CN103889399A - 含有瑞格非尼的局部眼用药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及含有瑞格非尼、其水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物的局部眼用药物组合物和其制备方法及其用于治疗眼科病症的用途。

Description

含有瑞格非尼的局部眼用药物组合物

本发明涉及含有瑞格非尼、其水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物的局部眼用药物组合物和其制备方法及其用于治疗眼科病症的用途。

瑞格非尼为4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲酰胺，式(I)化合物

是一种强力的抗癌和抗血管发生剂，其具有各种活性，包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号转导分子的抑制活性，并且其可用于治疗各种疾病和疾病状态，如过度增殖病症，例如癌症、肿瘤、淋巴瘤、肉瘤和白血病，如WO 2005/009961中所述。此外，WO 05/009961中提及式(I)化合物的盐例如其盐酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。WO 08/043446中提及式(I)化合物的一水合物。

年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人口致盲的主要原因且被公认为干AMD和湿AMD (Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20 (1), 103-11)。该干或非渗出性形式包括视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化和肥大变化。该干形式以黄斑脉络膜小疣为特点，这些黄斑脉络膜小疣为含有死细胞和代谢产物的着色区域，其使视网膜变形且最后导致急性视力损失。具有非渗出性AMD(干形式)的患者可进展成湿或渗出性或新血管形成AMD，其中病理学脉络膜新生血管膜(CNVM)在视网膜下发展，渗漏液体和血液，且如果保持不治疗，最终在相对较短的时间范围内导致中心致盲盘状疤痕(centrally blinding disciform scar)。脉络膜新血管形成(CNV)，新血管自脉络膜毛细网络穿过Bruch膜/RPE界面生长到神经视网膜，导致视网膜剥离、视网膜下和视网膜内水肿及疤痕形成。

除了经由血液之外通向在巩膜与视网膜之间的脉络膜是困难的。眼睛由三个主要的解剖学上隔室：前房、后房和玻璃体腔构成，它们彼此具有有限的生理学相互作用。视网膜位于玻璃体腔的后部，且受巩膜保护不受外部影响，所述巩膜是眼睛的白色韧性的不渗透性壁。脉络膜血液流动是运载物质到脉络膜的常用方法且需要例如口腔或静脉内施用药物。大多数药物不能通过滴眼剂或在眼睛附近的储库(depot)传送到脉络膜。一些药物已经通过注射到眼睛的玻璃体腔而传送到视网膜且因此传送到脉络膜。以容易适用的局部眼睛制剂如滴眼剂来治疗眼后(眼睛后部)疾病仍为未解决的问题。

VEGF(血管内皮生长因子)是正常血管发育以及在肿瘤及经历异常血管发生的其他组织中的血管发育中的关键细胞因子且似乎在CNV形成的发病机制中起着重要作用(Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20(1), 103-118；Expert Opin. Ther. Patents (2009), 18(10), 1573-1580；J. Clin. Invest. (2010), 120(9), 3033-3041；J. Cell. Physiol. (2008), 216, 29-37；New Engl. J. Med. 2006, 355, 1474-1485；WO 2010/127029；WO 2007/064752)。描述了阻断VEGF的作用的药物来治疗湿AMD，诸如适配子，如哌加他尼(pegaptanib) (New Engl. J. Med. 2004, 351, 2805-2816)；或VEGF抗体，如兰尼单抗(ranibizumab)(New Engl. J. Med. 2006, 355, 1419-1431)或贝伐单抗(bevacizumab)(Ophthalmology, 2006, 113, 363-372)。然而，所述药物必须通过玻璃体内注射到眼睛中来施用。描述了也是VEGF抑制剂的索拉非尼通过口服施用来治疗CNV (Clinical and Experimental Ophthalmology, 2010, 38, 718-726)。描述了也是VEGF抑制剂的帕唑帕尼(Pazopanib)通过局部施用含有帕唑帕尼水溶液的滴眼剂来治疗AMD (WO 2011/009016)。WO 2006/133411描述通过局部施用脂质体制剂治疗CNV的化合物。WO 2007/076358、US2006257487描述用于局部施用的水性眼用制剂。WO 2008/27341描述用于局部施用到眼睛的乳液。

