CN103920182B - 一种生物可吸收止血膜 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及手术止血及慢性愈合创伤止血护创技术领域，特别涉及一种生物可吸收止血膜：将透明质酸钠与纤维素衍生物、交联剂进行碱性交联得凝胶Ⅰ；海藻酸钠或透明质酸钠与1,4-丁二醇二缩水甘油醚混和得凝胶Ⅱ；将凝胶Ⅰ与凝胶Ⅱ混合交联；产物纯化、干燥、加压成膜，即得。本发明得到的膜结构疏松安全性极高，易于附着分散于伤口表面，止血迅速，具有良好的生物相容性、优异的止血、促进愈合、抗炎的功能，同时该膜具有适宜可调的体内降解时间，适用范围更广；本发明成本低，工艺周期短，污染小，耗能低，易于实现产业化。
Description
技术领域
本发明涉及手术止血及慢性愈合创伤止血护创技术领域，特别涉及一种生物可吸收止血膜。
背景技术
外科及创伤手术中广泛出血与渗血是术中经常遇到的难题，尤其是多血管的实质性脏器，外伤时常伴有大量失血导致的凝血功能障碍。常用的传统止血方法如直接压迫、结扎等很难奏效，需要使用有效的止血材料才能达到止血效果。目前国内外主要的可吸收止血材料包括纤维蛋白胶、明胶海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、壳聚糖及藻酸钙纤维等。
作为理想止血敷料或止血剂的材料要具备良好的止血性能，优良的生物相容性，无毒副作用，无刺激性，易于加工成型等。透明质酸（Hyaluronic Acid，简称HA，又称玻璃酸）是广泛存在于人和动物体内的一种天然物质，由葡萄糖醛酸和乙酰氨基己糖组成双糖单位聚合而成的一种高分子黏多糖，无种属差异性，具有良好的生物相容性，具有促进创伤愈合、保水、加快恢复皮肤组织、减少疤痕、增强免疫力等功能，符合作为理想止血材料的要求。但是天然的HA易溶于水，吸收速度快，机械强度及稳定性差。
目前，已报道的具有临床应用价值的HA衍生物多是对HA羟基或羧基修饰或交联产生的衍生物，与未被修饰的HA相比，修饰或交联后的HA耐受HA酶和自由基降解的能力显著提升。常用于创伤敷料的生物类材料还包括壳聚糖、海藻酸钠等，壳聚糖虽具有良好的凝血抑菌作用，但其为动物源性，可能会引起严重的过敏反应；而海藻酸钠具有良好的生物相容性和可降解吸收性，同时具有抑菌、止血、促愈合、减轻疤痕等特殊功能。将HA与非动物源性的海藻酸钠在一定条件下进行交联可以获得稳定的HA衍生物，具有良好的粘附性且降解时间可控。
公开号为CN1200951C的发明专利中提到多重交联HA技术，利用两种或多种选自羟基、羧基和氨基的官能团与透明质酸交联，采用戊二醛、碳化二亚胺、丁二醇二缩水甘油基醚等为交联剂，专利中提到的制膜方法为：1% HA室温下流延4天得到HA膜，随后将膜悬浮于CHCl3溶液/酸性或碱性溶液/1,2,7,8-二环氧基辛烷或戊二醛交联剂的混合物中室温交联24 h，再加入一定交联剂室温放置24 h完成二次交联；或是通过将0.1 g HA溶于0.25 N NaOH溶液或0.25 N HCl溶液以获得10%或2.5%的HA溶液，加入交联剂，第一次交联反应室温下48 h或72 h，第二次交联反应室温下24 h，纯化后37℃干燥成膜。该技术交联时间较长，采用流延成膜、烘干成型的方式制备的膜结构紧密，对吸水速度、吸水量以及降解时间均有较大影响，不适用于止血，而且制备的膜剂仅采用了HA，抑菌和成膜性能较差，制备的膜硬而脆，临床使用时可能会造成二次伤害。
公开号为CN1538006 A提到了一种生物可降解生物纸的制备方法，采用纤维素、壳聚糖和透明质酸等天然多糖以及胶原材料，经适当交联成水凝胶后脱水干燥制成纸片状，其采用含有羧基的高分子化合物和含氨基高分子物质在活化剂作用下交联成凝胶，以EDC或ETC为交联剂，交联仅发生于氨基和羧基间，交联剂仅起到催化交联的作用，并不结合在交联结构中，此种交联方法制备的材料硬脆，交联度不高。另外，作为生物可降解生物纸原料之一的壳聚糖虽具有良好的凝血抑菌作用，但其为动物源性，可能会引起严重的过敏反应。
