2006）40（10）:1105-1111）。根据定向多样性合成（DOS）的原理制备所述库，并探索改进所述黄酮的药理性质，目标是使体外EC50为10-100nM[102]。图8中示出的合成方法将这些合成砌块合并为两个子库，其代表衍生自苯乙酮和苯甲醛的产物。这组合了C-3位置使得维持了黄芩素的5、6和7-三羟基基团以及非瑟酮的3、3′和4′-羟基基团。
这种合成方案借鉴自几种已知的类黄酮的合成方法[83，103]，并结合了其各自的优势。从2-羟基-苯乙酮开始，使用连接臂例如甲硅烷基醚键合（右箭头）或腙键合（左箭头）将这种合成砌块捕获到固体载体（基于聚苯乙烯的树脂）上。这两种树脂捕获方法都被充分地表征用于平行和组合的库[104]，但是本领域普通技术人员已知的其他连接臂也能满足要求。在制备某些衍生物的过程中，所述甲硅烷基醚途径具有显著的优势，但是对于合成维持了天然产物的黄酮羟基的衍生物来说，所述腙途径是优选的方法。腙的形成对于苯乙酮部分是选择性的，因为这是肼树脂可以与之形成希夫碱的唯一的羰基[105]。所示出的甲硅烷基醚方法被设计用于选择性地甲硅烷基化所述2-羟基位置。随后的Claisen-Schmidt缩合（在碱性条件下）得到了与树脂结合的查耳酮[106]。弱酸性地释放所述被负载的查耳酮，之后是使用溴化硒树脂进行的硒介导的环化（cyclative）重捕获[83]。
通过使用这种串联的捕获-反应-释放-重捕获过程，获得了无需合成后纯化的、富集且纯的终产物。对于C-3=H衍生物，通过用过氧化氢处理进行最后的释放，进一步氧化这些产物平行地生成了C-3=OH衍生物[107]。这些合成以0.05mmol的规模进行，得到了10-15mg的每种化合物。
所述基于非瑟酮和黄芩素骨架的较小多样性库使用了具有其他官能团的合成砌块以改善在本发明人的测定法中的生物活性。在非瑟酮和黄芩素的非羟基化位置探索了取代基例如F、Cl、OMe、OAc、NHMe、NHAc、CN、CF3和OH。因为F可以参与氢键合（hydrogen bonding）[108]，所以还包括了一些F用于黄芩素的5、6或7羟基以及非瑟酮的3、7、3′或4′-羟基的OH取代。可以使用多种限制条件、过滤条件以及多样性指标来筛选[109]中概述的库，以使黄芩素和非瑟酮各自的衍生物的数量减少至30-40种。
实施例6-CGA衍生物的示例性合成方案
已经记载了由咖啡酸（结构II）和奎尼酸（结构III）高效地合成CGA（图9）（结构I）（65%收率）[110]。该合成方案使得能够基于可商购的取代的肉桂酸（IV，V）和环己烯羧酸（VI，VII）合成许多种CGA衍生物。
最初，绿原酸的咖啡酸部分上的取代基被改变。使用2或3-单羟基肉桂酸、2，3或4-甲基肉桂酸、2，3或4-硝基肉桂酸、2，3-氯或2，3，4-氟或4-氨基肉桂酸（V）作为起始物质。将这些物质与Sefkow[110]描述的保护形式的奎尼酸反应以生成第一类绿原酸衍生物。为了合成基于所述分子的奎尼酸部分的绿原酸衍生物，并且为了保留所述羧酸基团，将多种可商购的取代的环己烯羧酸（VI，VII）在烯键处进行双羟基化以产生二羟基环己烷羧酸（VIII，IX）。二羟基环己烷VIII和IX被用作起始物质。使用了公开的羟基保护方法[110]以合成奎尼酸取代的衍生物。通过结合使用按上述合成的奎尼酸和肉桂酸衍生物并通过使用取代的己醇代替所述环己烯羧酸，可以极大地增加化合物的数量。
初步研究包括从使用上述方案合成的每个库体外筛选化合物。使用下述的体外中风模型基于效价选择来自每个库的衍生物。显示出神经保护活性且具有可接受的EC50值的最有效的化合物进入到体内优化中。
实施例7-示例性的合成方案
化学：一般方法。所有试剂和无水溶剂从商业来源获得并按收到时的形式使用。使用所示出的溶剂在Varian，VNMRS-500分光计上分别在500和125MHz记录1H NMR和13C NMR。相对于作为内标的四甲基硅烷（TMS），以百万分率（ppm）给出了化学位移（δ）。偶合常数（J）以赫兹（Hz）表示，常规的用于信号形状的缩写为：s=单峰；d=双峰；t=三重峰；m=多重峰；dd，双二重峰（doublet of doublets）；brs=宽单峰；使用Shimadzu LC-20AD分光计进行质谱法（LC/MS）并通过Thermo Scientific LTQ Orbitrap-XL分光计进行电喷雾电离（ESI）质谱分析。所有测试的化合物具有至少95%的纯度。薄层色谱法（TLC）使用EMD硅胶F-254板（厚度0.25mm）。快速色谱法使用EMD硅胶60，230-400目。
取代的查耳酮CMS-013、032、033、057、063、085、086、086A、105-108和137的合成是通过在甲醇中使用Ba（OH）2缩合2′-羟基苯乙酮类与适当取代的醛来进行（Sogawa，et al.，J.Med.Chem.（1993）36（24），3904-3909）（方案1）。从相应的查耳酮出发，通过在二氯甲烷中用BBr3处理来制备三羟基查耳酮CMS-011、034和087（Chu，et al.，Tetrahedron.（2004）60（11），2647-2655），从相应的查耳酮出发，通过在甲醇7中使用对甲苯磺酸（pTSA）脱保护四氢吡喃（THP）来合成二羟基查耳酮CMS-088。从相应的查耳酮出发，使用I2在DMSO中合成取代的黄酮CMS-018、038、058、068、089、115、116、119和120（Cabrera，et al.，Bioorganic&Medicinal Chemistry.（2007）15（10），3356-3367）（方案2）。通过分别使用BBr3在二氯甲烷中（Chu，et al.，Tetrahedron.（2004），前文已提及）或使用H2、Pd/C在EtOAc/甲醇中（Horie，et al.，J.Med.Chem.（1986）29（11），2256-2262）进行脱甲基化/脱乙基化或脱苄基化来从相应的查耳酮获得羟基黄酮CMS-02P（a.k.a、PM-002）、028、064、072和094。
从相应的醛出发，使用5.4%NaOH、30%H2O2在甲醇中制备了取代的黄酮醇CMS-025、036、037、059、065、090、091、114、117、118、122和139（方案3）（Qin，et al.，J.Med.Chem.（2008）51（6），1874-1884）。已知的化合物非瑟酮、CMS-02P（也称为PM-002）和CMS-04P（也称为PM-004）购自Indofine Chemicals，其他的羟基黄酮醇CMS-027、040、041、069、070、092、093和140是从其对应的黄酮醇（方案3）通过脱甲基化/脱乙基化（BBr3在二氯甲烷中）（Chu，et al.，Tetrahedron.（2004），前文已提及）或脱苄基化（H2、Pd/C在EtOAc/甲醇中）（Horie，et al.，J.Med.Chem.（1986），前文已提及）方法获得。使用H2SO4在甲醇中缩合2′-氨基苯乙酮与适当取代的醛合成了取代的喹啉CMS-001、004、007、017、021-024、083、084、109-113和121（方案4）（Wang，et al.，Tetrahedron Letters.（2009）50（19），2261-2265）。
合成查耳酮衍生物CMS-013、032、033、057、063、085、086、105-108和137的通用方法A。将2′-羟基苯乙酮（1当量）、芳醛（1当量）和Ba（OH）2（1当量）在甲醇中的混合物（3mL/mmol）在40℃搅拌12小时。蒸发甲醇并用水稀释残留物，用1N HCl中和并用乙酸乙酯萃取。用盐水溶液洗涤有机层，干燥（Na2SO4）并蒸发。从CH2Cl2/己烷中重结晶固体残留物，使用硅胶（230-400目）和10-30%EtOAc/己烷通过快速色谱法纯化液体残留物，得到查耳酮，收率为30-90%。
合成化合物CMS-02P（也称为PM-002）、011、027、028、034、041、087、093、094和140的通用方法B（甲基/乙基脱保护）。向适当保护的起始物质（1当量）的经搅拌且冷却的0℃CH2Cl2溶液（5mL/mmol）中加入BBr3（2当量/烷氧基），并将所述混合物在氮气氛中在室温搅拌过夜。通过加入5%Na2HPO4溶液淬灭所述反应混合物，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发。从甲醇中重结晶所产生的固体。
合成查耳酮CMS-088的方法C。向搅拌的查耳酮CMS-086A（74.7mg，0.203mmol）的甲醇溶液（2ml）中加入对甲苯磺酸（77.3mg，0.407mmol）。室温搅拌所述反应混合物3小时，完成反应后蒸发溶剂，将残留物用水（20mL）稀释，然后用饱和NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发。使用硅胶（230-400目）和20%EtOAc/己烷，通过快速色谱法纯化残留物，得到CMS-088，收率为94%，为黄色固体。
合成化合物CMS-64、069、070、072和092的通用方法D（脱苄基化）。将苄基保护的黄酮和黄酮醇溶解在1∶1的EtOAc/乙醇中（10mL/mmol），然后用5%钯碳（5%w/w）处理，将混合物在氢气氛（气球压力）下搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发溶剂，从二氯甲烷/甲醇中重结晶产生的固体。
合成黄酮衍生物CMS-018、038、058、068、089、115、116、119和120的通用方法E。将查耳酮（1当量）和碘（0.01当量）的DMSO溶液（1mL/mmol）在130℃下加热3-6小时。将反应混合物冷却并用水稀释，用CH2Cl2萃取，用饱和的Na2S2O3水溶液洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发。从CH2Cl2/己烷中重结晶固体残留物，使用硅胶（230-400目）和30-80%EtOAc/己烷，通过快速色谱法纯化液体残留物，得到黄酮，收率为50-95%。
