CN103923959B - 一种基于酶促异构化反应和连续色谱分离原位耦合的d‑塔格糖生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物和化工领域，特别公开了一种基于酶促异构化反应和色谱分离原位耦合技术，以D‑半乳糖为原料连续生产D‑塔格糖的方法，包括以下步骤：配置缓冲溶液；将嗜热的L‑阿拉伯糖异构酶在水中充分溶解，作为酶溶液；将D‑半乳糖在水中充分溶解，作为原料液；将原料液、缓冲溶液、酶溶液经混合预热后，作为模拟移动床反应器（SMBR）的进料液；进料液进入模拟移动床反应器，经原位反应和分离后，得到D‑塔格糖产品溶液。本发明确立了SMBR适宜的操作条件，D‑半乳糖转化率达到80%以上，D‑塔格糖纯度达到95%以上，收率超过80%。本发明公布的方法成本低、污染少、转化率高，且可实现连续生产，有利于保证产品质量的均一性，具有良好的商业化应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物化工领域，具体涉及一种基于酶促异构化反应和连续色谱分离原位耦合的D-塔格糖生产方法。
背景技术
塔格糖是一种六碳酮糖，分子式为C6H12O6，是果糖的差向异构体，也是半乳糖的醛酮同分异构体。塔格糖分子量180g/mol，常态下为白色晶体，熔点和玻璃化温度分别为134℃和15 ℃，溶于水，微溶于乙醇，酸稳定性良好。D-塔格糖与木糖醇等甜味剂相比，具有口味更好、加工性更强、保健作用更多和安全性更高的特点，是一种优良的食品甜味剂。D-塔格糖2001年被美国食品药物管理局（US FDA）正式批准为普遍公认安全食品(GRAS)，2005年被欧盟批准在欧洲上市。D-塔格糖已在食品、饮料、护齿产品等领域获得了广泛的应用（Kruger et al., Regul. Toxicol. Pharmacol., 1999 29(2), pS29-35; Levin, J.Medc. Food, 2002 5(1), p23-26）。
D-塔格糖属于稀有糖类，很难直接从自然界中大量获取，只能通过人工手段制备。目前工业化的D-塔格糖生产主要采用化学法，在水溶液中将半乳糖转化成塔格糖，随后经分离步骤进行提纯（Beadle et al., US Patent, 5002612, 1991;Fabrice, WO Patent,066192, 2005）。化学法的主要问题是使用碱金属盐或碱土金属盐催化剂，副产物众多，给后续的提纯过程造成困难，同时也会造成较为严重的环境污染。
D-塔格糖生产的发展趋势是使用生物法，途径主要有两种。一种是利用微生物所产生的脱氢酶将半乳糖醇氧化成塔格糖，Izumori等、Munimzzaman等和Manzoni等分别发现了不同的菌株可以将半乳糖醇氧化成塔格糖（App1. Environ. Microbiol, 1984 46:p1055-1057; ProcessBiochem., 2001, 36 p971-977; Ferment Bioeng., 1995 79p620-622）。然而作为原料的半乳糖醇价格过高，这种方法的商业应用价值并不大。另一种途径则是利用异构酶将低廉的半乳糖异构成塔格糖。Cheetham等利用Lactobacillusgayonii 代谢产生的L-阿拉伯糖异构酶成功转化半乳糖生成塔格糖，首次提出利用乳酸菌生产塔格糖的设想（Enzyme Micro. Techno1., 1993 15 p105-108）。张华等人从泡菜中获得高产塔格糖的乳酸菌SKI．002（食品与发酵工业, 2006 32(6):5-7）。翁玮慧等从筛选的乳酸菌中得到L-阿拉伯糖异构酶（食品工业科技, 2006 (1):158-162）。目前，D-半乳糖异构生成D-塔格糖所需的L-阿拉伯糖异构酶已经得到了较为充分的研究和开发。
D-半乳糖异构化生成D-塔格糖为可逆反应，可以表述为：
其中A为反应物D-半乳糖，B为异构酶催化剂，C为产物D-塔格糖。转化率、产品溶液纯度和收率的定义为：
传统生物法由D-半乳糖制D-塔格糖采用以下工艺流程：
D-半乳糖——超滤——反渗透——微滤——水解——浓缩——发酵——异构化——浓缩——结晶——D-塔格糖成品