我们在公开号为CN103055353A中提到了一种手术用防粘连膜的制备方法，采用透明质酸、纤维素衍生物等生物相容性多糖，经过多重交联的方式，纯化后恒温烘干成膜，制备的防粘连膜结构紧密、机械强度高、有显著防粘连效果。但是此种方法制备的防粘连膜止血效果不明显，抑菌效果不明显。
发明内容
为了解决以上止血膜制备技术中存在的制备时间长、动物源性，得到的交联膜止血效果差，降解速度或快或慢，质地较硬脆，无法较好满足临床要求的问题，本发明提供了一种交联时间短，止血效果好，降解速率适中，质地均一柔软并具有一定机械强度的生物可吸收止血膜的制备方法。
本发明是通过以下措施实现的：
一种生物可吸收止血膜，是通过以下步骤得到的：
（1）调节去离子水pH值至10~12，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混合均匀得混合溶液；
（2）将透明质酸钠与纤维素衍生物溶于混合溶液中，混合均匀并使生物多糖充分溶解，30~35℃反应进行碱性交联得凝胶Ⅰ；
（3）将海藻酸钠或透明质酸钠加入混合有1,4-丁二醇二缩水甘油醚的去离子水中，混和均匀并使充分溶解得凝胶Ⅱ；
（4）将凝胶Ⅰ与凝胶Ⅱ混合均匀，调节pH值至3~5，30～35℃进行酸性反应；
（5）交联反应结束后，将产物纯化、干燥、加压成膜，即得。
所述的生物可吸收止血膜，优选透明质酸钠的分子量为500 kD~2000 kD，纤维素衍生物的分子量为100 kD~1500 kD，海藻酸钠的分子量为500 kD~2000 kD。
所述的生物可吸收止血膜，优选步骤（2）中透明质酸钠与纤维素衍生物的质量比为1:0.25~1。
所述的生物可吸收止血膜，优选步骤（4）中凝胶Ⅰ中的透明质酸钠与凝胶Ⅱ中海藻酸钠的质量比为1:0.05~0.20。
所述的生物可吸收止血膜，优选凝胶Ⅰ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量占透明质酸钠和纤维素衍生物总质量的0.2~2.5%，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半。
所述的生物可吸收止血膜，优选透明质酸钠的分子量为1000 kD~1500 kD，纤维素衍生物的分子量为500 kD~1000 kD，海藻酸钠的分子量为1500 kD~2000 kD。
所述的生物可吸收止血膜，优选步骤（2）中透明质酸钠与纤维素衍生物的质量比为1:0.25~0.5。
所述的生物可吸收止血膜，优选步骤（4）中凝胶Ⅰ中的透明质酸钠与凝胶Ⅱ中海藻酸钠的质量比为1:0.1~0.2。
所述的生物可吸收止血膜，优选凝胶Ⅰ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量占透明质酸钠和纤维素衍生物总质量的1.25%，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半。
所述的生物可吸收止血膜，优选步骤（5）中干燥为在冷冻干燥机中干燥。
本发明制备的止血膜植入人体后，可在伤口表面快速附着、止血效果显著，并可在7d内完全降解，不会流入吻合口，不影响创面的正常愈合，不会因体液漂移离开创面。以透明质酸钠和纤维素衍生物为主要成分，添加具有抑菌效果的海藻酸钠凝胶并二次加入交联剂，可获得质地均一的双重交联膜，生物相容性好，可生物降解，安全，无免疫原性，具有显著止血抑菌效果，采用冻干加压的方式获得的止血膜结构较疏松，止血迅速、降解时间更适宜于临床止血，7d内可完全降解，不影响创伤部位愈合。
本发明的有益效果：
（1）本发明得到的膜结构疏松安全性极高，易于附着分散于伤口表面，止血迅速，具有良好的生物相容性、优异的止血、促进愈合、抗炎的功能，同时该膜具有适宜可调的体内降解时间，适用范围更广；
（2）本发明使膜质地柔软，同时交联后进行纯化，除去未反应的透明质酸钠、纤维素衍生物、海藻酸钠和交联剂等物质，提高膜纯度，并使交联后的凝胶充分吸水溶胀，有利于后期流延成型、冷冻干燥成膜；