合成黄酮醇衍生物CMS-025、036、037、059、065、090、091、114、117、118、122和139的通用方法F。向经搅拌且冷却的0℃查耳酮甲醇溶液（5mL/mmol）中加入5.4%NaOH（3.2mL/mmol），然后滴加30%H2O2（0.37mL/mmol），将混合物在0℃搅拌3小时，然后将冰浴保持原状不再加冰，继续搅拌过夜。将反应混合物用2M HCl酸化，通过过滤收集产生的沉淀并用水洗涤，然后从二氯甲烷中重结晶，得到黄酮醇，收率为40-90%。
合成喹啉衍生物CMS-001、004、007、017、021-024、083、084、109-113和121的通用方法G。向搅拌的2’-氨基苯乙酮（1当量）和芳醛（1-3当量）的乙醇溶液（3mL/mmol）中加入H2SO4（0.75当量）并使该混合物回流12-24h。冷却所述反应混合物，蒸发溶剂并将残留物用水稀释。将水溶液用5%NaHCO3水溶液中和并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并蒸发。使用10-50%EtOAc/己烷在硅胶上将产生的残留物进行快速色谱法，得到4-烷氧基2-芳基喹啉，收率为15-50%。
选择的化合物（CMS-011、CMS-121和CMS-140）的分析数据：（E）-3-（3，4-二羟基苯基）-1-（2-羟基-4，5-二甲基苯基）丙-2-烯-1-酮（CMS-011）。根据通用方法B，从查耳酮CMS-013获得了CMS-011，为橙色固体（收率95%）；1H NMR（DMSO-d6，500MHz）ppm2.23（s，3H），2.24（s，3H），6.78（s，1H）6.82（d，J=8.0Hz，1H），7.23（dd，J=8.5，2.0Hz，1H），7.31（d，J=2.0Hz，1H），7.72（q，J=15.5Hz，2H），8.02（s，1H），9.11（br s，OH），9.81（br s，OH），12.79（s，OH）；13C NMR（DMSO-d6，125MHz）ppm18.72，20.46，116.18，116.36，117.94，118.45，118.69，123.19，126.65，127.59，130.91，146.04，146.12，146.92，149.59，161.23，193.36；LCMS:计算的C17H16O4（[M]+）的m/z为284；测得为285（[M+H]+）。
4-（4-（环戊氧基）喹啉-2-基）苯-1，2-二醇（CMS-121）。根据通用方法G，获得了为黄色固体的CMS-121（收率16%）；1H NMR（DMSO-d6，500MHz）ppm1.66（m，2H），1.79（m，2H），1.89（m，2H），2.07（m，2H），5.30（m，2H），6.85（d，J=8.5Hz，1H），7.31（s，1H），7.44（t，J=8.0Hz，1H），7.54（dd，J=8.5，2.0Hz，1H），7.67（t，J=8.0Hz，1H），7.75（d，J=2.0Hz，1H），7.88（d，J=8.0Hz，1H），8.04（d，J=7.5Hz，1H），9.21（brs，OH）；13C NMR（DMSO-d6，125MHz）ppm24.19，32.71，80.12，99.28，115.02，115.99，119.41，120.60，121.97，125.21，128.93，130.30，131.11，145.88，147.71，149.11，157.92，160.73；MS（ESI）:计算的C20H19NO3（[M+H]+）的m/z为322.1437；测得为322.1412（[M+H]+）。
3-羟基-2-（3-羟基-4-（吡咯烷-1-基）苯基）-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮（CMS-140）。根据通用方法B，从化合物CMS-139获得了为橙红色固体的CMS-140（收率50%）；1H NMR（DMSO-d6，500MHz）ppm1.88（s，4H），3.45（s，4H），6.74（d，J=8.5Hz，1H），7.85（m，5H），8.04（d，J=8.5Hz，1H），8.11（d，J=8.5Hz，1H），8.68（d，J=7.5Hz，1H），9.37（s，1H）；13C NMR（DMSO-d6，125MHz）ppm25.16，50.19，114.38，114.69，117.94，120.61，120.74，120.99，122.54，124.10，124.87，128.06，128.87，129.77，135.37，139.19，140.29，146.34，146.44，151.65，172.19；MS（ESI）:计算的C23H19NO4（[M+H]+）的m/z为374.1386；测得为374.1402（[M+H]+）。
实施例8-非瑟酮衍生物的构效关系和神经保护活性分析
方法
生物：细胞培养物。胎牛血清（FCS）和透析的FCS（DFCS）来自Hyclone（Logan，UT）。Dulbecco改良的Eagle培养基（DMEM）购自Invitrogen（Carlsbad，CA）。HT22细胞（Maher，et al.，Brain Research.（2007）1173，117-125）培养在补充有10%FCS和抗生素的DMEM中。PC12细胞培养在补充有10%FCS、5%马血清和抗生素的DMEM中。N9小胶质细胞培养在补充有10%FCS、1×非必需氨基酸、1×必需氨基酸和抗生素的DMEM中。
细胞毒性测定法。通过基于标准方法（Maher，et al.，Brain Research.（2007），前文已提及）修改的3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基溴化四唑（MTT）测定法确定细胞活力。将细胞以每孔5x103个细胞的密度接种到96孔微量滴定板上。对于所述体外缺血试验，在第二天，将培养基替换为补充有7.5%DFCS的DMEM，并将细胞单独地或在所述不同衍生物的存在下用20μm碘乙酸（IAA）处理。2小时后，将每孔中的培养基吸出并替换为新的没有IAA但含有所述衍生物的培养基。20小时后，将每孔中的培养基吸出并替换为新的含有2.5μg/ml MTT的培养基。在37℃孵育4小时后，将细胞用100μl含有50%二甲基甲酰胺和20%SDS的溶液（pH4.7）溶解。在第二天用酶标仪（MolecularDevices）测量570nm处的吸光度。通过目视检查所述孔确认结果。对照包括单独的化合物以测试毒性以及没有细胞的化合物以测试所述测定法的化学作用的干扰。
分化测定法。将N2培养基中的PC12细胞用所述衍生物（1-10μM）和作为阳性对照的非瑟酮（10μM）处理24小时，在此时间内为所述细胞神经突的存在评分。与在常规生长培养基中处理的PC12细胞相比，在N2培养基中处理的PC12细胞产生神经突更迅速。对于每次处理，计数三个独立区域中每一个中的100个细胞。如果观察到一个或多个神经突>1细胞体直径长度，那么细胞被评为阳性。
抗炎测定法。将铺板在含有7.5%DFCS的DME中的小鼠N9小胶质细胞单独地或在所述非瑟酮衍生物（1-10μM）或非瑟酮（10μM，作为阳性对照）的存在下用10μg/ml细菌脂多糖（Sigma）处理。24小时后除去培养基，简单旋转以除去漂浮细胞并取100μl使用100μl的Griess Reagent（Sigma）在96孔板中测定NO。在室温孵育10分钟后在酶标仪上读取550nm处的吸光度。
总谷胱甘肽。通过所述的化学测定法（Maher，P.et al.，Free RadicalResearch.（2006）40（10），1105-1111）确定总细胞内谷胱甘肽。
SDS-PAGE和免疫印迹。对于Nrf2的免疫印迹，从未处理的细胞和用所述非瑟酮衍生物处理1、2和4小时的细胞，按照文献所述（Schreiber，et al.，Nucleic Acids Res.（1989）17（15），6419）制备核提取物。非瑟酮被用作阳性对照。对于每种衍生物，使用了能最有效阻止细胞死亡的浓度。使用BCA蛋白测定法（Pierce）确定蛋白质浓度。将等量的蛋白质溶解在2.5×SDS样品缓冲液中，在10%SDS-聚丙烯酰胺凝胶中分离，然后转移到硝酸纤维素上。通过用丽春红-S将所述硝酸纤维素染色确认样品的等量上样和转移。将转移物在室温下用溶于TBS/0.1%吐温20中的5%脱脂乳封闭1小时，然后在4℃在稀释于溶于TBS/0.05%吐温20中的5%BSA中的一抗中孵育过夜。所使用的一抗为：来自Santa Cruz Biotechnology（Santa Cruz，CA）的抗-Nrf2（#SC13032；1/1000）和来自Cell Signaling（Beverly，MA）的抗-β-肌动蛋白（#5125；1/20，000）。将转移物用TBS/0.05%吐温20冲洗并在以1/5000稀释于溶于TBS/0.1%吐温20中的5%脱脂乳中的辣根过氧化物酶-山羊抗兔或山羊抗小鼠抗体（Biorad，Hercules，CA）中在室温下孵育1小时。用Super Signal试剂（Pierce，Rockford，IL）使免疫印迹显色。
Trolox当量活性浓度（TEAC）的确定。按文献所述（Maher，P.etal.，Free Radical Research.（2006），前文已提及）确定类黄酮化合物的TEAC值。简要来说，将250μl用过硫酸钾处理过夜并稀释至734nm处OD为约0.7的2，2′-连氮双（3-乙基苯并噻唑6-磺酸）（ABTS）加入到2.5μl衍生物的乙醇溶液中。在734nm测量由于ABTS自由基阳离子的减少导致的吸光度改变，持续4分钟。为了计算TEAC，将吸光度抑制百分数与所述衍生物浓度的曲线图梯度除以Trolox的曲线图梯度。
结果
本文所述的各个实施方案部分地是基于如下发现，即基于对多种神经保护途径的激活，非瑟酮类似物相对于非瑟酮展示出提高的效力，同时与成功的CNS药物相比，还维持了或改善了需要的理化性质（分子量≤400，tPSA≤5，tPSA≤90，HBD≤3，HBA≤7）（Hitchcock，et al.，J.Med.Chem.（2006）49（26），7559-7583；and Pajouhesh，et al.，NeuroRx.（2005）2，541-553），以增加脑渗透并更好地了解了其SAR。探索了两种改善非瑟酮的方法。在第一种方法中，以系统方式探索了不同羟基的除去/修饰/替换。在第二种方法中，探索了通过将黄酮骨架改变为喹啉同时保留关键结构要素的黄酮骨架修饰。