这一流程未能实现工业化的主要制约因素有两点：一是从工艺水平上看，D-半乳糖的转化率较低。以往技术主要从酶的菌株来源方面着手，试图提高转化率。然而，可逆反应转化率受化学平衡限制。理论上，任何催化剂（酶）都不能打破这一限制。因此，该方法的转化率往往被局限在40%左右。二是从生产方式上看，生物法采用传统的批次操作。随着可逆反应中产物的不断积累，酶的活性逐渐降低，逆反应影响越来越大，造成反应周期漫长（通常为2-3天）、生产效率低下的问题，同时也难以保证不同反应周期所得产品质量的均一性。
为提高D-半乳糖的转化率，中国发明专利200780045683.0通过添加硼酸盐与产物D-塔格糖结合，使化学平衡向右移动，将D-半乳糖转化率提高到70%的水平。然而该方法仍存在几个问题。一是硼酸盐有毒，不适合用于食品添加剂生产；二是添加硼酸盐后增加了下游分离纯化单元的负担；三是采用批次釜式反应器进行，反应周期仍在20小时以上，转化率无法进一步提高。
近年来，模拟移动床色谱技术开始被应用与D-塔格糖的生产过程。如中国发明专利201080017863.X中涉及到从复杂糖类混合物中提取塔格糖，该生产过程是一个纯粹的分离过程，不涉及到反应。中国发明专利201210329027.6中涉及到采用模拟移动床分离塔格糖和半乳糖。但在该过程中，模拟移动床与批次釜式反应器为串联关系，模拟移动床起到的仍然是纯粹的分离作用，即将产物D-塔格糖和未反应的原料糖或其他副产物分开。因为反应仍在批次釜式反应器中进行，该种分离无法改变化学平衡，也不能被用来提高D-半乳糖到D-塔格糖的转化率，D-塔格糖的收率仅为40%。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种以D-半乳糖到D-塔格糖的高效转化方法，采用模拟移动床反应器，结合适宜的操作条件，使酶促异构化反应和连续色谱分离原位耦合；模拟移动床作为酶促异构化反应进行的原位场所，把产物与反应物即时分开，从而克服平衡转化率和产物反馈抑制作用的影响，在不使用毒性添加剂的前提下，达到提高D-半乳糖转化率的目的，同时直接得到高纯度的D-塔格糖产品。令人惊喜的是，采用本发明的方法，可以从D-半乳糖直接制得纯度超过95%的D-塔格糖，同时使得D-半乳糖的转化率以及D-塔格糖的收率达到80%以上，并可将D-半乳糖的转化率以及D-塔格糖的收率进一步提高到95%。
为此，本发明采用的技术方案如下：
一种基于酶促异构化反应和色谱分离原位耦合，以D-半乳糖为原料连续生产D-塔格糖的方法，包括以下步骤：
(1) 配置pH值6～7.4的缓冲溶液；
(2) 将嗜热的L-阿拉伯糖异构酶在部分缓冲溶液中充分溶解，作为酶溶液；
(3) 将D-半乳糖在水中充分溶解，作为原料液；
(4) 将步骤(1)、(2)、(3)中分别得到的缓冲溶液、酶溶液和原料液经混合预热后，作为进料液，所述的进料液中不含目标产物D-塔格糖；
(5) 将步骤(4)中得到的进料液进入模拟移动床反应器，经原位反应和分离后，直接得到D-塔格糖产品溶液。
作为优选，所述步骤(1)中所配置的缓冲溶液每升中含有氯化钠8～8.5g、磷酸氢钠30～50g和磷酸二氢钠0.2～0.5g，调节pH值至 6～7.4；
作为优选，所述步骤(2)中L-阿拉伯糖异构酶为从大肠杆菌K12基因组中通过克隆方法表达阿拉伯糖异构酶制得的粗酶液；
作为优选，所述步骤(4)中所配进料液中D-半乳糖浓度为10～150 g/l，酶活力单位为0.1～0.28 U/ml，pH值为6～7.4；
作为优选，所述步骤(4)中混合预热过程在缓冲罐中进行；
作为优选，所述步骤(4)中混合预热温度为60～80℃；
作为优选，所述步骤(5)中的模拟移动床反应器为四区模拟移动床反应器，每区由1～6根色谱柱组成；
作为优选，所述步骤(5)中模拟移动床反应器中的色谱柱填料为Sugar SP0810；
作为优选，所述步骤(5)中模拟移动床反应器为等温操作，柱温60～80℃；
步骤(5)中四区模拟移动床反应器的操作条件为：切换时间60～80 min，I区流率1.35～1.4，II区流率0.4～0.8，III区流率0.6～0.93，IV区流率≤0.4；
