CN103893125B - 阿尼芬净纳米粒及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及阿尼芬净纳米粒及制备方法。本发明提供的阿尼芬净纳米粒包括阿尼芬净、载体和表面活性剂；该阿尼芬净纳米粒的，粒径为50nm~500nm。其制备方法为：分别配制油相和内水相；将油相与内水相混合并进行第一超声乳化，得到初乳；配制外水相；将初乳与外水相混合并进行第二超声乳化，得到复乳，干燥、洗涤，即得。本发明提供的阿尼芬净纳米粒将阿尼芬净包裹于纳米粒载体体系中，增加了稳定性、增强了溶解速率，提高了生物利用度。另外，本发明在阿尼芬净纳米粒的制备过程中引入潜溶剂，并在后续步骤中除去，解决了阿尼芬净溶解性的问题，提高了阿尼芬净纳米粒的品质。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及阿尼芬净纳米粒及制备方法。
背景技术
阿尼芬净，英文名称为Anidulafungin，分子式为C58H73N7O17，分子量为1140.24，密度为1.47g/cm3，在760mmHg大气压下沸点为1477℃，闪点为847℃，其结构如式I所示，属于两性霉素B衍生物，固体形态为白色粉末，易分解，不溶于水，微溶于乙醇，溶于二甲基亚砜。
式I
阿尼芬净是一种抗真菌药物，属于抗感染药物类全身抗真菌药物。主要治疗念珠菌血症和其他形式的念珠菌感染（腹腔脓肿、腹膜炎）和食管念珠菌病等。在2005年的ICAAC会议上发表的研究表明：氟康唑相比，在治疗念珠菌血症和侵入性念珠菌病发面，阿尼芬净的效果更佳。患者被随机接受静脉注射的阿尼芬净（剂量为100mg/d）或静脉注射的氟康唑（剂量为400mg/d）。在经过10天以上的静脉注射治疗后，任一组的患者被转到口服的氟康唑。研究结果证明：接受阿尼芬净治疗的患者整体治愈率高于接受氟康唑治疗的患者，阿尼芬净已显示出具有抗各种念珠菌病的活体内活性和活体外活性。
阿尼芬净属于全身抗真菌类棘白菌素药物，其同类品种有卡泊芬净和米卡芬净。卡波芬净全名为注射用醋酸卡泊芬净，于2001年上市，其主要生产企业为中美杭州默沙东制药有限公司。该品种在国家医保乙类目录中，有4个进口批文。米卡芬净全名为注射用米卡芬净钠，于2007年上市，有3个进口批文，也在国家医保乙类目录。阿尼芬净是继卡泊芬净和米卡芬净之后的新一代全身抗真菌类棘白霉素衍生物药物，属于3.1类新药，国内无生产和进口。
阿尼芬净由美国礼来公司研制，2006年12月在美国首次上市。目前上市的阿尼芬净商品名为EraxisTM，为冻干粉针剂（静脉输注用），由纽约的Pfizer公司生产。另外，美国辉瑞公司研发了阿尼芬净和伏立康唑复方，用于治疗曲霉菌属感染，目前处于临床三期。
综上，阿尼芬净是一种抗真菌药物，目前已上市的剂型是注射剂。但是，这种剂型在注射前需用无菌注射用水分散，然后用5%的葡萄糖溶液稀释注射给药，这种输液给药方式给需要长期治疗的病人带来许多痛苦和不适，不仅需要无菌制剂和医务人员协助给药，还出现常见输液相关的不良事件，包括：皮疹、荨麻疹、面潮红、瘙痒症、支气管痉挛、呼吸困难、低血压、甚至休克等。更重要的是，现有的阿尼芬净注射剂在人体内的药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病人的药物最高耐受剂量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用。因此，注射剂有很多局限性，长期给药给病人带来许多痛苦和不适，需要无菌制剂和医务人员协助给药，注射部位可能出现感染，而且注射剂价格昂贵。
相比之下，口服给药更加安全、方便、经济而且患者顺应性也好。然而，由于阿尼芬净不溶于水的物理特性，一方面，很难将其制成口服制剂，另一方面，将其制成普通口服制剂无法被生物体有效的吸收，生物利用度极低，且在胃肠道吸收的过程中极易降解。因此，目前尚无关于口服阿尼芬净制剂的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种阿尼芬净纳米粒及制备方法，本发明提供的阿尼芬净口服纳米粒制剂引入纳米粒制造技术，提高了药物的生物利用度且不易降解的。
本发明提供了一种阿尼芬净纳米粒，包括阿尼芬净、载体和表面活性剂；本发明提供的阿尼芬净纳米粒的粒径为50nm~500nm。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的平均粒径为240nm。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒中阿尼芬净、载体和表面活性剂的质量比为（1~40）:（50~98）:（0.1~10）。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒载体为胶原、明胶、白蛋白、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、葡聚糖、淀粉、聚丙交酯、聚己内酯或丙交酯乙交酯共聚物中的一种或两者以上的混合物。
更优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒载体为丙交酯乙交酯共聚物。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒表面活性剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、Tween-80中的一种或两者以上的混合物。