对于初步的筛选，选择了HT22神经细胞系和体外缺血模型（Maher，et al.，Brain Research.（2007）1173，117-125）。对于该筛选，选择1μM的EC50作为临界值。为了在HT22细胞中诱导缺血，本发明人使用了碘乙酸（IAA），其是一种熟知的糖酵解酶甘油醛3-磷酸脱氢酶（G3PDH）的不可逆抑制剂（Winkler，et al.，Exp.Eye Res.（2003）76，715-723）。IAA已经用于许多其他研究中以在神经细胞中诱导缺血（Reshef，et al.，Neurosci.Lett.（1997）238，37-40；Sperling，et al.，Neursci.Lett.（2003）351，137-140；Rego，et al.，Neurochem.Res.（1999）24，351-358；Sigalov，et al，.J.Mol.Neurosci.（2000）15，147-154；and Reiner，et al.，Neurosci.Lett.（1990）119，175-178），包括最近几次神经保护性分子的筛选（Biraboneye，et al.，J.Med.Chem.（2009）52（14），4358-4369；Biraboneye，et al.，Chem.Med.Chem.（2010）5（1），79-85）。经IAA处理后神经细胞的改变与在缺血性中风动物模型中看到的非常类似（Lipton，et al.，Physiol.Rev.（1999）79，1431-1568）并且包括膜电位的改变（Reiner，et al.，Neurosci.Lett.（1990）119，175-178）、磷脂的破坏（Taylor，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.（1996）276，1224-1231）、ATP损失（Winkler，et al.，Exp.Eye Res.（2003）76，715-723；Sperling，et al.，Neursci.Lett.（2003）351，137-140）和活性氧簇（ROS）的增加（Taylor，et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.（1996）（前文已述及）和Sperling，et al.，Neursci.Lett.（2003）351，137-140）。
进行三次二期筛选使得能够评价与中风和其他神经系统病症高度相关的非瑟酮的三种关键活性：维持谷胱甘肽（GSH，主要的内源性细胞抗氧化剂）、抑制LPS诱导的小胶质细胞激活（抗炎活性的指标）以及PC12细胞分化（神经营养活性的量度）。所有这些活性与中风中的神经细胞消亡有关（Gelderblom，et al.，Stroke.2009，40（5），1849-1857；Pandya，et al.，Cent.Nerv.Syst.Agents.Med.Chem.（2011）Apr27；Lewerenz，et al.，J.Neurochem.（2010）113（2），502-504）。之前的和正在进行的研究提示，非瑟酮的这些活性是由不同途径介导的，但是所有三种活性对非瑟酮在体内的神经保护作用来说可能是重要的（Maher，P.Genes.Nutr.（2009）Sep10）。为评价GSH的维持，测量了在存在和不存在谷氨酸（GSH损失和氧化应激的诱导物）的情况下用所述化合物处理24小时后的总细胞内GSH水平（Tan，et al.，Curr.Top.Med.Chem.（2001）1，497-506；Maher，et al.，Free Radical Research.（2006）40（10），1105-1111）。对LPS诱导的小胶质细胞激活的抑制是通过单独地或在所述化合物的存在下用LPS处理N9小鼠小胶质细胞并在24小时后测定释放到培养基中的NO来确定的（Zheng，et al.，Int.Immunopharmacol.（2008）8，（3），484-494）。PC12细胞分化是通过用所述化合物处理PC12细胞并在24小时后观察神经突生长来确定的。在所有情形中，使用非瑟酮作为阳性对照（Sagara，et al.，J.Neurochem.（2004）90，1144-1155）。
构效关系
药物的氢键合性质可以显著影响其CNS摄取情况，极性分子通常为差的CNS试剂，低亲脂性（CLogP）和高的氢键合降低了BBB渗透（Pajouhesh，et al.，NeuroRx.（2005）2，541-553）。研究了四种不同的羟基在非瑟酮活性中的作用。发现，除去7-羟基（CMS-04P（也称为PM-004））在体外缺血的初步筛选中相对于非瑟酮提高了神经保护活性约6倍，同时没有对GSH维持活性和PC12细胞分化造成损失，并且还增强了亲脂性（CLogP从1.24增加至1.82（表1））。另外，这种修饰相对于非瑟酮没有改变抗炎活性（表1）。
表1-3示出了通过将HT22细胞在20μM IAA的存在下暴露于每种衍生物的不同剂量，持续2小时（HT22/IAA），而确定的在体外缺血测定法中保护作用的半数最大有效浓度（EC50）。24小时后通过MTT测定法确定细胞活力。通过在5mM谷氨酸的存在下用每种衍生物的不同剂量（1-10μM）处理HT22细胞来确定维持GSH（GSH）的能力。24小时后制备细胞提取物并分析总GSH。使用非瑟酮（10μM）作为阳性对照。通过用每种衍生物的不同剂量（1-10μM）处理在N2培养基中的PC12细胞24小时来确定诱导PC12细胞分化（PC12diff’n）的能力。通过用非瑟酮（10μM）作为阳性对照进行目视检查来评价分化。在单独用细菌脂多糖或在每种衍生物的不同剂量（1-10μM）的存在下用细菌脂多糖处理24小时的N9小胶质细胞中评价抗炎活性（小胶质细胞）。非瑟酮被用作阳性对照。使用所述ABTS+脱色测定法确定TEAC值（直接抗氧化剂活性的量度）。
表1
表1续
表1续
该发现鼓舞了用疏水基团替换所述7-羟基以使亲脂性和tPSA提高至与通常的CNS药物更一致的值（Hitchcock，et al.，J.Med.Chem.（2006）49（26），7559-7583和Pajouhesh，et al.，NeuroRx.（2005）2，541-553）。向所述A环添加苯环（CMS-040）还增强了神经保护活性约5.5倍，同时相对于β-萘基（CMS-041）衍生物用α-萘基衍生物（CMS-040）观察到更显著的效果（表1）。但是，这种修饰降低了所述衍生物在氧化应激条件下维持GSH的能力。对于该衍生物，3-羟基似乎不影响神经保护活性（CMS-040对比CMS-02P（也称为PM-002））但确实增强了抗炎活性。本发明人还检查了B环羟基在神经保护中的作用以及α-萘基衍生物的其他关键活性。将两个羟基均改变为乙氧基（CMS-036、CMS-038）不仅大大降低了神经保护活性还消除了抗炎活性和诱导PC12细胞分化的能力。在没有3-羟基（CMS-072）的情况下仅将所述羟基之一改变为甲氧基相对于CMS-040增强了神经保护活性约2倍，但是在存在3羟基（CMS-070）的情况下相对于CMS-040大大降低了神经保护活性。此外，这种修饰没有恢复在氧化应激条件下维持GSH的能力并且没有3羟基的衍生物（CMS-072）还缺乏抗炎活性以及诱导PC12细胞分化的能力。
令人惊奇的是，在3-羟基的存在下将4′-羟基改变为苄氧基（CMS-065）恢复了神经保护活性。拥有叔氮的化合物（许多CNS药物的特征）显示出更高程度的脑渗透性（Hitchcock，et al.，J.Med.Chem.（2006）49（26），7559-7583；Pajouhesh，et al.，NeuroRx.（2005）2，541-553；和Lloyed，et al.，J.Med.Chem.（1986）29，453-462）。但是，在神经保护活性方面也有效的是将两个羟基替换为在4′-位置的单个二甲基氨基，这在3-羟基的存在下产生了高度神经保护性的化合物（CMS-118），在3-羟基不存在时产生了稍微不太有效的化合物（CMS-120），同样这种修饰消除了两个氢键供体。虽然CMS-118恢复了维持GSH水平的能力，但是其缺乏抗炎和神经营养活性。在3-羟基的存在下在4′-位置将二甲基氨基修饰为吡咯烷基团产生了具有优秀的神经保护活性的化合物（CMS-114），并且其还可诱导PC12细胞分化，但是具有差的抗炎活性且不能维持GSH水平。总之，额外的苯环（α-萘基）增强神经保护活性最高达75倍，但是许多衍生物缺乏在氧化应激下维持GSH的能力。在这些类似物中注意到一些抗炎活性的不足。还探索了第二种改善非瑟酮的药理性质的方法。
对于该第二种方法，将苯环替换为两个甲基（CMS-027）以产生具有与CMS-040类似的CLogP和tPSA而A环上添加物不太庞大的衍生物（表1）。令人惊奇的是，该衍生物与CMS-040相比不仅显示出显著降低的神经保护活性，还丧失了诱导PC12细胞分化的能力，同时不能维持GSH水平。除去3-羟基使神经保护活性增强2倍（CMS-028）但是不能恢复对PC12细胞分化的诱导或维持GSH的能力。对B环羟基的修饰产生了混合的结果。将一个羟基修饰为甲氧基（CMS-064、CMS-069、CMS-092）使神经保护活性提高约10-20倍但是降低了抗炎活性。与CMS-040衍生物的结果类似，将两个B环羟基修饰为乙氧基（CMS-018、CMS-025）给出了类似水平的神经保护活性。