通常局部滴眼剂无法将治疗水平的药物分子递送至存在于眼睛后部的目标组织以治疗眼后疾病是一般的专业知识(U.B. Kompella和H.F. Edelhauser，“Drug Product Development for the Back of the Eye”，aapspress Springer，2011，第449页)。

尽管描述了在本领域中的进展，但是仍然需要用于治疗眼科病症如AMD的改善的药物。特定地，还需要可容易地施用且因此将增加患者的顺应性的局部眼用药物组合物如滴眼剂。此外，仍然需要对于具有例如低溶解度而无法在简单的溶液、乳液中配制，作为复合物或在脂质体制剂中的化合物的适用的局部眼用药物组合物。该局部眼用药物组合物必须在眼睛中提供对于有效疗法足够的活性剂的浓度。这取决于活性剂的溶解度和释放性能。在液体制剂的情况下，活性剂的溶解性质和化学稳定性是重要的。为了支持高顺应性，该局部眼用药物组合物不应该必须每天使用多于5次，次数越少越好。赋形剂的类型和量以及制备药物组合物的方法对于活性剂在眼睛中、特别是在眼睛后部(例如，在视网膜、Bruch膜和脉络膜的区域中)的释放性质、生物利用度、局部眼用药物组合物的制造方法的稳定性、相容性、效力和工业实用性是重要的。

本发明所要解决的问题是提供包含瑞格非尼作为活性剂的局部眼用药物组合物，其具有足够的稳定性和相容性且其通过避免静脉内施用或口服施用或注射到眼睛中或眼睛附近(例如，玻璃体内或其他注射)而在眼睛中、特别是在眼睛后部实现有效浓度的瑞格非尼以便以足够功效治疗眼科病症。

本发明所要解决的另一问题是提供用于治疗眼后疾病的局部眼用药物组合物。

瑞格非尼一水合物具有有限的溶解度性质。瑞格非尼一水合物在不同溶剂中的热力学溶解度如表1所示：

表1：

溶剂	溶解度(mg/ml)
		水	<0.1
轻质液体石蜡	<0.1
		乙醇	6.4
聚乙二醇(PEG)400	67.3
		HPβ-环糊精/水(10:90)	<0.1
PEG400/水(30:70)	0.27
		油酰基聚乙二醇甘油酯	3.6

本发明的药物组合物通过局部施用令人惊讶地提供有效治疗眼科病症的足够量的活性剂到眼睛中。特定地，本发明的药物组合物提供足够量的所述活性剂到眼睛后部，即，本发明的药物组合物实现所述活性剂从眼睛前部到眼睛后部的输送。另外，本发明的药物组合物具有足够的稳定性，而所述活性剂没有任何有意义的降解并且与眼睛相容。

本发明涉及包含瑞格非尼(式(I)化合物)、

瑞格非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物和至少一种药学上可接受的媒介物(vehicle)和任选至少一种药学上可接受的赋形剂(excipient)的局部眼用药物组合物。

优选包含瑞格非尼、瑞格非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为活性剂和至少一种药学上可接受的媒介物和任选至少一种药学上可接受的赋形剂的局部眼用药物组合物，其中组合物为悬浮液，其包含悬浮于适用的药学上可接受的媒介物中的活性剂。

药学上可接受的媒介物或赋形剂为任何媒介物或赋形剂，其在符合活性剂的有效活性的浓度下对患者相对无毒和无害，使得任何归结于媒介物或赋形剂的副作用不会破坏活性剂的有利作用。

术语“式(I)化合物”或“瑞格非尼”是指如式(I)中所描绘的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。

术语“本发明化合物”或“活性剂”是指瑞格非尼、瑞格非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物。