更优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒表面活性剂为聚乙烯醇。
由于阿尼芬净易被光、热、酸等破坏，性质十分不稳定，且溶解度极低，制备成普通口服制剂在胃肠道中极易分解且吸收效果不佳。而纳米粒在胃肠道中比其他微粒（如脂质体）更稳定，能够在胃肠道剧烈的环境中保护药物，减少或避免其降解；并且，使用不同的聚合物材料可以调节纳米粒的理化性质、释药特性、定位、生物粘附、细胞摄取等生物学行为；另外，纳米粒的表面还可以通过吸附或共价联接PEG、Poloxamer和生物活性分子等进行修饰；而且，纳米或亚微米级的粒子大小以及其较大的比表面积也有利于吸收。因此，将阿尼芬净包裹于纳米粒载体体系中，可保护药物增加其稳定性、增强其溶解速率，其较大的比表面积也有利于吸收，提高生物利用度。
另外，由于阿尼芬净不易溶于水，若采用常规手段制备纳米粒需加入大量溶剂使其溶解，但效果不佳且不能保证用药安全性，同时会造成资源的浪费。因此，本发明在阿尼芬净纳米粒的制备过程中引入潜溶剂，并在后续步骤中除去，解决了阿尼芬净溶解性的问题，提高了阿尼芬净纳米粒的品质。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法为：取载体和油相溶剂配制油相；取阿尼芬净、水和潜溶剂配制内水相；将油相与内水相混合经第一超声乳化，得到初乳；取表面活性剂和水配制外水相；将初乳与外水相混合经第二超声乳化，得到复乳，干燥、洗涤，即得。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中内水相与油相的体积比为1:3～1:20。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中油相与外水相的体积比为1:3～1:30。
其中，第一超声乳化的功率为50W~400W，时间为3min~15min。
第二超声乳化的功率为50W~400W，时间为3min~15min。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中的油相中载体的质量-体积浓度为1mg/mL~20mg/mL。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中油相溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的一种或两者以上的混合物。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中的内水相中水和潜溶剂的比例为1:3~9。
更优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中的内水相中阿尼芬净的质量-体积浓度为5mg/mL~250mg/mL。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中潜溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇或二甲基亚砜中的一种或两者以上的混合物。
更优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中潜溶剂为乙醇、乙醇-甘油混合物、乙醇-聚乙二醇混合物、乙醇-丙二醇混合物、乙醇-山梨醇混合物或乙醇-二甲亚砜混合物。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中的外水相中表面活性剂质量分数为0.1%~10%。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中干燥采用磁力搅拌使溶剂挥发。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中洗涤具体为：取干燥后的复乳在超速离心条件下离心，用纯净水洗涤两次，收集得到的固体。
本发明提供了一种粒径为50nm~500nm的阿尼芬净纳米粒，其制备方法为：取载体和油相溶剂配制油相；取阿尼芬净、水和潜溶剂配制内水相；将油相与内水相混合经第一超声乳化，得到初乳；取表面活性剂和水配制外水相；将初乳与外水相混合经第二超声乳化，得到复乳，干燥、洗涤，即得。
本发明还提供了一种阿尼芬净纳米粒口服制剂，包括阿尼芬净纳米粒及药学上可接受的辅料。
其中，粒径为50nm~500nm的阿尼芬净纳米粒可为本发明提供，亦可采用本发明提供的方法制备，采用粒径为50nm~500nm的阿尼芬净纳米粒制备阿尼芬净纳米粒口服制剂的任何可行方法均在本发明的保护范围之内，本发明在此不作限定。
优选地，本发明提供的阿尼芬净纳米粒口服制剂的剂型为片剂、颗粒剂、散剂或肠溶胶囊剂。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒包括阿尼芬净、载体和表面活性剂；该阿尼芬净纳米粒的粒径为50nm~500nm。该阿尼芬净纳米粒的制备方法为：分别配制油相和内水相；将油相与内水相混合并进行第一超声乳化，得到初乳；配制外水相；将初乳与外水相混合并进行第二超声乳化，得到复乳，干燥、洗涤，即得。本发明提供的阿尼芬净纳米粒将阿尼芬净包裹于纳米粒载体体系中，可保护药物增加其稳定性、增强其溶解速率，其较大的比表面积也有利于吸收，提高生物利用度。另外，本发明在阿尼芬净纳米粒的制备过程中引入潜溶剂，并在后续步骤中除去，解决了阿尼芬净溶解性的问题，提高了阿尼芬净纳米粒的品质。实验表明，本发明提供的阿尼芬净纳米粒在一周内释放缓慢，药物降解率低，体内药代动力学实验表明，本发明提供的阿尼芬净纳米粒相对生物利用度提高达到124.3%。
