CN103919746A - 依度沙班缓释片及其制备方法 - Google Patents
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- Medicinal Preparation (AREA)
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Abstract
本发明提供了一种依度沙班缓释骨架片的制备方法。本发明依度沙班缓释片的具体处方组成(g/g)：依度沙班对苯甲磺酸盐水合物14%～21%；羟丙甲纤维素0～36%；卡波姆0~28%；乳糖10%~28%；稀释剂29%～38%；聚维酮0～3%；润滑剂0.6～4%。
Description
技术领域
本发明属于药物缓释制剂的技术领域，确切地说是涉及一种含活性成分依度沙班的缓释骨架片及其制备方法。
背景技术
依度沙班化学名称为N-(5-氯-2-吡啶基)-N’-[(1S,2R,4S)-4-[(二甲氨基)甲酰基]-2-[[4,5,6,7-四氢-5-甲基噻唑并[5,4-C]吡啶-2-基)甲酰]氨基]环己基]乙二酰胺对苯甲磺酸盐一水合物，结构式如下：
。
日文说明书中关于本品的溶解度：易溶于二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺，略溶于甲醇、水、乙腈，微溶于乙醇（99.5），极微溶于丙酮、乙酸乙酯，在异丙醇中几乎不溶。
健康成年男性单次空腹口服依度沙班30mg，依度沙班及其活性代谢物M-4的药代动力学参数如表格1和表格2，依度沙班的血药浓度-时间曲线见说明书附图1。
表格1健康成年男性单次空腹口服依度沙班的药代动力学参数
表格2健康成年男性单次空腹口服依度沙班后其活性代谢物M-4的药代动力学参数
。
按照缓释制剂要求，其给药间隔时间较普通制剂应有所延长。缓释制剂的原始目的主要是提高用药的安全性、有效性和病人的依从性，这主要通过控制血浆药物水平和降低给药频率来实现。就普通制剂而言，大多数药物均存在着治疗窗，血药水平低于治疗窗，则达不到应有的治疗效果，高于治疗窗则会出现中毒症状。因此为了用药的安全有效，提出了治疗指数（TI）的概念。所谓治疗指数可以用可耐受的最高血药浓度（Cmax）和能产生合适治疗效果的最低血药浓度（Cmin）之间的比值来表示。
对于具有线性、单隔室模型特性的药物来说，其剂量间隔（τ）和治疗指数（TI）之间的关系如下式：
τ＜t1/2(lnTI/ln2) （1）
上式中t1/2为药物的半衰期，由于大多数药物的治疗指数约为2左右，所以大多数药物的剂量间隔小于其半衰期，这种给药方案将大大减小病人的依从性。
对具有多隔室特性的药物来说，其剂量间隔可用下式来描述。
τ＜0.693 MRT (lnTI/In2) （2）
MRT为体内平均滞留时间，由（2）式中所得的剂量间隔将更小于(1)式，给药更加频繁。
通常情况下，延长给药间隔可通过如下两个途径来解决。其一是通过修改药物的分子结构、降低药物的消除速度（k el）；其二是通过减小药物从制剂中的释放速度以减小药物的吸收速度常数K a 。这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。但利用减小吸收速度延迟释放将会受到某些生理因素的制约，如在吸收部位的滞留时间，药物在胃肠道的有效吸收时间约为9～12h。如果吸收速度太慢，则一些药物不能被完全吸收。如果某药物半衰期为6h或更短，而其治疗指数小于3，则设计剂量间隔不能大于12h。对这种半衰期较短的药物制备24h给药一次的制剂将是十分困难的。
由上述表格1、表格2和说明书附图1的数据可知，依度沙班活性代谢物的Cmax大约只有依度沙班Cmax的十分之一，依度沙班及其活性代谢物的半衰期均在5小时左右，其使用方法虽然是每日一次，也就是说其治疗指数非常宽，但这样会造成血药浓度波动幅度过大，血药浓度不够平稳。尽管依度沙班的治疗指数较宽，但目前日服用一次时“峰谷比”的巨大差距仍然会使药物潜在的不良反应增加，因此将依度沙班制成缓释片，目的是使依度沙班血药浓度的波动幅度显著减少，这样依度沙班不仅不会降低治疗效果，而且会大大降低不良反应。
发明内容
本发明的一个目的是克服上述现有技术的缺点和不足，提供一种抗凝血治疗效果更加平稳，不良反应更低的以骨架材料控制药物释放的依度沙班缓释片剂。
本发明的另一目的是提供一种依度沙班缓释骨架片的制备方法。
本发明的依度沙班缓释片由原料药、羟丙甲纤维素、卡波姆、乳糖、稀释剂、聚维酮和润滑剂组成。
本发明依度沙班缓释片的处方组成及其制备方法如下：
1、处方组成(g/g)：
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 14%～21%
羟丙甲纤维素 0～36%
卡波姆 0~28%
乳糖 10%~28%
稀释剂 29%～38%
聚维酮 0～3%
润滑剂 0.6%~4%。
2、制备方法：
方法一：处方中不含有粘合剂聚维酮时，其制备方法是将原辅料混匀后由全粉末直接压片，或仅使用润湿剂制备湿颗粒并干燥整粒后压片。
方法二：①将原料药过120目筛；②将原料药、骨架材料、稀释剂混合均匀，加入适量粘合剂，湿法制粒，干燥；③整粒，加入处方量的润滑剂，混匀，压片。
本发明依度沙班缓释片的辅料如下：
羟丙甲纤维素是指HPMC K4M或HPMC K15M或HPMC K100M；卡波姆是指Carbopol 974P或Carbopol 971p或Carbopol 71G。
稀释剂是指淀粉或磷酸氢钙或微晶纤维素。
润湿剂或粘合剂是指水和醇的混合溶液或聚维酮。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、滑石粉等其中的一种或两种的混合。
按照本发明制得的依度沙班缓释片，在水或pH6.8缓冲液（按照中国药典方法配制）中进行释放度试验，具有以下药物释放特性：
时间（小时） 累积释放量%
1 15%~40%
4 40%~70%
8 >80%。
附图说明
附图1是健康成年男性单次空腹口服依度沙班的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
[0023]以下实施例按1000片处方量投料，规格为15mg（相当于依度沙班对苯甲磺酸盐水合物20.2mg）和30mg（相当于依度沙班对苯甲磺酸盐水合物40.4mg）。以下实施例只是进行说明，并不限制发明范围。
实施例1
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 20.2g 20.2%
HPMC K100M 20g 20.0%
卡波姆974P 10g 10.0%
乳糖 17g 17.0%
淀粉 30g 30.0%
滑石粉 2g 2.0%
硬脂酸镁 1g 1.0%。