（3）本发明成本低，工艺周期短，污染小，耗能低，易于实现产业化。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。
实施例1：
为考察纤维素对于止血膜功效的影响，在本实施例中，分别制备了以透明质酸/羧甲基纤维素钠、透明质酸/羟乙基纤维素钠以及单纯透明质酸为主要成分的止血膜，比较三者差异。
（1）采用NaOH调节去离子水pH值至10~12，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混合均匀得混合溶液；
（2）制备三组凝胶：1号将1000 kD透明质酸钠与500 kD的羧甲基纤维素钠溶于混合溶液中，透明质酸钠与羧甲基纤维素钠的质量比为4:1，混合均匀并使生物多糖充分溶解，制备透明质酸钠和羧甲基纤维素钠浓度均为10%的凝胶Ⅰ，1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量占透明质酸钠和羧甲基纤维素钠总质量的1.25%，35℃反应进行碱性交联4 h，随后加入溶解有500 kD 0.5%的海藻酸钠和交联剂的凝胶Ⅱ，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半，凝胶Ⅰ中的透明质酸钠与凝胶Ⅱ中海藻酸钠的质量比为1:0.05，调节pH至3~5，35℃进行酸性反应8 h，纯化并冷冻干燥，加压后切割成膜；
2号将1000 kD透明质酸钠与500 kD的羟乙基纤维素钠溶于混合溶液中，混合均匀并使生物多糖充分溶解，其中透明质酸钠与羟乙基纤维素钠的质量比为4:1，制备透明质酸钠和羟乙基纤维素钠浓度均为10%的凝胶Ⅰ，1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量占透明质酸钠和羟乙基纤维素钠总质量的1.25%，35℃反应进行碱性交联4 h，随后加入溶解有500 kD 0.5%的海藻酸钠和交联剂的凝胶Ⅱ，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半，凝胶Ⅰ中的透明质酸钠与凝胶Ⅱ中海藻酸钠的质量比为1:0.05，调节pH至3~5，35℃进行酸性反应8 h，纯化并冷冻干燥，加压后切割成膜；
3号将1000 kD透明质酸钠溶于混合溶液中，混合均匀并使生物多糖充分溶解，制备透明质酸钠为20%的凝胶Ⅰ，1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量占透明质酸钠总质量的1.25%，35℃反应进行碱性交联4 h，随后加入溶解有500 kD 0.5%的海藻酸钠和交联剂的凝胶Ⅱ，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半，凝胶Ⅰ中的透明质酸钠与凝胶Ⅱ中海藻酸钠的质量比为1:0.05，调节pH至3~5，35℃进行酸性反应8 h，纯化并冷冻干燥，加压后切割成膜；
如表1，比较三组膜的表观、手感以及止血效果，取新西兰大白兔，刮伤腹腔内壁约1cm2，造成出血，将三组膜分别置于创伤部位观察完全降解时间。1号止血膜最为柔软，且在体内可以保持结构稳定性，能够快速粘附于伤口表面，7 d内可被完全降解，创面愈合状况良好，无炎症反应；未添加纤维素的3号膜非常硬、脆，容易造成二次伤害，很快被降解，且止血效果较差。
表1 交联方式对生物可吸收止血膜的影响
实施例2：
（1）采用NaOH调节去离子水pH值至10~12，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混合均匀得混合溶液；
（2）制备三组凝胶，透明质酸钠与羧甲基纤维素钠质量比均为2:1，透明质酸钠与海藻酸钠质量比均为1:0.1；凝胶Ⅰ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为透明质酸钠和羟甲基纤维素钠总重的1.25%：1号将1500 kD透明质酸钠与500 kD的羧甲基纤维素钠溶于混合溶液中，混合均匀并使生物多糖充分溶解，制备透明质酸钠浓度为10%，羧甲基纤维素钠浓度为5%的凝胶Ⅰ，35℃反应进行碱性交联4 h，随后加入溶解有1500 kD 1%的海藻酸钠和交联剂的凝胶Ⅱ，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半，调节pH至3~5，35℃进行酸性反应8 h，纯化并冷冻干燥，加压后切割成膜；