就本发明的目的而言，溶剂合物为其中溶剂分子形成固态的化学计量复合物且包括但不限于例如乙醇和甲醇的那些形式的化合物或其盐。

水合物为溶剂合物的特定形式，其中溶剂分子为水。本发明化合物或其盐的水合物为化合物或盐与水的化学计量组合物，例如半水合物、一水合物或二水合物。优选瑞格非尼的一水合物。

就本发明的目的而言，盐优选为本发明的化合物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐为本领域的技术人员所共知且包括无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸诸如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、乙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱的盐，诸如含有碱阳离子(例如，Li⁺、Na⁺或K⁺)、碱土阳离子(例如，Mg⁺²、Ca⁺²或Ba⁺²)、铵阳离子的盐；以及有机碱的酸式盐，包括脂族和芳族取代的铵和季铵阳离子，诸如来自三乙胺、N,N-二乙胺、N,N-二环己胺、赖氨酸、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的质子化或全烷基化(peralkylation)的那些。优选瑞格非尼的盐酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。

优选瑞格非尼和瑞格非尼的一水合物，最优选瑞格非尼一水合物作为本发明化合物。

由于瑞格非尼的低溶解度，特别是瑞格非尼一水合物的低溶解度(参见表1)，标准溶液并不适用。而且含有耐受量的乳化剂、增溶剂、形成复合物的赋形剂等的溶液也不适用于提供例如瑞格非尼足够的稳定性。

本发明的局部眼用药物组合物包含本发明化合物，优选瑞格非尼，更优选固体形式的瑞格非尼一水合物，优选结晶形式，更优选微晶形式。

微粉化可通过技术人员已知的标准研磨方法、优选通过空气喷射研磨实现。微晶形式可具有0.5-10μm、优选1-6μm、更优选1-3μm的平均粒度。所指出的粒度为通过技术人员已知的激光衍射(测量装置：HELOS, Sympatec)测量的粒度分布的平均值。

局部眼用药物组合物中本发明化合物，优选瑞格非尼，更优选瑞格非尼一水合物的最小浓度为组合物的总量的0.01 重量%，优选0.2 重量%。局部眼用药物组合物中本发明化合物，优选瑞格非尼，更优选瑞格非尼一水合物的最大浓度为组合物的总量的10 重量%，优选5 重量%，更优选4 重量%。

优选药物组合物中本发明化合物浓度为0.1至100 mg/ml，优选1至50 mg/ml，更优选2至40 mg/ml。

尤其优选药物组合物中的瑞格非尼浓度为0.1至100 mg/ml，优选1至50 mg/ml，更优选2至40 mg/ml。

尤其优选由加入0.1至100 mg/ml，优选1至50 mg/ml，更优选2至40 mg/ml量的瑞格非尼一水合物所产生的药物组合物。

本发明的局部眼用药物组合物包括但不限于滴眼剂、凝胶、软膏、分散体或悬浮液。

优选为悬浮液的局部眼用药物组合物。

本发明化合物，优选瑞格非尼，更优选瑞格非尼一水合物优选以微粉化形式使用。

微粉化可通过技术人员已知的标准研磨方法、优选通过空气喷射研磨实现。微粉化形式可具有0.5-10μm、优选1-6μm、更优选2-3μm的平均粒度。所指出的粒度为通过技术人员已知的激光衍射(测量装置：HELOS, Sympatec)测量的粒度分布的平均值。

本发明的一个实施方案是为悬浮液的局部眼用药物组合物，其包含固体形式的本发明化合物，优选瑞格非尼，更优选瑞格非尼一水合物，优选结晶形式，更优选悬浮于适合的药学上可接受的媒介物中的微细化结晶形式，和任选进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。