同样地，这些衍生物展示出少许的（如果有）维持GSH或诱导PC12细胞分化的能力并且它们还显示出降低的抗炎活性。虽然在3-羟基的存在下，甲氧基、苄氧基二甲基衍生物（CMS-059）相对于CMS-027显示出增强的神经保护活性，但是其展示出相对低的抗炎活性。而且，B环羟基的分离（CMS-093、CMS-094）不仅消除了神经保护活性还消除了其他关键活性。但是，与CMS-040衍生物的结果类似，将羟基替换为4′位置的单个二甲基氨基产生了仅在3-羟基存在时具有优秀神经保护活性的化合物（CMS-117对比CMS-119）。该化合物还恢复了维持GSH的能力但是缺乏神经营养活性和抗炎活性。在4′位置添加单个吡咯烷基给出了仅在3羟基存在时具有优秀神经保护活性的化合物（CMS-122对比CMS-116），并且其还可维持GSH水平以及诱导PC12细胞分化，但仍然具有差的抗炎活性。但是向该衍生物添加3′-羟基产生了具有突出的神经保护活性的化合物（CMS-140），其还可在氧化应激条件下维持GSH，诱导PC12细胞分化且具有适当的抗炎活性。
查耳酮是类黄酮合成中的中间体且其被用于确定打开C环对活性的影响（表2）。令人惊奇的是，萘基衍生物（CMS-034）和二甲基衍生物（CMS-011）的查耳酮与其黄酮对应物相比具有相似（CMS-034）或增强（CMS-011）的神经保护活性，并且恢复了所有关键活性，包括在氧化应激条件下维持GSH的能力。相比之下，其中B环的两个羟基均被修饰的查耳酮没有（CMS-032、CMS-013、CMS-086）或具有大大降低（CMS-063）的神经保护活性。此外，分开CMS-011的B环羟基（CMS-087）消除了在氧化应激条件下维持GSH的能力。将羟基转变为甲氧基（CMS-088）也消除了促进PC12细胞分化的能力。
表2
作为改善非瑟酮的替代方法，本发明人修改了黄酮骨架，将其改变为喹啉骨架（表3），尝试进一步改进效力和理化性质同时在所述喹啉骨架中保留黄酮的关键结构元件。表3
表3续
与非瑟酮相比，化合物CMS-007显示出神经保护活性的约75倍的增加，能在氧化应激条件下维持GSH并具有强的抗炎活性。其未诱导PC12细胞分化。探索了许多种修饰以观察是否可增强神经保护活性和/或是否可恢复PC12细胞分化活性。有趣的是，将C环上的甲氧基用乙氧基取代（CMS-023）或异丙氧基取代（CMS-024），相对于CMS-007确实恢复了分化活性，同时还稍微改善了神经保护活性（约2倍）。与非瑟酮相比，将O-甲基替换为O-环戊基环所产生的化合物在神经保护活性方面有>400倍的EC50的降低（CMS-121）并且维持了所有关键活性。对于所有形式，除去B环羟基中的一个（CMS-022）或全部两个（CMS-021）或将该一个或两个羟基转变为甲氧基（CMS-001、CMS-017）、乙氧基（CMS-004）、硝基（CMS-111）、或氯或氟（未示出）大大降低了或消除了神经保护活性。所有这些改变还降低或消除了所有其他的关键活性。分开所述两个环羟基（CMS-083，CMS-084）也降低了神经保护活性并消除了维持GSH和诱导PC12细胞分化的能力，但没有影响抗炎活性。与所述基于黄酮骨架的衍生物相比，在B环的4′位置添加单个二甲基氨基（CMS-109、CMS-112）或吡咯烷基（CMS-110、CMS-113）相对于3′，4′二羟基衍生物没有增强神经保护活性并且通常导致其他关键活性的降低或消除。因此在喹啉骨架的存在下，在B环上的儿茶酚基团对于活性是必需的。
转录因子Nrf2在许多不同细胞类型中的GSH代谢调节中起着关键作用（Lewerenz，et al.，Antioxidant&Redox Signaling.（2011）14，1449-1465）。本发明人已经证明非瑟酮可以诱导Nrf2并且这与其增加GSH水平的能力有关（Maher，P.et al.，Genes.Nutr.（2009）Sep10）。为了确定可以维持GSH水平的衍生物是否是通过增加Nrf2来维持GSH水平的，本发明人使用非瑟酮作为阳性对照，在衍生物处理的细胞的核中观察了Nrf2水平（表4）。令人惊奇的是，不是所有可维持GSH水平的衍生物都会诱导Nrf2。这对于基于所述喹啉骨架的衍生物来说尤其正确，它们都没有使Nrf2增加，尽管它们非常有效地维持GSH水平。
表4
通过对未处理细胞和衍生物处理的细胞的核提取物进行SDS-PAGE和蛋白质印迹来测定可维持GSH水平的衍生物诱导转录因子Nrf2的能力。使用非瑟酮处理作为阳性对照。
讨论
从该研究得出了几个重要发现。首先，在所述黄酮骨架中SAR显示了四种不同生物活性中的多种选择性，并且改善神经保护活性最高达600倍（CMS-140）。虽然维持对体内效力来说可能重要的所有活性是可行的，但是这些活性中的每种似乎均具有特别且不同的结构需求。因此使用本文所述化合物，可以平衡神经保护活性的增强与其他关键活性以及所述化合物的物理特性，以得到在体内具有效力的化合物。另外的发现是，到目前为止合成的所述非瑟酮衍生物的神经保护活性和其他三种关键活性的任一种都没有显示出与由TEAC值确定的抗氧化剂活性有相关性（表1）。
所述非瑟酮衍生物的测试活性中的每一种都显示出不同的结构需求。例如在所述黄酮结构中（表1），GSH的维持具有最严格的结构需求。其对A环的修饰（CMS-040，CMS-027）是高度敏感的。用叔氨基取代B环羟基与维持GSH是相容的，即使在存在A环修饰的情况下也如此（CMS-117、CMS-118），只要存在3羟基即可。相比之下，基于黄酮的衍生物的抗炎活性对所述A环修饰不是特别敏感，尤其是在3-羟基的存在下（例如CMS-040对比CMS-04P（也称为PM-004））。但是基于黄酮的衍生物的抗炎活性不太能容忍B环羟基的修饰（例如CMS-036、CMS-072）并且不管是否存在3-羟基，也不太能容许对叔氨基的取代（例如CMS-117、CMS-119）。所述叔氨基的抗炎削弱（dampening）作用是通过向3′位置再添加羟基（CMS-140）来降低。基于黄酮的衍生物的PC12分化促进活性显示出与所述GSH维持活性类似但是要求更低的结构需求设置，因为其稍微地更能容许对A环的修饰（例如CMS-040，而不是CMS-027）。另外，虽然这种活性对B环羟基的修饰是敏感的，但是其可容许有限的可消除GSH维持活性的修饰（例如CMS-065）。
一旦所述黄酮结构被打开得到查耳酮（表2），唯一的对B环羟基的修饰影响了所述非瑟酮衍生物的GSH维持活性。一个例外是CMS-086，其在B环上具有甲氧基和苄氧基。基于查耳酮的衍生物的PC12分化促进活性显示出与所述GSH维持活性类似的结构需求。有趣的是，虽然基于α-萘基查耳酮的衍生物的抗炎活性被B环羟基的修饰所消除，但是基于二甲基查耳酮的衍生物的抗炎活性更能容许该类型的修饰。
所述喹啉骨架保留了黄酮的关键结构要素并产生了增强的神经保护活性（最高达400倍）同时保持了其他所列举的活性。虽然基于TEAC值，这些衍生物相对于非瑟酮具有降低的自由基清除活性（表1），但是其中几种在所述体外测定法中是高度神经保护性的。另外，虽然神经保护性最好的具有该骨架的化合物具有羟基，但它们不是多酚类。有趣的是，在这种骨架的环境中每种活性的结构需求在某种程度上更加明显。对于GSH的维持，B环上的儿茶酚基团是重要的。PC12分化促进活性需要B环上的儿茶酚基团和C环4-位的疏水基团。抗炎活性的需求稍微不太严格，但是对B环羟基的修饰是敏感的，方式与所述基于黄酮的衍生物类似。
可以将神经保护活性与所列举的非瑟酮其他三种活性分开。该结果提示，在体外缺血试验中所述三种活性都不在神经保护中起作用。分化促进活性和抗炎活性在体内在维持CNS功能中都可具有重要作用但是在使用一种细胞类型的体外试验中不太可能是相关的。更令人惊奇的是，在体外缺血试验中维持GSH的能力对于神经保护不是必需的，因为GSH损失是这种细胞死亡模式的一个组成部分（Maher，et al.，BrainResearch.（2007）1173，117-125）。但是对于神经保护来说具有最低EC50的化合物都有效地维持GSH水平。此外，通过TEAC测定法（抗氧化剂活性的体外测定法）确定，许多不能维持GSH的有效神经保护性化合物也不是良好的抗氧化剂。不希望受理论约束，这些结果提示，本文所述化合物的神经保护是由这些化合物的一些其他的尚不明确的作用介导的。
令人惊奇的是，维持GSH水平的能力与所述化合物对Nrf2的诱导不相关。有许多其他的可被这些化合物调节的用于维持GSH水平的机制，包括减少GSH利用或抑制GSH输出（Lewerenz，et al.，Antioxidant&Redox Signaling.（2011）14，1449-1465）。
本文所述非瑟酮衍生物在HBD、CLogP和tPSA方面还具有改善的药物化学性质，符合CNS药物的标准（Hitchcock，et al.，J.Med.Chem.（2006）49（26），7559-7583；和Pajouhesh，et al.，NeuroRx.（2005）2，541-553）。另外，本文所述非瑟酮衍生物，因为它们没有已知在口服给药后会被修饰的A环羟基，所以其不太可能被代谢，导致生物利用度和脑渗透性增强（Shia，et al.，J.Agric.Food Chem.（2009）57（1）:83-89）。
以多靶点的多酚非瑟酮开始，制备了大量衍生物，其在基于细胞培养物的缺血模型中显示出大大增强的神经保护活性（例如CMS-01150nM，CMS-1217nM和CMS-1405nM）。许多更有效力的非瑟酮衍生物还具有良好的与CNS药物类似的性质。这些衍生物中的一些还保持了非瑟酮的所述其他三种活性，通过与中风以及其他神经系统疾病的相关性证明了其效力。可以增强多酚例如非瑟酮的主要活性同时维持其他不必然与该主要活性直接相关的关键活性。
实施例9-体外中风筛选测定法
HT22细胞筛选：对于化学库的快速筛选，使用了通过加入化合物碘乙酸（IAA）诱导的小鼠HT22海马细胞死亡测定。IAA是一种熟知的糖酵解酶甘油醛3-磷酸脱氢酶（G3PDH）的不可逆抑制剂。IAA已被用于大量其他的研究中用于在神经细胞中诱导缺血[111-115]。经IAA处理后神经细胞的改变与缺血性中风的动物模型中观察到的改变非常类似[116]并且包括膜电位的改变[115]、磷脂的破坏[117]、ATP损失和活性氧簇（ROS）的增加[112，117]。当在加入IAA后20小时测量时，用20μM IAA处理HT22细胞2小时诱导了85-90%的细胞死亡。特定剂量的IAA导致了高度可重复的细胞死亡测定，使所述测定成为有效且可重复的筛选以测试大范围的药物浓度。例如，如图3、5、6所示，用20μM IAA处理HT22细胞所导致的细胞死亡可以被类黄酮非瑟酮和黄芩素以剂量依赖的方式阻止。