附图说明
图1示本发明实施例1制备的阿尼芬净纳米粒累积释放曲线；
图2示本发明实施例2制备的阿尼芬净纳米粒累积释放曲线；
图3示本发明实施例3制备的阿尼芬净纳米粒累积释放曲线；
图4示本发明实施例2制备的阿尼芬净纳米粒的体内药代动力学效果，其中，曲线1示大鼠灌胃给予本发明实施例2提供的阿尼芬净纳米粒后的血药浓度，曲线2示大鼠灌胃给予原料药混悬液药后的血药浓度。
具体实施方式
本发明提供了一种阿尼芬净纳米粒及制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供了一种阿尼芬净纳米粒，包括阿尼芬净、载体和表面活性剂；本发明提供的阿尼芬净纳米粒的粒径为50nm~500nm。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的平均粒径为240nm。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒中阿尼芬净、载体和表面活性剂的质量比为（1~40）:（50~98）:（0.1~10）。
在本发明的实施例中，本发明提供的阿尼芬净纳米粒载体为胶原、明胶、白蛋白、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、葡聚糖、淀粉、聚丙交酯、聚己内酯或丙交酯乙交酯共聚物中的一种或两者以上的混合物。
为更好的保护药物，本发明提供的阿尼芬净纳米粒载体为丙交酯乙交酯共聚物。
在本发明的实施例中，本发明提供的阿尼芬净纳米粒表面活性剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、Tween-80中的一种或两者以上的混合物。
为使乳化效果更好，本发明提供的阿尼芬净纳米粒表面活性剂为聚乙烯醇。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法为：取载体和油相溶剂配制油相；取阿尼芬净、水和潜溶剂配制内水相；将油相与内水相混合经第一超声乳化，得到初乳；取表面活性剂和水配制外水相；将初乳与外水相混合经第二超声乳化，得到复乳，干燥、洗涤，即得。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中内水相与油相的体积比为1:3～1:20时，乳化效果较好。
为提高乳化的效果，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中油相与外水相的体积比为1:3～1:30。
其中，第一超声乳化的功率为50W~400W，时间为3min~15min。
第二超声乳化的功率为50W~400W，时间为3min~15min。
在本发明的一些实施例中，阿尼芬净纳米粒的制备方法中的油相中载体的质量-体积浓度为1mg/mL~20mg/mL。
阿尼芬净纳米粒的制备方法中油相溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的一种或两者以上的混合物。
潜溶剂的选择可提高阿尼芬净的溶解度，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中的内水相中水和潜溶剂的比例为1:3~9。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中的内水相中阿尼芬净的质量-体积浓度为5mg/mL~250mg/mL。
为提高阿尼芬净的溶解度，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中潜溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇或二甲基亚砜中的一种或两者以上的混合物。
为进一步提高阿尼芬净的溶解度，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中潜溶剂为乙醇、乙醇-甘油混合物、乙醇-聚乙二醇混合物、乙醇-丙二醇混合物、乙醇-山梨醇混合物或乙醇-二甲亚砜混合物。
当潜溶剂为乙醇时，内水相中水和乙醇的体积比为1:3~9。
当潜溶剂为乙醇-甘油混合物时，内水相中水、乙醇和甘油的体积比为2:3:3。
当潜溶剂为乙醇-聚乙二醇混合物时，内水相中水、乙醇和聚乙二醇的体积比为1:6:1。
当潜溶剂为乙醇-丙二醇混合物时，内水相中水、乙醇和丙二醇的体积比为1:6:1。
当潜溶剂为乙醇-山梨醇混合物时，内水相中水、乙醇和山梨醇的体积比为1:5:2。
当潜溶剂为乙醇-二甲亚砜混合物时，内水相中水、乙醇和二甲亚砜的体积比为1:6:1。
另外，本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中的外水相中表面活性剂的质量分数为0.1%~10%。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中干燥采用磁力搅拌使溶剂挥发。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒的制备方法中洗涤具体为：取干燥后的复乳在超速离心条件下离心，用纯净水洗涤两次，收集得到的固体。
本发明提供了一种粒径为50nm~500nm的阿尼芬净纳米粒，其制备方法为：取载体和油相溶剂配制油相；取阿尼芬净、水和潜溶剂配制内水相；将油相与内水相混合经第一超声乳化，得到初乳；取表面活性剂和水配制外水相；将初乳与外水相混合经第二超声乳化，得到复乳，干燥、洗涤，即得。