2号采用与1号凝胶制备时相同分子量的透明质酸钠、羧甲基纤维素钠和凝胶Ⅰ中相同量的交联剂，制备透明质酸钠浓度为10%，羧甲基纤维素钠浓度为5%的凝胶，但是不采用两种凝胶混匀的方式，一步反应时即同时加入1500 kD 1%的海藻酸钠，共同在35℃反应进行碱性交联4 h，随后再次加入交联剂，1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为首次加入量的一半，直接调节凝胶pH至2~5进行酸性交联过程；
3号凝胶中所含透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠及交联剂总量与1号凝胶一致，交联剂一步反应时全部加入，碱性交联结束后，调节pH值进入下一步酸性交联过程。
如表2，比较三组凝胶的表观、手感以及止血效果，并将三组止血膜置于新西兰大白兔腹腔中观察完全降解时间，发现3号凝胶纯化后为包含颗粒与均一粘稠溶液的两相物质，制备的止血膜质地较为粗糙，完全降解时间较长且各部分降解不均，止血快速但由于均匀度较差造成各处止血状况有差异；1、2号凝胶质地均匀，止血快速有效，但是2号凝胶降解时间略快，且凝胶各部交联度不同。
表2 交联方式对生物可吸收止血膜的影响
实施例3：
本实施例中考察了止血膜制备中，不同分子量透明质酸对于其理化性质以及止血应用效果的影响。
（1）采用0.25 N NaOH调节去离子水pH值至10~12，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混合均匀得混合溶液；
（2）将分子量分别为500 kD、1000 kD、1500 kD、2000 kD透明质酸钠与500 kD的羧甲基纤维素钠溶于混合溶液中，透明质酸钠与羧甲基纤维素钠的质量比为2:1，1,4-丁二醇二缩水甘油醚占透明质酸钠以及羧甲基纤维素钠总重的1.25%，混合均匀并使生物多糖充分溶解，制备透明质酸钠浓度为10%的凝胶Ⅰ，35℃反应进行碱性交联4 h；
（3）将500 kD海藻酸钠加入混合有1,4-丁二醇二缩水甘油醚的去离子水中，混和均匀并使充分溶解得凝胶Ⅱ；
（4）碱性交联结束后向凝胶Ⅰ中加入混合有交联剂的海藻酸钠凝胶Ⅱ，透明质酸钠与海藻酸钠质量比为20:1，凝胶Ⅱ中加入的1,4-丁二醇二缩水甘油醚为凝胶Ⅰ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量的一半，将两种凝胶混合均匀，调节反应液pH值至3~5，35℃进行酸性反应8 h；
（5）交联反应结束后，将混合凝胶放入去离子水中完全纯化，得到均一状态凝胶；
（6）将纯化后凝胶倒入模具中，冷冻干燥机中干燥呈松散海绵状；
（7）将获得的海绵状材料加压成型，切割得到结构较紧密的生物可吸收止血膜。
以四种分子量透明质酸为主要成分的止血膜置于新西兰大白兔腹壁创伤部位，均可快速粘附于伤口表面，快速止血，创伤部位愈合状况良好，无炎症反应，并可在7 d内完全降解。采用500 kD透明质酸制备的止血膜最为松散柔软，随着透明质酸分子量的增大，止血膜机械强度逐渐增大，完全降解时间也逐渐延长，可分别适用于不同创伤程度和出血量的部位。以500 kD、1000 kD、1500 kD、2000 kD透明质酸为主要成分制备的止血膜于新西兰大白兔体内的完全降解时间分别为3 d、4 d、6 d、7 d，均无炎症反应。
实施例4：
（1）采用0.25 N NaOH调节去离子水pH值至10~12，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混合均匀得混合溶液；