对于该化学缺血试验，将HT22细胞以5x103个细胞/孔铺板在96孔组织培养皿中[118，119]。在第二天加入0.5、2和5μM的化合物，然后加入20μM IAA。2小时后，将培养基替换为不含IAA但含有所述相同浓度的化合物的培养基。平行四份实验完成所有数据点，对照包括用于毒性的单独的化合物以及用于对所述测定法干扰的没有细胞的化合物。20小时后，通过3-（4，5-二甲基噻唑-2-基）-2，5-二苯基溴化四唑（MTT）测定法确定细胞活力[120]。通过目视检查确认阳性命中（即针对IAA毒性有保护作用）。确定EC50（在体外50%神经保护所需要的药物浓度）并将拯救50%或更多细胞的化合物加入到从10nM至50μM的剂量-响应曲线中。
兴奋毒性细胞测定法：按之前记载制备由于兴奋毒性而死亡的皮质神经元的原代培养物培养物[121]。简要来说，将BALB/c小鼠胚胎皮质切碎并用0.1%胰蛋白酶处理20分钟。离心后，将细胞重悬于含有10%胎牛血清的827神经元基础（Neurobasal）培养基（Invitrogen）中并通过用1mL的蓝色Eppendorf移液器吸头重复吸取来使其解离。然后将所述细胞以1x105个细胞/孔铺板在96孔的聚L-赖氨酸和层粘连蛋白包被的微量滴定板（Becton Dickinson，Bedford，MA，USA）中，培养在827神经元基础培养基中，其中含有10%胎牛血清和20%的神经胶质细胞生长-条件培养基。两天后吸出培养基，替换为无血清的含有10μg/mL胞嘧啶阿糖胞苷的827神经元基础培养基。在铺板后11天不更换培养基来使用所述培养物，其中基本不含星形胶质细胞。将其暴露于10μM谷氨酸，然后暴露于不同浓度的所述化合物。24小时后使用荧光活/死测定法确定细胞活力。从汇合的大鼠星形胶质细胞培养物制备神经胶质细胞条件培养基[121]。将所述细胞用无血清培养基洗涤两次并在无血清神经元基础培养基中孵育2天以产生所述生长条件培养基。
实施例10-用于治疗和预防缺血的多酚化合物
使用体外中风筛选测定法鉴定衍生自3种骨架中任一种的化合物。使用迭代方法选择有活性的神经保护性化合物。目的化合物在下文的2个测定法中的每一个中以EC50≤100nM提高细胞存活率。化合物将细胞存活率增加至针对每个测定法规定的程度：
（1）在20μM碘乙酸（IAA）的存在下在小鼠HT22海马细胞中有≥80%的细胞存活率（体外缺血模型）。见Maher，et al.，Brain Res.2007，1173:117-25。
（2）在10μM谷氨酸的存在下在原代小鼠皮质神经元中有≥35%的细胞存活率（体外兴奋毒性试验）。见Ishige，et al.，Free Radic BiolMed，2001，30（4）:p.433-46。
表5示出了3种化合物非瑟酮、绿原酸和黄芩素的筛选活性数据。
表5
表6报告了使用根据上文（1）的IAA HT22细胞测定法和根据上文（2）的原代皮质细胞谷氨酸测定法进行的筛选的具体活性。使用上述原代筛选测定法，鉴定了使细胞存活率增加至表5所列标准中的预定百分数的化合物。表6中列出的化合物衍生自所述3种骨架且满足上述标准。
表7总结了从基于非瑟酮的化合物的合成和测试得出的构效关系（SAR）数据。该总结描述了使用所述HT22细胞IAA生物测定法时产生增强的生物活性的具体化学修饰。表7还包括3种在所述HT22细胞生物测定法中增加存活率>80%且EC50≤100nM的化合物（即CMS-034、PM-002、CMS-092）。
通过使用模拟缺血和中风的几个重要方面的小鼠HT22海马化学缺血（IAA毒性测定法对小分子库进行的筛选，鉴定了黄酮非瑟酮是一种神经保护性先导化合物。然后修饰非瑟酮以提高其效价、理化性质和吸收、分布、代谢以及排泄（ADME）性质并了解其构效关系（SAR）。例如为了增强脑渗透，需要增加CLogP并降低tPSA。非瑟酮的初步SAR研究提示，在A环上没有羟基时增强了其效价。例如化合物2（PM-004）和3（PM-001）都比非瑟酮的效力强6倍。但是在B环上3-位置的存在/不存在羟基对非瑟酮的效价没有影响（比较化合物2和3）。为进一步提高化合物3的效价，将多个疏水基团添加到A环的不同位置。在A环的6和/或7位置添加甲基使效价相对于非瑟酮提高约10-100倍（例如化合物12（PM-010）），而添加更为疏水的萘基（例如化合物7（PM-002）和8（PM-003））使效价相对于非瑟酮提高了约40倍并且增加了ClogP，降低了tPSA。C环上的SAR研究提示，氢键接受基团例如在4′位置的甲氧基和氢键提供基团例如在3′位置的羟基进一步增强了效价。例如化合物17（CMS-064）、18（CMS-069）和20（CMS-092）是一些最有效价的化合物，其EC50低于40nM。但是由于所述化合物中的一些没有使存活率增加至规定的量（≥80%），仅CMS-092为储备化合物。这些化合物还具有符合增强的脑渗透的CLogP和tPSA。
还修饰了所述黄酮骨架，将其改变为喹啉骨架以进一步提高效价并改善理化性质例如CLogP。在某些实施方案中，在所述喹啉骨架中的黄酮的结构要素被保留，例如B环上的氢键受体，包括所述喹啉环‘N’原子和在所述喹啉环4-位置的烷氧基，以及3’，4’-二取代的C环。所述喹啉骨架的SAR表明，在所述喹啉环的4-位置处的更疏水的烷氧基增强了效价（异丙氧基～乙氧基>甲氧基）。鉴定了化合物23（CMS-023），其效价是非瑟酮的约140倍，与最有效的黄酮——化合物20（CMS-092）效价相等。
除了提供SAR之外，表7提供了可作为储备化合物的其他化合物的信息，例如PM-008、CMS-040、PM-010、PM013、PM-012、CMS-011、CMS-007、CMS-023和CMS-024。但是，其他的化合物例如CMS-034、PM-002和CMS-092在所述HT22细胞测定中的EC50≤100nM。
表8提供了在所述HT22细胞测定法中满足标准（增加存活率>80%，EC50≤100nM）的一系列化合物（例如CMS-034、CMS-029、PM-002、CMS-117、CMS-118、CMS-121、CMS-129、CMS-139和CMS-140），其包括化合物CMS-117、CMS-118、CMS-121、CMS-129、CMS-139和CMS-140。
使用Ames测试（参见例如Mortelmans，et al.，Mutat.Res.（2000）455（1-2）:29-60）、CP450测定法和在MDCK细胞测定法中的血脑屏障（BBB）渗透（参见Wang，et al.，Intl.J.Pharmaceutics（2005）288（2）:349-359和Rubin，et al，J.Cell Biol（1991）115（6）:1725-35）描述选择的化合物。目的化合物满足以下标准：
（1）在所述Ames致突变性测定法中以<10μM浓度确定时，所述化合物不是致突变性的。
（2）CYP450抑制的IC50应≥10μM。该发现水平测试将确定细胞色素P450酶（CYP4501A2、CYP4502C9、CYP4503A4和CYP4502D6）怎样与所述化合物相互作用。进行该测试，是因为负责排泄和解毒代谢的酶系统主要为肝中的细胞色素P450系统。
（3）在用于血脑屏障（BBB）渗透的MDCK细胞测定法中，两个方向的表观渗透系数（Papp）将与外排率一起计算（Papp B→A/PappA→B）。BBB渗透的潜力被视为：
1）高，如果Papp A→B≥3.0x10-6cm/s且外排<3.0；
2）中等，如果Papp A→B≥3.0x10-6cm/s且10>外排≥3.0x10-6cm/s；
3）低，如果Papp A→B≥3.0x10-6cm/s且外排≥10或
Papp A→B<3.0x10-6cm/s。
所述MDCK测定策略确保了具有良好跨越BBB潜力的化合物的鉴定，因为只有在所述高和中等分类的化合物会继续试验。
使用CeeTox面板进一步筛选在所述Ames测定法、细胞色素P450测定法和MDCK测定法中满足选择标准的化合物，以Ctox排行作为结果。参见McKim，Comb Chem High Throughput Screen.（2010）13（2）:188-206；McKim，et al.，Cutan Ocul Toxicol.（2010）29（3）:171-92和Lapchak and McKim，Transl Stroke Res.（2011）2（1）:51-59。CeeTox定量测量包括如下：
（1）膜完整性（GST或腺苷酸激酶泄漏）
（2）线粒体功能，测量MTT和ATP水平
（3）细胞增殖，例如使用碘化丙啶
（4）氧化应激，测量GSH和8-异前列烷
（5）细胞凋亡，测量半胱天冬酶3激活
(6)PgP相互作用
(7)溶解性
(8)微粒体代谢稳定性
基于CeeTox算法，使用来自上述前7种试验的CeeTox面板的结果，基于细胞毒性为所述化合物确定排行次序，用于鉴定潜在的亚细胞靶点和毒性机制，并用于提供估计的浓度(Ctox值)，其中在大鼠14-天体内重复剂量研究中预期出现毒性。
进行微粒体代谢稳定性测定法以确定化合物稳定性。独立于所述CTox排行提供了结果，并且没有确定明确的临界标准，因为化合物在临床上是由静脉给药。
成功标准：(1)体内效果的可能性：
Ctox等级(1uM)1-20高——不再继续
21-50中等——继续
51-300低——继续
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应理解，本文描述的实施例和实施方案仅为示例性目的，并且根据其的各种修改或变化是本领域技术人员所能想到的并且被包括在本申请的精神和范围内以及所附权利要求的范围内。为了所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请的全文以引用的方式纳入本文。

Claims (72)

1.一种式I的化合物或其可药用盐： 
其中： 
Z为N或O，当Z为N时，那么为当Z为O时，那么为
R1和R2中的每个互相独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、-ORa、-NO2或-N(Rc)2；当R1和R2都为-ORa时，那么任选地它们结合形成具有下式的5-6元环 
其中z为1或2； 
R3为H、任选地被取代的C1-6烷基或-ORa； 