本发明还提供了一种阿尼芬净纳米粒口服制剂，包括阿尼芬净纳米粒及药学上可接受的辅料。
其中，粒径为50nm~500nm的阿尼芬净纳米粒可为本发明提供，亦可采用本发明提供的方法制备，采用粒径为50nm~500nm的阿尼芬净纳米粒制备阿尼芬净纳米粒口服制剂的任何可行方法均在本发明的保护范围之内，本发明在此不作限定。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒口服制剂的剂型为片剂、颗粒剂、散剂或肠溶胶囊剂。
本发明提供的阿尼芬净纳米粒包括阿尼芬净、载体和表面活性剂；该阿尼芬净纳米粒的粒径为50nm~500nm。该阿尼芬净纳米粒的制备方法为：分别配制油相和内水相；将油相与内水相混合并进行第一超声乳化，得到初乳；配制外水相；将初乳与外水相混合并进行第二超声乳化，得到复乳，干燥、洗涤，即得。发明提供的阿尼芬净纳米粒将阿尼芬净包裹于纳米粒载体体系中，可保护药物增加其稳定性、增强其溶解速率，其较大的比表面积也有利于吸收，提高生物利用度。另外，本发明在阿尼芬净纳米粒的制备过程中引入潜溶剂，并在后续步骤中除去，解决了阿尼芬净溶解性的问题，提高了阿尼芬净纳米粒的品质。实验表明，本发明提供的阿尼芬净纳米粒在一周内释放缓慢，药物降解率低，体内药代动力学实验表明，本发明提供的阿尼芬净纳米粒相对生物利用度提高达到124.3%。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，皆可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1阿尼芬净纳米粒的制备
称取丙交酯乙交酯共聚物120mg溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取阿尼芬净200mg溶于40mL水和乙醇（体积比为1:3）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为6min，功率为50W，超声过程中向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取0.36g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为3min，功率为400W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例2阿尼芬净纳米粒的制备
称取丙交酯乙交酯共聚物600mg溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取2g阿尼芬净溶于40mL水-乙醇-甘油（体积比为2:3:3）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为5min，功率为400W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取8g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为4min，功率为50W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例3阿尼芬净纳米粒的制备
称取丙交酯乙交酯共聚物1.2g溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取阿尼芬净4g溶于40mL水-乙醇-聚乙二醇（体积比为1:6:1）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化时间为7min，功率为150W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取14g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为5min，功率为200W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例4阿尼芬净纳米粒的制备
称取聚己内酯1.8g溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取阿尼芬净6g溶于40mL水-乙醇-丙二醇（体积比为1:6:1）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为5min，功率为200W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取18g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为6min，功率为150W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例5阿尼芬净纳米粒的制备
称取聚丙交酯2.4g溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取8g阿尼芬净溶于40mL水-乙醇-山梨醇（体积比为1:5:2）混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为7min，功率为50W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取21g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为7min，功率为200W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例6阿尼芬净纳米粒的制备