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K100M、卡波姆974P混合均匀，以约90%的乙醇制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 17.3%
4 48.6%
8 92.4%。
实施例2
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 20.2%
HPMC K100M 36g 18.0%
卡波姆974P 12g 6.0%
乳糖 34g 17.0%
淀粉 72g 36.0%
滑石粉 4g 2.0%
硬脂酸镁 2g 1.0%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K100M、卡波姆974P混合均匀，以约90%的乙醇制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 23.6%
4 51.4%
8 90.8%。
实施例3
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 20.2g 20.2%
HPMC K100M 35g 35.0%
乳糖 11g 11.0%
淀粉 30g 30.0%
PVP K30 3g 3.0%
硬脂酸镁 1g 1.0%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K100M混合均匀，以PVP K30约90%乙醇溶液制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 28.7%
4 55.8%
8 94.3%。
实施例4
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 20.2%
HPMC K100M 60g 30.0%
乳糖 26g 13.0%
淀粉 66g 33.0%
PVP K30 6g 3.0%
硬脂酸镁 2g 1.0%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K100M混合均匀，以PVP K30约90%乙醇溶液制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 26.1%
4 54.4%
8 91.8%。
实施例5
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 20.2%
卡波姆974P 26g 26.0%
乳糖 23g 23.0%
淀粉 28g 28.0%
滑石粉 2g 2.0%
硬脂酸镁 1g 1.0%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、卡波姆974P、乳糖和淀粉混合均匀，以约90%的乙醇制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 23.6%
4 51.4%
8 90.7%。
实施例6
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 20.2%
卡波姆974P 40g 20.0%
乳糖 42g 21.0%
淀粉 72g 36.0%
滑石粉 4g 2.0%
硬脂酸镁 2g 1.0%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、卡波姆974P、乳糖和淀粉混合均匀，以约90%的乙醇制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 25.5%
4 57.6%
8 95.3%。
实施例7
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 20.2g 16.8%
HPMC K15M 25.0g 20.8%
卡波姆971P 15g 12.5%
乳糖 21g 17.4%
微晶纤维素 36g 30.0%
滑石粉 2g 1.7%
硬脂酸镁 1.2g 1.0%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K15M、卡波姆971P、乳糖和微晶纤维素混合均匀，以约90%的乙醇制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 18.4%
4 50.2%
8 89.7%。
实施例8
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 16.8%
HPMC K15M 44g 18.3%
卡波姆971P 22g 9.2%
乳糖 46g 19.2%
微晶纤维素 82g 34.2%
滑石粉 4g 1.7%
硬脂酸镁 1.6g 0.7%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K15M、卡波姆971P、乳糖和微晶纤维素混合均匀，以约90%的乙醇制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 21.7%
4 52.5%
8 93.7%。
实施例9
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 16.8%
HPMC K15M 42g 34.8%
乳糖 15g 12.5%
微晶纤维素 39g 32.4%
PVP K30 3g 2.5%
硬脂酸镁 1.2g 1.0%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K15M、乳糖和微晶纤维素混合均匀，以适量PVP K30约90%乙醇溶液制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 27.8%
4 57.5%
8 92.6%。
实施例10
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 16.8%
HPMC K15M 70g 29.2%
乳糖 39g 16.2%
微晶纤维素 83g 34.6%
PVP K30 6g 2.5%
硬脂酸镁 1.6g 0.7%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K15M、乳糖和微晶纤维素混合均匀，以适量PVP K30约90%乙醇溶液制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 30.2%
4 58.1%
8 95.0%。
实施例11