R4，当存在时，为Ra； 
R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、Re、Rb、被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的Re、被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的-ORe、被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的-SRe、被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的-C(O)Re、其中Re被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rb取代的-N(Ra)Re、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、 -N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2或-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb； 
每个Ra在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、3-10元杂脂环基、4-11元杂脂环基烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基； 
每个Rb在每次出现时独立地为＝O、＝S、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、-SRa、＝NRa、＝NORa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-OC(O)N(Rc)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa或-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2； 
每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或者可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-10元的杂脂环基或5-10元的杂芳基，其可任选地包括一个或多个相同或不同的额外的杂原子，并且其可任选地被一个或多个相同或不同的Ra和/或Rd基团取代； 
每个Rd为＝O、-ORa、卤代C1-3烷氧基、C1-6烷基、＝S、-SRa、-N(Ra)2、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-C(O)-C1-6卤代烷基、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2或-N(Ra)C(O)C1-6卤代烷基；两个Rd与它们所连接的一个或多个原子一起结合以形成3-10元的部分或完全饱和的单环或双环，所述单环或双环任选地含有一个或多个杂原子并任选地被一个或多个Ra取代； 
每个Re在每次出现时独立地为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、3-10元杂脂环基、4-11元杂脂环基烷基、5-15元杂芳基或6-16元杂芳基烷基； 
两个R5，以及独立地，两个R6，与它们所连接的邻位碳一起结合以形成4-10元的不饱和、部分饱和或完全饱和的单环或双环，所述单环或双环任选地含有一个或多个杂原子并任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代； 
每个m为1、2或3； 
每个n为0、1、2或3； 
x为0、1、2、3或4；和 
y为0、1、2或3， 
条件是所述化合物不是非瑟酮、黄芩素、PM-001、PM-002、PM-003、PM-004、PM-008或PM-014。 
2.权利要求1的化合物，根据式IIA， 
其中R1和R2中的每个互相独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、-ORa或-N(Rc)2；R3为H，任选地被取代的C1-6烷基或-ORa；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、-SRa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2；并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代。 
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2中的每个互相独立地为-ORa；R3为H或任选地被取代的C1-6烷基；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基。 
4.权利要求2的化合物，其中R1和R2中的一个为任选地被取代的C1-6烷基，R1和R2中的另一个为H、-ORa或-N(Rc)2；R3为H或任选地被取代的C1-6烷基；并且R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基。 
5.权利要求2的化合物，其中R1和R2中的一个为H或-ORa，R1和R2中的另一个为H或-N(Rc)2，条件是R1和R2中的至少一个不是H；R3为H或任选地被取代的C1-6烷基；并且R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、 C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基。 
6.权利要求3的化合物，根据式IIB， 
其中Ra为H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基或C7-16芳基烷基；R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、-SRa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C(O)N(Rc)2；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基。 
7.权利要求6的化合物，其中Ra为H或C1-6烷基；R3为H或C1-6烷基；R4为C1-6烷基、C3-8环烷基或C4-11环烷基烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C(O)N(Rc)2。 
8.权利要求1的化合物，根据式IIIA， 
其中R1和R2中的每个互相独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、-ORa或-N(Rc)2；R3为H，任选地被取代的C1-6烷基或-ORa；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、-SRa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2；并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所 述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代。 
9.权利要求8的化合物，其中R1和R2中的每个互相独立地为-ORa；并且R3为H、C1-6烷基或-ORa。 
10.权利要求8的化合物，其中R1和R2中的一个为任选地被取代的C1-6烷基，R1和R2中的另一个为H、-ORa或-N(Rc)2；并且R3为H、C1-6烷基或-ORa。 
11.权利要求8的化合物，其中R1和R2中的一个为H或-ORa，R1和R2中的另一个为H或-N(Rc)2，条件是R1和R2中的至少一个不是H；并且R3为H、C1-6烷基或-ORa。 
12.权利要求9的化合物，根据式IIIB， 
其中每个Ra为H或C1-6烷基；R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、-SRa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C(O)N(Rc)2；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基，并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代。 
13.权利要求12的化合物，根据式IIIC或IIID， 
其中每个Ra为H或C1-6烷基；R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6 烷基；每个R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N(Rc)2或卤素；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基；R7在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N(Rc)2或卤素。 
14.权利要求12的化合物，其中R3为H、-OH或C1-6烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C(O)N(Rc)2。 
15.权利要求14的化合物，根据式IIIE， 
其中R5a和R5b中的每个独立地为H或C1-6烷基。 
16.权利要求15的化合物，其中每个Ra独立地为H或C1-6烷基，R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-N(Rc)2、卤素或-CF3。 