称取淀粉2.4g溶解于100mL二氯甲烷-丙酮（体积比为1∶1）的混合液中，放置使其充分溶解，为油相；称取药物8g溶于40mL水-乙醇-二甲基亚砜（体积比为1:6:1）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为5min，功率为400W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取18g泊洛沙姆（F68）用350mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为8min，功率为150W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例7阿尼芬净纳米粒的制备
称取葡聚糖2.4g溶解于120mL乙酸乙酯-丙酮（体积比为1:1）的混合液中，放置使其充分溶解，为油相；称取阿尼芬净10g溶于40mL水-乙醇（体积比为1:7）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为7min，功率为150W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；准备称取28gTween-80用380mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为9min，功率为150W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例8阿尼芬净纳米粒的制备
称取海藻酸盐共聚物2.4g溶解于130mL氯仿-乙腈（体积比为1:7）的混合液中，放置使其充分溶解，为油相；称取阿尼芬净8g溶于50mL水-乙醇（体积比为1:9）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为6min，功率为200W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取28g泊洛沙姆（F68）用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为10min，功率为200W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例9阿尼芬净纳米粒的制备
称取壳聚糖600mg溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取2g阿尼芬净溶于40mL水-乙醇-甘油（体积比为2:3:3）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为6min，功率为200W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取8g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为11min，功率为400W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例10阿尼芬净纳米粒的制备
称取白蛋白600mg溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取2g阿尼芬净溶于40mL水-乙醇-甘油（体积比为2:3:3）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为6min，功率为50W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取16g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为12min，功率为200W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例11阿尼芬净纳米粒的制备
称取明胶600mg溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取2g阿尼芬净溶于40mL水-乙醇-甘油（体积比为2:3:3）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化，时间为6min，功率为150W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取32g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为13min，功率为400W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例12阿尼芬净纳米粒的制备