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 20.2g 16.8%
卡波姆971P 30g 25.0%
乳糖 31g 25.8%
微晶纤维素 35g 29.2%
滑石粉 3g 2.5%
硬脂酸镁 0.8g 0.7%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、卡波姆971P、乳糖和微晶纤维素混合均匀，以适量约90%乙醇溶液制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 24.6%
4 51.4%
8 93.8%。
实施例12
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 16.8%
卡波姆971P 55g 22.9%
乳糖 56g 23.3%
微晶纤维素 80g 33.3%
滑石粉 7g 2.9%
硬脂酸镁 1.6g 0.7%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、卡波姆971P、乳糖和微晶纤维素混合均匀，以适量约90%乙醇溶液制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 24.6%
4 51.4%
8 93.2%。
实施例13
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 20.2g 14.4%
HPMC K4M 32g 22.9%
卡波姆71G 18g 12.9%
乳糖 26g 18.6%
磷酸氢钙 40g 28.6%
滑石粉 3g 2.1%
硬脂酸镁 0.8g 0.6%
制备方法：将以上物料混合均匀，进行全粉末直接压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 20.1%
4 48.6%
8 90.2%。
实施例14
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 14.4%
HPMC K4M 55g 19.6%
卡波姆71G 30g 10.7%
乳糖 54g 19.3%
磷酸氢钙 92g 32.8%
滑石粉 6g 2.1%
硬脂酸镁 2.8g 1.0%
制备方法：将以上物料混合均匀，进行全粉末直接压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 22.9%
4 53.4%
8 92.8%。
实施例15
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 20.2g 14.4%
HPMC K4M 50g 35.7%
乳糖 20g 14.3%
磷酸氢钙 46g 32.9%
PVP K30 3g 2.1%
硬脂酸镁 0.8g 0.6%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K4M、乳糖和磷酸氢钙混合均匀，以适量PVP K30约90%乙醇溶液制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 26.3%
4 55.7%
8 93.5%。
实施例16
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 14.4%
HPMC K4M 82g 29.3%
乳糖 46g 16.4%
磷酸氢钙 103g 36.8%
PVP K30 6g 2.1%
硬脂酸镁 2.8g 1.0%
制备方法：①将原料药过120目筛；②将原料药、HPMC K4M、乳糖和磷酸氢钙混合均匀，以适量PVP K30约90%乙醇溶液制粒，然后进行干燥；③过筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 24.3%
4 50.4%
8 92.1%。
实施例17
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 20.2g 14.4%
卡波姆71G 38g 27.1%
乳糖 33g 23.6%
磷酸氢钙 45g 32.1%
滑石粉 3g 2.1%
硬脂酸镁 0.8g 0.6%
制备方法：将以上物料混合均匀，进行全粉末直接压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 19.8%
4 52.9%
8 90.4%。
实施例18
处方量 百分比
依度沙班对苯甲磺酸盐水合物 40.4g 14.4%
卡波姆71G 65g 23.2%
乳糖 76g 27.1%
磷酸氢钙 90g 32.1%
滑石粉 6g 2.1%
硬脂酸镁 2.8g 1.0%
制备方法：将以上物料混合均匀，进行全粉末直接压片。
释放度实验，以中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法装置，照中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法测定样品的释放度。以pH6.8的缓冲盐900ml为溶剂，转速50转，在1、4和8小时取样，测定样品的释放度，结果如下：
时间（小时） 累积释放度%
1 21.5%
4 54.2%
8 91.6%。
Claims (4)
1.一种含活性药物成分依度沙班的缓释骨架片，其特征是其处方按重量百分比组成如下：依度沙班对苯甲磺酸盐水合物14%～21%；羟丙甲纤维素0～36%；卡波姆0~28%；乳糖10%~28%；稀释剂29%～38%；聚维酮0～3%；润滑剂0.6～4%；其中羟丙甲纤维素是指HPMC K4M或HPMC K15M或HPMC K100M；卡波姆是指Carbopol 974P或Carbopol 971p或Carbopol 71G；稀释剂是指淀粉或微晶纤维素或磷酸氢钙。
2.根据权利要求1所述的依度沙班缓释片，其特征在于：处方中不含有粘合剂聚维酮时，其制备方法是将原辅料混匀后由全粉末直接压片，或仅使用润湿剂制备湿颗粒并干燥整粒后压片。
3.根据权利要求1所述的依度沙班缓释片，其特征在于：处方中含有粘合剂聚维酮时，其制备方法是①将原料药过120目筛；②将原料药、羟丙甲纤维素、卡波姆、乳糖、稀释剂混合均匀，加入适量粘合剂溶液，湿法制粒，干燥；③整粒，加入处方量的润滑剂，混匀，压片。
4.根据权利要求1所述的依度沙班缓释片，其特征在于：该缓释片的药物释放特性如下：
时间 累积释放量%
1小时 15%～40%
4小时 40%～70%
8小时 >80%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140716 |