（2）将1500 kD透明质酸钠与500 kD的羧甲基纤维素钠溶于混合溶液中，混合均匀并使生物多糖充分溶解，制备透明质酸钠浓度为10%，羧甲基纤维素钠浓度为5%的凝胶Ⅰ，35℃反应进行碱性交联4 h，四组凝胶中固形物与交联剂的质量比分别为1号100:1、2号80:1、3号60:1、4号40:1；
（3）将1500 kD海藻酸钠加入混合有1,4-丁二醇二缩水甘油醚的去离子水中，混和均匀并使充分溶解；
（4）碱性交联结束后向凝胶Ⅰ中加入混合有交联剂的海藻酸钠凝胶Ⅱ，透明质酸钠与海藻酸钠质量比为20:1，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量的一半，将两种凝胶混合均匀，调节反应液pH值至3~5，35℃进行酸性反应8 h；
（5）交联反应结束后，将混合凝胶放入去离子水中完全纯化，得到均一状态凝胶；
（6）将纯化后凝胶倒入模具中，冷冻干燥机中干燥呈松散海绵状；
（7）将获得的海绵状材料加压成型，切割得到结构较紧密的生物可吸收止血膜。
1号凝胶纯化时部分溶解，交联度过低造成凝胶收率低；2号凝胶纯化形成质地均一的水凝胶，形成的生物可吸收止血膜细密均匀，止血效果显著，降解时间适宜；3、4号凝胶纯化后形成块状凝胶，包含了交联颗粒与粘稠水溶液两种状态，形成的止血膜各部分降解时间不一致，止血效果不明显，且降解时间过长，影响创伤部位正常愈合，见表3：
表3 交联剂对生物可吸收止血膜的影响
实施例5：
（1）采用0.25 N NaOH调节去离子水pH值至10~12，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混合均匀得混合溶液；
（2）将1000 kD透明质酸钠与1000 kD的羧甲基纤维素钠溶于混合溶液中，混合均匀并使生物多糖充分溶解，制备透明质酸钠浓度为10%的凝胶Ⅰ，其中1,4-丁二醇二缩水甘油醚占透明质酸钠和羧甲基纤维素钠总重的1.25%，羧甲基纤维素钠浓度分别1号2.5%、2号5%、3号10%、30℃反应进行碱性交联4 h；
（3）将1500 kD海藻酸钠加入混合有1,4-丁二醇二缩水甘油醚的去离子水中，混和均匀并使充分溶解；
（4）碱性交联结束后向凝胶Ⅰ中加入混合有交联剂的海藻酸钠凝胶Ⅱ，透明质酸钠与海藻酸钠质量比为5:1，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量的一半，将两种凝胶混合均匀，调节反应液pH值至3~5，35℃进行酸性反应8 h；
（5）交联反应结束后，将混合凝胶放入去离子水中完全纯化，得到均一状态凝胶；
（6）将纯化后凝胶倒入模具中，冷冻干燥机中干燥呈松散海绵状；
（7）将获得的海绵状材料加压成型，切割得到结构较紧密的生物可吸收止血膜。
当羧甲基纤维素钠浓度为5%，即透明质酸钠和羧甲基纤维素钠浓度比例为2:1时，所获得的薄膜止血最为迅速，具有适宜的完全降解时间和较好的柔韧性，见表4：
表4羧甲基纤维素钠加入量对生物可吸收止血膜的影响
实施例6：
制备两组凝胶，均采用两种凝胶混匀，交联剂二次加入的工艺，区别在于纯化及成膜步骤不同，均采用1500 kD的透明质酸钠和1000 kD的羧甲基纤维素钠，以及1500 kD的海藻酸钠，其中透明质酸钠与羧甲基纤维素钠浓度比为4:1，与海藻酸钠的浓度比为10:1,。
凝胶Ⅰ
（1）采用NaOH调节去离子水pH值至10~12，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混合均匀得混合溶液；
（2）将透明质酸钠与纤维素衍生物等生物多糖溶于混合溶液中，混合均匀并使生物多糖充分溶解，30~35℃反应进行碱性交联6 h，凝胶Ⅰ中交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚占透明质酸钠与羧甲基纤维素钠总重的1.25%；
凝胶Ⅱ
（3）将海藻酸钠加入混合有1,4-丁二醇二缩水甘油醚的去离子水中，1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半，混和均匀并使充分溶解；