称取甲壳素1.2g溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；称取阿尼芬净4g溶于40mL水-乙醇-聚乙二醇（体积比为1:6:1）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化时间为6min，功率为200W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取34g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为14min，功率为50W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例13阿尼芬净纳米粒的制备
称取胶原1.2g溶解于120mL二氯甲烷中，放置使其充分溶解，为油相；
称取阿尼芬净4g溶于40mL水-乙醇-聚乙二醇（体积比为1:6:1）的混合液中，为内水相；将油相放在超声波细胞粉碎机中进行第一超声乳化时间为5min，功率为400W，超声过程向油相滴加内水相，形成初乳W/O；称取36g聚乙烯醇用360mL纯化水溶解，为外水相；将初乳滴加到外水相中，并进行第二超声乳化，时间为15min，功率为150W，形成复乳W/O/W；用磁力搅拌发挥发去除油相溶剂；在超速离心，用纯化水洗两次收集得到固体，得到阿尼芬净纳米粒，其粒径为50nm~500nm。
实施例14阿尼芬净纳米粒口服制剂（片剂）的制备
取本发明实施例1~14任意一项制备的阿尼芬净纳米粒添加常规辅料，采用常规方法制得片剂。
实施例15阿尼芬净纳米粒口服制剂（颗粒剂）的制备
取本发明实施例1~14任意一项制备的阿尼芬净纳米粒添加常规辅料，采用常规方法制得颗粒剂。
实施例16阿尼芬净纳米粒口服制剂（散剂）的制备
取本发明实施例1~14任意一项制备的阿尼芬净纳米粒添加常规辅料，采用常规方法制得散剂。
实施例17阿尼芬净纳米粒口服制剂（肠溶胶囊剂）的制备
取本发明实施例1~14任意一项制备的阿尼芬净纳米粒添加常规辅料，采用常规方法制得肠溶胶囊剂。
实施例18本发明提供的阿尼芬净纳米粒释放效果检测
参照国家药典2010提供的方法对本发明实施例1~3提供的阿尼芬净纳米粒的释放度进行检测。结果如图1~3所示。结果表明，本发明提供的阿尼芬净纳米粒在一周内释放缓慢，药物降解率低。
本发明其他实施例提供的阿尼芬净纳米粒的释放度效果与此相似。本发明提供的阿尼芬净纳米粒在一周内释放缓慢，药物降解率低。
实施例19本发明提供的阿尼芬净纳米粒释放动物体内药代动力学实验
取SD大鼠12只，雌雄各半，重量为200g±10g，随机分成两组，分别为A组和B组，每组6只。其中，A组为阿尼芬净纳米粒给药组，B组为阿尼芬净原料药混悬液对照组。对这两组大鼠进行灌胃给药，A组给药为本发明实施例2提供的阿尼芬净纳米粒，B组给药为阿尼芬净原料药，剂量皆为20mg/kg。在不同的时间点进行取血，每次每只大鼠取血0.5mL，时间点分别为0.5h、1h、2h、4h、8h、16h、24h、48h、72h、96h、144h、168h。将血样进行离心处理，取血浆0.2mL，测定血浆中的阿尼芬净药物浓度。对所得数据进行DAS药物代谢动力学软件分析。结果如4所示，结果显示，阿尼芬净口服纳米粒制剂与阿尼芬净原料药相比，相对生物利用度提高达124.3%。
本发明其他实施例提供的阿尼芬净纳米粒的体内药代动力学效果与此相似，可将药物的相对生物利用度提高。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种阿尼芬净纳米粒的制备方法，其特征在于，由如下步骤制备得到：
取载体和油相溶剂配制油相；
取阿尼芬净、水和潜溶剂配制内水相；
将所述油相与所述内水相混合经第一超声乳化，得到初乳；
取表面活性剂和水配制外水相；
将所述初乳与所述外水相混合经第二超声乳化，得到复乳，干燥、洗涤，即得；
所述载体为胶原、明胶、白蛋白、甲壳素、壳聚糖、海藻酸盐、葡聚糖、淀粉、聚丙交酯、聚己内酯或丙交酯乙交酯共聚物中的一种或两者以上的混合物；
所述表面活性剂为聚乙烯醇、泊洛沙姆、Tween-80中的一种或两者以上的混合物；
所述阿尼芬净、载体和表面活性剂的质量比为(1～40):(50～98):(0.1～10)；
所述内水相与所述油相的体积比为1:3～1:20；
所述油相与所述外水相的体积比为1:3～1:30；
所述内水相中水和所述潜溶剂的比例为1:3～9；
所述潜溶剂为乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇或二甲基亚砜中的一种或两者以上的混合物；
所述油溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯或乙腈中的一种或两者以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一超声乳化的功率为50W～400W，时间为3min～15min。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二超声乳化的功率为50W～400W，时间为3min～15min。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的方法制备的阿尼芬净纳米粒，其特征在于，所述阿尼芬净纳米粒的粒径为50nm～500nm。
5.一种阿尼芬净纳米粒口服制剂，其特征在于，包括如权利要求4所述的阿尼芬净纳米粒及药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的阿尼芬净纳米粒口服制剂，其特征在于，所述阿尼芬净纳米粒口服制剂的剂型为片剂、颗粒剂、散剂或肠溶胶囊剂。
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