优选基于非水性媒介物的悬浮液，更优选基于疏水性媒介物的悬浮液。

适合的本发明的药学上可接受的媒介物包括但不限于油酰基聚乙二醇甘油酯(oleoylpolyethyleneglycolgylcerides)、亚油酰基聚乙二醇甘油酯(linoleoylpolyethyleneglycolgylcerides)、月桂酰基聚乙二醇甘油酯(lauroylpolyethyleneglycolgylcerides)，烃类媒介物如液体石蜡(石蜡油(Paraffinumliquidum)，矿物油)、轻质液体石蜡(低粘度石蜡、液体石蜡(Paraffinumperliquidum)、轻矿物油)、软石蜡(凡士林)、硬石蜡，植物脂肪油如蓖麻油、花生油或芝麻油，合成脂肪油如中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸，优选辛酸和癸酸的甘油三酯)、豆蔻酸异丙酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯(caprylocaproyl macrogol-8 glyceride)、辛酰己酰聚氧-8甘油酯(caprylocaproyl polyoxyl-8 glycerides)，羊毛醇如鲸蜡硬脂醇，羊毛脂，甘油，丙二醇，辛酸/癸酸的丙二醇二酯，聚乙二醇(PEG)，水如等渗氯化钠水溶液，或其混合物。

优选非水性的药学上可接受的媒介物，其包括但不限于中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸，优选辛酸和癸酸的甘油三酯、豆蔻酸异丙酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、辛酰己酰聚氧-8甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 1944 CS)、亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M2125 CS =亚油酰基聚氧-6甘油酯)、月桂酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 2130 CS =月桂酰基聚氧-6甘油酯))，烃类媒介物，脂肪油如蓖麻油，或其混合物。最优选使用疏水性媒介物如烃类媒介物，其包括但不限于液体石蜡或轻质液体石蜡或其混合物。

非常令人惊讶地，包含亲脂性媒介物如液体或轻质液体石蜡的本发明药物组合物通过局部施用将足量的活性剂提供至眼睛，其可有效治疗眼科病症，虽然瑞格非尼一水合物在亲脂性媒介物中的溶解度非常低。

药学上可接受的媒介物为本发明的局部眼用药物组合物的基质且在所述组合物中以所述组合物的总量的75重量%、优选80重量%、更优选85重量%的最小浓度和以所述组合物的总量的99.9重量%、优选99重量%、更优选98重量%的最大浓度存在。

本发明药物组合物可具有不同的粘度，使得原则上可得到低粘度系统至糊剂的范围。优选包括低粘度以及较高粘度系统的流体系统，只要其在自身的重量下仍可流动。

用于本发明的局部眼用药物组合物的适合的另外药学上可接受的赋形剂包括但不限于稳定剂、表面活性剂、基于聚合物的载体如胶凝剂、有机共溶剂、pH活性组分、渗透性活性组分和防腐剂。

用于本发明的局部眼用药物组合物的适合的稳定剂包括但不限于胶体二氧化硅、亲水性和疏水性二氧化硅。

优选为不会被水湿化的二氧化硅的疏水性二氧化硅；这是指其浮在水面上。同样适合的是二氧化硅和氧化铝的疏水化混合氧化物，但优选纯的疏水性二氧化硅。其是通过将亲水性二氧化硅与硅烷(卤代硅烷、烷氧基硅烷、硅氮烷、硅氧烷)混合所产生。这需要通过优选具有1个至18个碳原子，尤其优选具有1个至8个碳原子，非常尤其优选具有1个至4个碳原子的烷基，特别是通过甲基将硅烷醇基烷基化。用于制造疏水性二氧化硅的硅烷的实例为六甲基二硅氮烷，或优选二甲基二氯硅烷。适当的疏水性二氧化硅可衍生自沉淀性、胶态、预压或致热性二氧化硅，其中优选致热性二氧化硅。例如，亲水性二氧化硅与二甲基二氯硅烷的反应产生具有专利商标名称Aerosil? R 972的疏水性Aerosil；其具有66%至75%的甲基化程度(通过滴定剩余的硅烷醇基所测)。

疏水性二氧化硅典型地以 0.1至10重量%的比例用于制剂中，优选以总组合物重量的0.5至5%，例如以2 %用于制剂中。用于本发明的局部眼用药物组合物中的另外适合的稳定剂和/或胶凝剂包括但不限于单棕榈酰硬脂酸丙二醇酯、单硬脂酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯(glyceryl dibehenate)、二硬脂酸甘油酯、硬脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯、甘油、聚氧乙烯硬脂酸酯、山梨坦脂肪酸酯、胆固醇、聚乙二醇-20-甘油单硬脂酸酯、泊洛沙姆124、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸铝、羊毛脂醇、有机膨润土、凡士林、聚氧6硬脂酸酯(polyoxyl 6 stearate)。