凝胶Ⅰ+凝胶Ⅱ
（4）碱性交联结束后向凝胶Ⅰ中加入混合有交联剂的海藻酸钠凝胶Ⅱ，将两种凝胶混合均匀，调节反应液pH值至3~5，30～35℃进行酸性反应10 h；
（5）交联反应结束后，将1号混合凝胶放入去离子水中完全纯化，得到均一状态凝胶；将纯化后凝胶倒入模具中，冷冻干燥机中干燥呈松散海绵状；将获得的海绵状材料加压成型，切割得到止血膜1；
（6）将2号混合凝胶于模具中流延成型后，置于烘箱中干燥成膜，后放入去离子水中纯化过夜，烘干得到止血膜2；
（7）将同等质量的两种膜分别置于新西兰大白兔破损的腹膜内壁上，观察止血效果及完全降解时间，结果如表5，止血膜1较止血膜2更适宜应用于止血领域，烘干工艺得到结构更加紧密的膜结构，且在烘干过程中，由于未反应的交联剂未除去，随着溶剂蒸发，主要成分浓度增大，仍会继续发生交联反应；而冻干工艺制成的膜结构疏松，吸水性强，且冻干前先纯化，浓缩过程中不会继续交联反应。
表5 成型方式对生物可吸收止血膜的影响
实施例7：
使用公开号为CN103055353A专利申请中实施例4表5中的3号防粘连膜，进行止血试验，并与本专利实施例6中止血膜1进行比较。
比较两种膜的表观、手感以及止血效果，取新西兰大白兔，刮伤腹腔内壁约1 cm2，造成出血，将相同重量的两种膜分别置于创伤部位观察完全降解时间，结果如表6：
表6 防粘连膜止血效果观察
公开号为CN103055353A专利申请中实施例4表5中的3号防粘连膜止血速度及效果较差，并不适用临床止血。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种生物可吸收止血膜，其特征在于是通过以下步骤得到的：
（1）调节去离子水pH值至10~12，加入1,4-丁二醇二缩水甘油醚，混合均匀得混合溶液；
（2）将透明质酸钠与纤维素衍生物溶于混合溶液中，混合均匀并使生物多糖充分溶解，30~35℃反应进行碱性交联得凝胶Ⅰ；
（3）将海藻酸钠或透明质酸钠加入混合有1,4-丁二醇二缩水甘油醚的去离子水中，混和均匀并使充分溶解得凝胶Ⅱ；
（4）将凝胶Ⅰ与凝胶Ⅱ混合均匀，调节pH值至3~5，30～35℃进行酸性反应；
（5）交联反应结束后，将产物纯化、在冷冻干燥机中干燥、加压成膜，即得；
凝胶Ⅰ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量占透明质酸钠和纤维素衍生物总质量的0.2-2.5%，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半；
步骤（2）中透明质酸钠与纤维素衍生物的质量比为1: 0.25~1；
透明质酸钠的分子量为500 kD~2000 kD，纤维素衍生物的分子量为100 kD~1500 kD，海藻酸钠的分子量为500 kD~2000 kD。
2.根据权利要求1所述的生物可吸收止血膜，其特征在于步骤（2）中透明质酸钠与纤维素衍生物的质量比为1: 0.25~0.5。
3.根据权利要求1所述的生物可吸收止血膜，其特征在于步骤（4）中凝胶Ⅰ中的透明质酸钠与凝胶Ⅱ中海藻酸钠的质量比为1:0.05~1:0.2。
4.根据权利要求1所述的生物可吸收止血膜，其特征在于透明质酸钠的分子量为1000 kD~1500 kD，纤维素衍生物的分子量为500 kD~1000 kD，海藻酸钠的分子量为1500 kD~2000 kD。
5.根据权利要求1所述的生物可吸收止血膜，其特征在于步骤（4）中凝胶Ⅰ中的透明质酸钠与凝胶Ⅱ中海藻酸钠的质量比为1:0.1~0.20。
6.根据权利要求1所述的生物可吸收止血膜，其特征在于凝胶Ⅰ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量占透明质酸钠和纤维素衍生物总质量的1.25%，凝胶Ⅱ中1,4-丁二醇二缩水甘油醚加入量为凝胶Ⅰ中加入量的一半。
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