17.权利要求16的化合物，其中Ra之一为H并且另一个Ra为C1-6烷基。 
18.权利要求16的化合物，其中两个Ra都为H。 
19.权利要求16的化合物，其中两个Ra都为C1-6烷基。 
20.权利要求17-19中任一项的化合物，其中y为0、1或2。 
21.权利要求17-19中任一项的化合物，其中y为0或1。 
22.权利要求11的化合物，根据式IIIF， 
其中R2为H或-ORa；并且R3为H、C1-6烷基或-ORa。 
23.权利要求22的化合物，根据式IIIG， 
其中R5a和R5b中的每个独立地为H或C1-6烷基；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成任选地被取代的3-7元的杂脂环基。 
24.权利要求23的化合物，其中R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、卤素或-CF3。 
25.权利要求24的化合物，其中y为0、1或2。 
26.权利要求25的化合物，其中-N(Rc)2为二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、吖丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。 
27.权利要求22的化合物，根据式IIIH或IIIJ， 
其中R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；每个R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa或卤素；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成任选地被取代的3-7元的杂脂环基；并且R7在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N(Rc)2或卤素。 
28.权利要求27的化合物，其中R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、卤素或-CF3。 
29.权利要求28的化合物，其中y为0、1或2。 
30.权利要求29的化合物，其中-N(Rc)2为二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、吖丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。 
31.一种式IVA的化合物， 
其中R1和R2中的每个互相独立地为H、任选地被取代的C1-6烷基、-ORa或-N(Rc)2；R3为H，任选地被取代的C1-6烷基或-ORa；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、C6-10芳基、C7-16芳基烷基、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、-SRa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2；并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代，条件是所述化合物不是绿原酸。 
32.权利要求31的化合物，其中R1和R2中的每个互相独立地为-ORa；R3为H、C1-6烷基或-ORa。 
33.权利要求31的化合物，其中R1和R2中的一个为任选地被取代的C1-6烷基，R1和R2中的另一个为H、-ORa或-N(Rc)2；R3为H、C1-6烷基或-ORa。 
34.权利要求31的化合物，其中R1和R2中的一个为H或-ORa，R1和R2中的另一个为H或-N(Rc)2，条件是R1和R2中的至少一个不是H；并且R3为H、C1-6烷基或-ORa。 
35.权利要求32的化合物，根据式IVB， 
其中每个Ra为H或C1-6烷基；R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、-SRa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C(O)N(Rc)2；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基，并且任选地，两个R5与它们所连接的邻位碳一起结合以形成6元的不饱和芳基环，所述6元芳基环任选地被一个或多个Ra和/或Rb取代。 
36.权利要求35的化合物，根据式IVC或IVD， 
其中每个Ra为H或C1-6烷基；R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；每个R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N(Rc)2或卤素；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成3-7元的杂脂环基；R7在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N(Rc)2或卤素。 
37.权利要求35的化合物，其中R3为H、-OH或C1-6烷基；并且R5和R6中的每个在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、C3-8环烷基、C4-11环烷基烷基、-ORa、-N(Rc)2、卤素、-CF3、-CO2Ra或-C(O)N(Rc)2。 
38.权利要求37的化合物，根据式IVE， 
其中R5a和R5b的每个独立地为H或C1-6烷基。 
39.权利要求38的化合物，其中每个Ra独立地为H或C1-6烷基，R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-N(Rc)2、卤素或-CF3。 
40.权利要求39的化合物，其中Ra中的一个为H并且Ra中的另一个为C1-6烷基。 
41.权利要求39的化合物，其中两个Ra都为H。 
42.权利要求39的化合物，其中两个Ra都为C1-6烷基。 
43.权利要求40-42中任一项的化合物，其中y为0、1或2。 
44.权利要求40-42中任一项的化合物，其中y为0或1。 
45.权利要求34的化合物，根据式IVF， 
其中R2为H或-ORa；R3为H、C1-6烷基或-ORa。 
46.权利要求45的化合物，根据式IVG， 
其中R5a和R5b中的每个独立地为H或C1-6烷基；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成任选地被取代的3-7元的杂脂环基。 
47.权利要求46的化合物，其中在R6每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、卤素或-CF3。 
48.权利要求47的化合物，其中y为0、1或2。 
49.权利要求48的化合物，其中-N(Rc)2为二甲基氨基、二乙基氨 基、乙基甲基氨基、吖丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。 
50.权利要求45的化合物，根据式IVH或IVJ， 
其中R3为H、-OH、-OC1-6烷基或C1-6烷基；每个R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa或卤素；并且每个Rc在每次出现时独立地为Ra，或可选择地，两个Rc与它们所键合的氮原子一起形成任选地被取代的3-7元的杂脂环基；R7在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-ORa、-SRa、-N(Rc)2或卤素。 
51.权利要求50的化合物，其中R6在每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、卤素或-CF3。 
52.权利要求51的化合物，其中y为0、1或2。 
53.权利要求52的化合物，其中-N(Rc)2为二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、吖丙啶-1-基、氮杂环丁-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或4-C1-6烷基取代的哌嗪-1-基。 
54.一种化合物，其为： 
4-甲氧基-2-(3,4-二羟基苯基)喹啉(CMS-007)； 
4-乙氧基-2-(3,4-二羟基苯基)喹啉(CMS-023)； 
4-异丙氧基-2-(3,4-二羟基苯基)喹啉(CMS-024)； 
4-异丙氧基-2-(2,4-二羟基苯基)喹啉(CMS-084)； 
4-环戊氧基-2-(3,4-二羟基苯基)喹啉(CMS-121)； 
4-甲氧基-2-(3-羟基,4-甲氧基苯基)喹啉(CMS-001)； 
4-甲氧基-2-(3,4-二乙氧基苯基)喹啉(CMS-004)； 
4-甲氧基-2-(4-羟基,3-甲氧基苯基)喹啉(CMS-017)； 
4-甲氧基-2-苯基喹啉(CMS-021)； 
4-甲氧基-2-(4-羟基苯基)喹啉(CMS-022)； 
4-甲氧基-2-(2,4-二羟基苯基)喹啉(CMS-083)； 
4-甲氧基-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉(CMS-109)； 
4-甲氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉(CMS-110)； 
4-甲氧基-2-(3-羟基-4-硝基苯基)喹啉(CMS-111)； 
4-异丙氧基-2-(4-二甲基氨基苯基)喹啉(CMS-112)；或 
4-异丙氧基-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)喹啉(CMS-113)。 
55.一种化合物，其为： 