在本发明的局部眼用药物组合物中使用的合适表面活性剂包括但不限于脂质，诸如磷脂，磷脂酰胆碱，卵磷脂，心肌磷脂，脂肪酸，磷脂酰乙醇胺，磷酯，泰洛沙泊(tyloxapol)，聚乙二醇及衍生物，如PEG 400、PEG 1500、PEG 2000，泊洛沙姆407 (poloxamer 407)，泊洛沙姆188，聚山梨醇酯80 (polysorbate 80)，聚山梨醇酯20，月桂山梨坦，硬脂山梨坦，棕榈山梨坦或其混合物，优选聚山梨醇酯80。

在本发明的局部眼用药物组合物中使用的合适的基于聚合物的载体如胶凝剂包括但不限于纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、淀粉酶及衍生物、支链淀粉及衍生物、葡聚糖及衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)及丙烯酸系聚合物，诸如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的衍生物，如HEMA、卡波普，和前述的衍生物，或它们的混合物。

在本发明的药物组合物中使用的合适的有机共溶剂包括但不限于乙二醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯烷醇、1,4-丁二醇、二甲基二醇单甲醚、二甘醇单甲醚、丙酮缩甘油(solketal)、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇。

在本发明的药物组合物中使用的合适的pH活性组分如缓冲剂或pH调节剂包括但不限于磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钠、盐酸、氢氧化钠。

所述pH活性组分基于通常在pH 4-9范围的组合物的目标pH来选择。

在本发明的药物组合物中使用的合适的渗透性活性组分包括但不限于氯化钠、甘露醇、甘油。

在本发明的药物组合物中使用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、烷基二甲基苄基氯化铵、溴化十六烷基三甲铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、苯度溴铵、苄索氯铵、硫柳汞(thiomersal)、氯丁醇、苄醇、苯氧基乙醇、苯乙醇、山梨酸、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、氯己定二葡萄糖酸盐、EDTA或其混合物。

在水性药学上可接受的媒介物的情况下，优选使用胶凝剂、pH活性剂和渗透性活性剂。

本发明悬浮液中另外适合的药学上可接受的赋形剂的量以悬浮液的总重量计可以为0.1至15 %，优选0.5至10 %，更优选1至5 %。

优选本发明悬浮液中羟丙基甲基纤维素的量以悬浮液的总重量计可以为0.05至15 %，优选0.1至10 %，更优选1至5 %。

优选本发明悬浮液中聚山梨醇酯80的量以悬浮液的总重量计可以为0.05至10 %，优选0.1至7 %，更优选0.5至4 %。

优选包含例如浓度为组合物的总量的0.01至10 重量%，更优选0.2至5 重量%的结晶瑞格非尼一水合物，更优选微晶瑞格非尼一水合物的局部眼用药物组合物，其中该瑞格非尼一水合物悬浮于选自以下的药学上可接受的媒介物中：液体石蜡、轻质液体石蜡或其混合物，所述药物组合物任选含有以总组合物的重量计0.1 %至10 %，优选0.5至5 %，例如2 %的疏水性二氧化硅作为稳定剂。

还优选包含例如浓度为组合物的总量的0.1至10 重量%，更优选0.2至5 重量%的结晶瑞格非尼一水合物，更优选微细化结晶瑞格非尼一水合物的局部眼用药物组合物，其中该瑞格非尼一水合物悬浮于作为药学上可接受的媒介物的油酰基聚乙二醇甘油酯中，所述药物组合物任选含有以总组合物的重量计0.1 %至10 %，优选0.5至5 %，例如2 %的疏水性二氧化硅作为稳定剂。