其中，无量纲流率定义为，Q为液体流量，t s 为切换时间，V为单支色谱柱内体积，j代表各区，代表各区的流率。
本发明所述D-塔格糖生产方法的流程示意图见图1，图中所示，流程主要由三部分组成（由虚线框隔开）。
第一部分为进料，包括步骤(1)、(2)、(3)、(4)，涉及到进料液组成和温度等本方法的重要技术参数：
步骤(1)中所配置的缓冲溶液每升中含有氯化钠8～8.5g、磷酸氢钠30～50g和磷酸二氢钠0.2～0.5g，调节pH值至 6～7.4；
步骤(2)中L-阿拉伯糖异构酶为从大肠杆菌K12基因组中通过克隆方法表达阿拉伯糖异构酶制得的粗酶液，具有比酶粉更高的活性；
步骤(4)中所配进料液中D-半乳糖浓度为10～150 g/l，酶活力单位为0.1～0.28U/ml，pH值为6～7.4，所述的进料液中不含目标产物D-塔格糖；
步骤(4)中的混合过程在缓冲罐中进行；
步骤(4)中预热过程在缓冲罐中进行，预热温度为60～80℃。
第二部分为酶促异构化反应与色谱分离原位耦合，即步骤(5)，在模拟移动床反应器上进行，这是本发明所述D-塔格糖生产方法的核心部分：
步骤(5)中模拟移动床反应器中的色谱柱填料为Sugar SP0810，该色谱柱可以水为流动相实现D-半乳糖和D-塔格糖的原位分离，避免引入乙腈等有机试剂；
步骤(5)中模拟移动床反应器为等温操作，柱温60～80℃，该温度范围既有利于D-半乳糖到D-塔格糖的转化，又有利于Sugar SP0810上D-半乳糖和D-塔格糖的分离；
步骤(5)中的模拟移动床反应器为四区模拟移动床反应器，各区柱数可以相同或不同，II区和III区为主要的反应和分离区，可采用较多的柱数，综合考虑模拟移动床反应器的性能和设备成本，每区由1～6根色谱柱组成，优选的总柱数为8~16根；
步骤(5)中本发明中所述模拟移动床反应器的示意图见附图2。如图2所示，模拟移动床反应器有两个进口，分别为进料口和洗脱口，两个出口，分别为萃取口和萃余口。这四个进出口将模拟移动床反应器分为四个区，分别具有不同的功能，相互之间协同作用，共同完成D-半乳糖到D-塔格糖的高转化率生产过程。其中：洗脱口与萃取口之间为I区，主要功能是洗脱产物D-塔格糖和再生固定相；萃取口与进料口之间为II区，主要功能是反应和富集产物D-塔格糖；进料口与萃余口之间为III区，主要功能是反应和富集反应物D-半乳糖；萃余口和洗脱口之间为IV区，主要功能是回收部分未反应的D-半乳糖和再生溶剂。
本发明中涉及的模拟移动床反应器用于由D-半乳糖生产D-塔格糖，为充分实现各区的功能，达到提高D-半乳糖转化率、D-塔格糖收率和D-塔格糖纯度的目的，模拟移动床反应器必须在一定范围内进行操作。本发明确立了模拟移动床反应器的操作条件：切换时间60～80 min，I区流率1.35～1.4，II区流率0.4～0.8，III区流率0.6～0.93，IV区流率≤0.4。
其中，无量纲的流率定义为，Q为液体流量，t s 为切换时间，V为单支色谱柱内体积，j(=I, II, III, IV)代表各区，、、分别为j区的液体流量、柱数和流率。
本发明区别于现有相关技术中模拟移动床应用的一个重要标志就是：所述的模拟移动床反应器中，从进料口进入的进料液中不含D-塔格糖，而在两个出料口之一的萃取口可得到纯度>95%的D-塔格糖产品溶液，这是模拟移动床中发生了酶促异构化反应的结果。而在中国发明专利201210329027.6中，两个步骤使用到模拟移动床：步骤(2)中模拟移动床被用于半乳糖和葡萄糖的分离，进料和出料中均不含有塔格糖；步骤(4)中模拟移动床被用于半乳糖和塔格糖的分离，进料和出料中均含有塔格糖。这两个步骤中模拟移动床都不涉及到反应，是纯粹的分离过程。
经模拟移动床反应器，在优选的操作条件下，D-半乳糖转化率达到80%以上，产品溶液中D-塔格糖纯度达到95%以上，D-塔格糖收率达到80%以上。
第三部分为常规后处理过程，模拟移动床反应器萃取口得到的产品溶液经常规脱色、脱盐、浓缩、结晶、离心、干燥后可制得D-塔格糖晶体产品。
本发明具有以下优点：