2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基-6-甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(PM-010)； 
2-(3,4-二羟基苯基)-6-乙基-3-羟基-4H-苯并吡喃-4-酮(PM-013)； 
2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基-6-丙基-4H-苯并吡喃-4-酮(PM-012)； 
2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-040)； 
3-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-069)； 
2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-065)； 
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3-甲基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-072)； 
2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-3-羟基-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-059)； 
2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-064)； 
2-(4-(氯甲基)-3-甲氧基苯基)-3-羟基-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-078)； 
3-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-092)； 
2-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-羟基-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-117)； 
3-羟基-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-114)； 
2-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-118)； 
3-羟基-2-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4- 酮(CMS-139)； 
3-羟基-2-(3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-140)； 
2-(3,4-二乙氧基苯基)-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-018)； 
2-(3,4-二乙氧基苯基)-3-羟基-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-025)； 
2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-027)； 
2-(3,4-二羟基苯基)-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-028)； 
2-(3,4-二乙氧基苯基)-3-羟基-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-036)； 
2-(3,4-二乙氧基苯基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-038)； 
3-(3,4-二羟基苯基)-2-羟基-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-酮(CMS-041)； 
2-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-058)； 
2-(2,4-二羟基苯基)-3-羟基-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-093)； 
2-(2,4-二羟基苯基)-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-094)； 
3-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-070)； 
2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-115)； 
6,7-二甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-116)； 
2-(4-(二甲基氨基)苯基)-6,7-二甲基-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-119)； 
2-(4-(二甲基氨基)苯基)-4H-苯并[h]苯并吡喃-4-酮(CMS-120)；或 
3-羟基-6,7-二甲基-2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮(CMS-122)。 
56.一种化合物，其为： 
(E)-3-(3,4-二羟基苯基)-1-(2-羟基-4,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(CMS-011)； 
(E)-3-(3,4-二羟基苯基)-1-(1-羟基萘-2-基)丙-2-烯-1-酮(CMS-034)； 
(E)-3-(3-羟基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)-1-(1-羟基萘-2-基)丙-2-烯-1-酮 (CMS-138)； 
(E)-1-(1-羟基萘-2-基)-3-(3-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基)苯基)丙-2-烯-1-酮(CMS-137)； 
(E)-3-(3,4-二羟基苯基)-1-(2-羟基-5-异丙基苯基)丙-2-烯-1-酮(CMS-129)； 
(E)-3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-(2-羟基-4,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(CMS-013)； 
(E)-3-(3,4-二乙氧基苯基)-1-(1-羟基萘-2-基)丙-2-烯-1-酮(CMS-032)； 
(E)-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基)-1-(1-羟基萘-2-基)丙-2-烯-1-酮(CMS-063)； 
(E)-3-(3-(苄氧基)-4-甲氧基苯基)-1-(2-羟基-4,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(CMS-086)； 
(E)-3-(2,4-二羟基苯基)-1-(2-羟基-4,5-二甲基苯基)丙-2-烯-1-酮(CMS-087)；或 
(E)-1-(2-羟基-4,5-二甲基苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(CMS-088)。 
57.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1-56中任一项的化合物，以及可药用载体、赋形剂或运载体。 
58.一种在有需要的患者中促进、增加和/或增强神经元的保护、生长和/或再生的方法，包括给予所述患者有效量的一种或多种权利要求1-56中任一项的化合物，或包含权利要求57的组合物的药物组合物。 
59.权利要求58的方法，其中所述在有需要的患者中促进、增加和/或增强神经元的保护、生长和/或再生包括维持所述患者中的谷胱甘肽水平。 
60.权利要求58的方法，其中在一周至三周的时间内给予所述化合物。 
61.权利要求58的方法，其中所述化合物为经口服、经静脉、经吸入、经皮或经皮下给药。 
62.权利要求58的方法，其中所述化合物与血栓溶解剂共同给药。 
63.权利要求62的方法，其中所述血栓溶解剂为以亚治疗剂量或量共同给药。 
64.权利要求62的方法，其中所述血栓溶解剂包括组织纤维蛋白溶酶原激活剂、替奈普酶、尿激酶、去氨普酶、瑞替普酶、阿替普酶、阿尼普酶、链激酶或其组合。 
65.一种治疗、减轻、缓解或预防病症的方法，所述病症包括糖尿病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默氏病、非阿尔茨海默氏痴呆、多发性硬化、创伤性脑损伤、脊髓损伤或ALS，所述方法包括给予有此需要的患者有效量的权利要求1-56任一项的化合物或权利要求57的药物组合物。 
66.权利要求65的方法，其中所述患者正患有败血症、外伤和/或休克或具有患上败血症、外伤和/或休克的风险。 
67.权利要求65的方法，其中在一周至三周的时间内给予所述化合物。 
68.权利要求65的方法，其中所述化合物与血栓溶解剂共同给药。 
69.权利要求68的方法，其中所述血栓溶解剂为以亚治疗剂量或量共同给药。 
70.权利要求68的方法，其中所述血栓溶解剂包括组织纤维蛋白溶酶原激活剂、替奈普酶、尿激酶、去氨普酶、瑞替普酶、阿替普酶、阿尼普酶、链激酶或其组合。 
71.权利要求65的方法，其中所述化合物为经口服、经静脉、经吸入、经皮或经皮下给药。 
72.权利要求65的方法，其中所述促进、增加和/或增强所述病症包括维持所述患者中的谷胱甘肽水平。 
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