使用本发明的药物组合物经由局部路径施用到眼睛中的活性剂的总量通常将为每次施用且每个眼睛约0.01-50mg，优选为0.02-10mg，更优选为0.05-5mg。基于已知评价可用于治疗眼科病症的化合物的标准实验室技术，通过用于确定哺乳动物中上述鉴定的疾病状态的治疗的标准药理学测定且通过比较这些结果与用于治疗这些疾病状态的已知药物的结果，本领域的技术人员可容易地确定本发明的药物组合物的有效剂量。所施用的活性成分的量可根据如下考虑因素广泛地改变：所采用的特定化合物和剂量单位；施用模式和时间；疗程；所治疗患者的年龄、性别和总体状况；所治疗疾病状态的性质和程度；药物代谢和排泄的速率；可能的药物组合和药物间相互作用等。

本发明的药物组合物每日施用一次或多次，优选至多5次，最优选至多3次。

本发明的药物组合物的典型施用方法为局部递送到眼睛。

尽管如此，在一些情况下，可能有利的是根据个体对活性成分、制剂类型和进行施用的时间或间隔的响应而偏离所指定的量。例如，在一些情况下，小于上述最低量可能足够，而在其他情况下，必须超过所指定的上限。在施用相对大的量的情况下，可能适当的是将这些量分成每日多个个别剂量。

本药物组合物将通过优选局部施用到需要其的患者的眼睛中而用于实现所要的药理学作用，且在药物释放、生物利用度和/或哺乳动物顺应性方面将具有有利的性质。就本发明的目的而言，患者为需要对特定疾病状态或疾病进行治疗的哺乳动物，包括人类。

本发明的药物组合物化学稳定大于18个月，优选大于24个月。本发明的化学稳定是指活性剂在储存期间不会显著降解(< 1 %)。

在这方面，本发明的局部眼用药物组合物含有4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺(IUPAC: 4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺) (AFP-PMA)，其含量为基于式(I)化合物的量，等于或低于0.05%，其是指0.001%至最高0.05%，优选等于或低于0.025%的量，其是指0.001 %至最高0.025%，最优选等于或低于0.01%的量，其是指0.001 %至最高0.01 重量%。

制备方法

可使用各种方法来制备本发明的眼用药物组合物。首先，药学上可接受的媒介物通过任选混合适用的媒介物或媒介物混合物与药学上可接受的赋形剂来制备。此后，将活性剂分散或悬浮到所述混合物中。本方法也可包括例如通过无菌沉淀、γ照射、无菌过滤、加热灭菌、无菌填充或所述任选步骤的组合来灭菌。

本发明还涉及制造本发明的局部眼用药物组合物的方法，其中任选在存在另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂的情况下将本发明的化合物悬浮到适用的药学上可接受的媒介物中且将悬浮液均质化。

优选地，一种制造本发明的局部眼用药物组合物的方法，其中：

a) 适用的药学上可接受的媒介物或适用的药学上可接受的媒介物的混合物通过任选在存在另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂的情况下混合所述媒介物来制备，

b) 在例如室温下，任选在存在另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂的情况下，将本发明的化合物、优选瑞格非尼，更优选瑞格非尼一水合物悬浮到所述适用的药学上可接受的媒介物或混合物中，

c) 在室温下将所述悬浮液通过搅拌、振荡或涡流，优选搅拌来均质化，

d) 将所述悬浮液再分成单一单位并填充到适用的小瓶、容器、管、烧瓶、滴管和/或注射器中。

任选地，在步骤a)中，在例如40-70℃的高温下将所述另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂加到所述适用的药学上可接受的媒介物中。