(1) 采用模拟移动床反应器实现酶促异构化反应和连续色谱分离的原位耦合，克服了可逆反应化学平衡限制和产物在动力学上的反馈抑制作用，在优选的操作条件下，可使D-半乳糖转化率达到80%以上，D-塔格糖收率80%以上，D-塔格糖产品溶液纯度达到95%以上；
(2) 采用模拟移动床反应器实现酶促异构化反应和连续色谱分离的原位耦合，可以简化流程，减少操作单元，降低设备成本；
(3) 模拟移动床反应器为连续操作，可以实现连续生产，从而保证了产品质量的均一性。
附图说明
图1是本发明所述D-塔格糖生产方法的流程示意图。
图2是本发明采用的四区模拟移动床反应器示意图，图中所示，顺时针为液体流动和进出口切换方向，黑色箭头为当前进出口位置，包括洗脱口、萃取口、进料口、萃余口。灰色箭头为一次切换后的进出口位置。A为反应物D-半乳糖，C为产物D-塔格糖，S为溶剂水。色谱柱序号1～J1为I区，(J1+1)～J2为II区，(J2+1)～J3为III区，(J3+1)～J4为IV区。
具体实施方式
下面结合附图和实施例详细说明本发明。此外应理解，在阅读了本发明讲述的内容后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动和修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
1. 操作流程，如图1所示。
(1) 第一部分为进料：缓冲溶液每升中含有氯化钠8～8.5g、磷酸氢钠30～50g和磷酸二氢钠0.2～0.5g，调节pH值 6～7.4；将粗酶液充分溶于部分缓冲溶液中，制得酶溶液；将D-半乳糖充分溶于水中，制得原料液；将配置的原料液、酶溶液、缓冲溶液分别置于高位槽中，经带有搅拌和换热夹套的缓冲罐中充分混合并预热，得到进料液，进料液中D-半乳糖浓度为10～150 g/l，酶活力单位0.1～0.28 U/ml，pH值6～7.4，温度为60～80℃。
(2) 第二部分为酶促异构化反应与色谱分离原位耦合：采用四区操作模拟移动床反应器，每区1～6根色谱柱，共8～16根色谱柱。操作条件为，柱温60～80℃，切换时间60～80 min，I区流率1.35～1.4，II区流率0.4～0.8，III区流率0.6～0.93。在模拟移动床反应器萃取口得到D-塔格糖产品溶液，纯度达到95%以上，收率达到80%以上，D-半乳糖转化率达到80%以上。
(3) 第三部分为常规后处理过程：采用常规手段对D-塔格糖产品溶液进行精制，经脱色、脱盐、浓缩、结晶、离心、干燥后可制得D-塔格糖晶体产品。
2. 模拟移动床反应器。如附图2所示，沿液体流动方向有次序地切换进出口位置，在合适的条件下，可以形成液体与固体以进出口位置为基准的相反方向运动，从而实现吸附过程的连续操作。图中顺时针为液体流动和进出口切换方向。图中黑色箭头为当前进出口位置，包括洗脱口、萃取口、进料口、萃余口。灰色箭头为一次切换后的进出口位置。A为反应物D-半乳糖，C为产物D-塔格糖，S为溶剂水。色谱柱序号1～J1为I区，(J1+1)～J2为II区，(J2+1)～J3为III区，(J3+1)～J4为IV区。采用模拟移动床反应器可以实现酶促异构化反应和连续色谱分离原位耦合，在实现D-半乳糖高转化率的同时，得到高纯度的D-塔格糖产品溶液。
3. 材料和介质
色谱柱填料为Sugar SP0810，以硬质苯乙烯-二乙烯基苯共聚物为基质，键合金属离子，粒径7μm，内径20mm，长度300mm。粗酶液来自大肠杆菌K12基因组，经克隆表达制得。D-半乳糖为工业级，水为去离子水，缓冲溶液配置涉及到的磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氯化钠为分析纯，加热介质为水蒸气。
实施例1
操作条件：进料液中D-半乳糖浓度10 g/l，酶活性单位0.1 U/ml，pH值6；预热温度，60℃；柱温，60℃；柱数及分布，8支，2/2/2/2分布；切换时间，60 min； I区流率1.4，II区流率0.8，III区流率0.807，IV区流率0.4。
结果：进料液处理量0.59 ml/min，D-半乳糖转化率82.9%，D-塔格糖收率82.0%，产品溶液D-塔格糖纯度99.5%。
实施例2