治疗眼科病症的方法

本发明还涉及本发明的药物组合物用于治疗或预防眼科病症的用途。

此外，本发明还涉及用于治疗或预防眼科病症的方法，其包括给予含有药学上有效量的本发明的活性剂的药物组合物。

本发明的眼科病症的实例包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、脉络膜新生血管膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME)、视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔、近视有关的脉络膜新血管形成、血管条纹、视网膜剥离、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化、视网膜色素上皮组织(RPE)的肥大变化、视网膜静脉堵塞、脉络膜视网膜静脉堵塞、黄斑水肿、由于视网膜静脉堵塞引起的黄斑水肿、视网膜色素变性、斯特格氏病(Stargardt's disease)、青光眼、眼睛的炎性疾病状态例如葡萄膜炎、巩膜炎或眼内炎，白内障、屈光异常例如近视、远视或散光和圆锥形角膜及早产儿视网膜病。此外，实例包括但不限于眼睛前部的血管发生如在例如角膜炎、角膜移植或角膜成形术之后的角膜血管发生、由于缺氧(广泛隐形眼镜佩戴)引起的角膜血管发生、翼状胬肉结膜(pterygium conjunctivae)、视网膜下水肿和视网膜内水肿。年龄相关性黄斑变性(AMD)的实例包括但不限于干或非渗出性AMD或湿或渗出性或新血管形成AMD。

优选年龄相关性黄斑变性(AMD)，如干AMD、湿AMD；或脉络膜新血管形成(CNV)。

本发明的另一实施方案为用于治疗或预防眼后疾病的局部眼用药物组合物，其中所述组合物为悬浮液，其包含悬浮于适用的药学上可接受的媒介物中的适用于治疗或预防眼后疾病的活性剂。

优选基于非水性媒介物的悬浮液，更优选基于疏水性媒介物的悬浮液。

眼后疾病的实例包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、脉络膜新生血管膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME)、视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔、近视有关的脉络膜新血管形成、血管条纹、视网膜剥离、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化、视网膜色素上皮组织(RPE)的肥大变化、视网膜静脉堵塞、脉络膜视网膜静脉堵塞、黄斑水肿、由于视网膜静脉堵塞引起的黄斑水肿、视网膜色素变性、斯特格氏病(Stargardt's disease)及早产儿视网膜病。

优选的眼后疾病包括年龄相关性黄斑变性(AMD)，如干AMD、湿AMD；或脉络膜新血管形成(CNV)。

年龄相关性黄斑变性(AMD)的实例包括但不限于干或非渗出性AMD或湿或渗出性或新血管形成AMD。

适用于治疗或预防本发明的眼后疾病的活性剂包括但不限于例如VEGFR、PDGFR、FGFR及其相应配体的域家族的信号转导抑制剂目标受体激酶，或其他路径抑制剂如VEGF-捕集剂(阿柏西普(aflibercept))、哌加他尼(pegaptanib)、兰尼单抗(ranibizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、贝伐西尼(bevasiranib)、KH-902、美卡拉明(mecamylamine)、PF-04523655、E-10030、ACU-4429、伏洛昔单抗(volociximab)、西罗莫司(sirolismus)、芬维A胺(fenretinide)、双硫仑(disulfiram)、sonepcizumab、瑞格非尼、索拉非尼和/或坦度螺酮(tandospirone)。这些制剂包括但不限于抗体例如阿瓦斯汀(Avastin)(贝伐单抗)。这些制剂还包括但不限于小分子抑制剂例如STI-571/Gleevec (Zvelebil，Curr. Opin. Oncol.，Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000，2(1)，74-82)、PTK-787(Wood等，Cancer Res. 2000，60(8)，2178-2189)、SU-11248(Demetri等，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004，23，摘要3001)、ZD-6474 (Hennequin等，92nd AACR Meeting，New Orleans，三月24-28日，2001，摘要3152)、AG-13736(Herbst等，Clin. Cancer Res. 2003，9，16 (suppl 1)，摘要C253)、KRN-951(Taguchi等，95th AACR Meeting，Orlando，FL，2004，摘要2575)、CP-547,632 (Beebe等，Cancer Res. 2003，63，7301-7309)、CP-673,451(Roberts等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，摘要3989)、CHIR-258(Lee等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，摘要2130)、MLN-518 (Shen等，Blood 2003，102，11，摘要476)和AZD-2171 (Hennequin等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，摘要4539)、PKC412、奈帕芬胺(nepafenac)。