操作条件：进料液中D-半乳糖浓度10 g/l，酶活性单位0.18 U/ml，pH值7.4；预热温度，70℃；柱温，70℃；柱数及分布，8支，1/3/3/1分布；切换时间，80 min； I区流率1.35，II区流率0.4，III区流率0.6，IV区流率0.4。
结果：进料液处理量12.7 ml/min，D-半乳糖转化率94.8 %，D-塔格糖收率94.8%，产品溶液D-塔格糖纯度95.0%。
实施例3
操作条件：进料液中D-半乳糖浓度100 g/l，酶活性单位0.28 U/ml，pH值7；预热温度，80℃；柱温，80℃；柱数及分布，16支，2/6/6/2分布；切换时间，80 min； I区流率1.35，II区流率0.5，III区流率0.93，IV区流率0.35。
结果：进料液处理量27.3 ml/min，D-半乳糖转化率81.6%，D-塔格糖收率80.9%，产品溶液D-塔格糖纯度95.0%。
实施例4
操作条件：进料液中D-半乳糖浓度150 g/l，酶活性单位0.28 U/ml，pH值7；预热温度，80℃；柱温，80℃；柱数及分布，16支，2/6/6/2分布；切换时间，74 min； I区流率1.35，II区流率0.43，III区流率0.73，IV区流率0.4。
结果：进料液处理量20.6 ml/min，D-半乳糖转化率94.8%，D-塔格糖收率94.8%，产品溶液D-塔格糖纯度95.0%。
作为比较，采用相同的粗酶液和传统批次釜式反应器，在优化的操作条件下，32小时内D-半乳糖转化率仅为25.8%，产品溶液中除D-塔格糖，还有更多未反应的半乳糖，需要在后续处理中采用层析、批次色谱、模拟移动床等手段进行拆分。
而实施例1中，在确保D-半乳糖转化率和D-塔格糖收率在80%以上的同时，可获得纯度达到99.5%的D-塔格糖产品溶液。实施例2中，D-半乳糖转化率、D-塔格糖收率和纯度均可达到约95%。实施例3中，在确保D-半乳糖转化率、D-塔格糖收率达到80%以及D-塔格糖纯度达到95%的同时，可以获得较大的设备处理量。实施例4中，D-半乳糖转化率、D-塔格糖纯度和收率均超过95%，且可同时获得较高水平的设备处理量。
Claims (7)
1.一种基于酶促异构化反应和连续色谱分离原位耦合的D-塔格糖生产方法，包括以下步骤：
(1)配置pH值6～7.4的缓冲溶液；
(2)将嗜热的L-阿拉伯糖异构酶在部分缓冲溶液中充分溶解，作为酶溶液；
(3)将D-半乳糖在水中充分溶解，作为原料液；
(4)将步骤(1)、(2)、(3)中分别得到的缓冲溶液、酶溶液和原料液经混合预热后，作为进料液，所述的进料液中不含目标产物D-塔格糖；
(5)将步骤(4)中得到的进料液进入模拟移动床反应器，经原位反应和分离后，直接得到D-塔格糖产品溶液；所述模拟移动床反应器为等温操作，柱温60～80℃；所述模拟移动床反应器为四区模拟移动床反应器，每区由1～6根色谱柱组成；所述四区模拟移动床反应器的操作条件为：切换时间60～80min，I区流率1.35～1.4，II区流率0.4～0.8，III区流率0.6～0.93，IV区流率≤0.4。
2.根据权利要求1所述的D-塔格糖生产方法，其特征在于：步骤(1)中所配置的缓冲溶液每升中含有氯化钠8～8.5g、磷酸氢钠30～50g和磷酸二氢钠0.2～0.5g，调节pH值至6～7.4。
3.根据权利要求1所述的D-塔格糖生产方法，其特征在于：步骤(2)中L-阿拉伯糖异构酶为从大肠杆菌K12基因组中通过克隆方法表达阿拉伯糖异构酶制得的粗酶液。
4.根据权利要求1所述的D-塔格糖生产方法，其特征在于：步骤(4)中所配进料液中D-半乳糖浓度为10～150g/l，酶活力单位为0.1～0.28U/ml，pH值为6～7.4。
5.根据权利要求1所述的D-塔格糖生产方法，其特征在于：步骤(4)中混合预热过程在缓冲罐中进行。
6.根据权利要求1所述的D-塔格糖生产方法，其特征在于：步骤(4)中混合预热温度为60～80℃。
7.根据权利要求1所述的D-塔格糖生产方法，其特征在于：步骤(5)中模拟移动床反应器中的色谱柱填料为Sugar SP0810。
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