优选瑞格非尼、贝伐单抗、阿柏西普、呱加他尼、兰尼单抗、帕唑帕尼和/或贝伐西尼。

适合的本发明的药学上可接受的媒介物包括但不限于油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯，烃类媒介物如液体石蜡(石蜡油，矿物油)、轻质液体石蜡(低粘度石蜡、液体石蜡、轻矿物油)、软石蜡(凡士林)、硬石蜡，植物脂肪油如蓖麻油、花生油或芝麻油，合成脂肪油如中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸，优选辛酸和癸酸的甘油三酯)、豆蔻酸异丙酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯、辛酰己酰聚氧-8甘油酯，羊毛醇如鲸蜡硬脂醇，羊毛脂，甘油，丙二醇，辛酸/癸酸的丙二醇二酯，聚乙二醇(PEG)，或其混合物。

优选非水性药学上可接受的媒介物，其包括但不限于中链甘油三酯(MCT，含饱和脂肪酸，优选辛酸和癸酸的甘油三酯、豆蔻酸异丙酯、辛酰己酰聚乙二醇8-甘油酯、辛酰己酰聚氧8-甘油酯、油酰基聚乙二醇甘油酯、油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 1944 CS)、亚油酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 2125 CS=亚油酰基聚氧-6甘油酯)、月桂酰基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil M 2130 CS=月桂酰基聚氧-6甘油酯))、烃类媒介物、脂肪油如蓖麻油或其混合物。最优选使用疏水性媒介物如烃类媒介物，其包括但不限于液体石蜡或轻质液体石蜡或其混合物。

非常令人惊讶地，包含亲脂性媒介物如液体石蜡或轻质液体石蜡的本发明的悬浮液通过局部施用将足量的可有效治疗眼后疾病的活性剂提供至眼睛后部。

用于本发明的局部眼用药物组合物的适合的另外的药学上可接受的赋形剂包括但不限于稳定剂、表面活性剂、基于聚合物的载体如胶凝剂、有机共溶剂、pH活性组分、渗透性活性组分和防腐剂。

用于本发明的局部眼用药物组合物的适合的稳定剂包括但不限于胶体二氧化硅、亲水性和疏水性二氧化硅。

优选疏水性二氧化硅。

药学上可接受的媒介物为本发明的局部眼用药物组合物的基质，且在所述组合物中以所述组合物的总量的75重量%、优选80重量%、更优选85重量%的最小浓度和以所述组合物的总量的99.9重量%、优选99重量%、更优选98重量%的最大浓度存在。用于局部眼用药物组合物的活性成分优选以微粉化形式使用。

微粉化可通过技术人员已知的标准研磨方法、优选通过空气喷射研磨实现。微粉化形式可具有0.5-10μm、优选1-6μm、更优选2-3μm的平均粒度。所指出的粒度为通过技术人员已知的激光衍射(测量装置：HELOS, Sympatec)测量的粒度分布的平均值。

药物组合物中活性成分的浓度为0.1至100 mg/ml，优选1至50 mg/ml，更优选2至40 mg/ml。

本发明的药物组合物可以单独的药物组合物施用或与一种或多种其他的药物组合物或活性剂组合施用，其中该组合不会引起不可接受的有害效应。

就本发明的目的而言，“组合”不仅指剂型，其含有所有活性剂(所谓的固定组合)和含有彼此分开的活性剂的组合包装，而且指同时或顺序施用的活性剂，只要它们用于预防或治疗同一疾病即可。

由于本发明的组合具有良好耐受性且即使在低剂量下也可能有效，所以可能有各种各样的制剂变体。因此，一种可能是单独地配制本发明的组合的各个活性成分。在这种情况下，并非绝对必要同时使用这些个别活性组分，相反地，依次摄入对于实现最佳作用可有利。在所述单独施用的情况下，适当的是将个别活性成分的制剂同时以合适的初级包装(primary packaging)组合在一起。所述活性成分在所有情况下都以初级包装存在于例如可为管、瓶或泡罩包装的独立容器中。所述组分在联合的初级包装中的这种独立包装也称作试剂盒。

在一个实施方案中，本发明的药物组合物可与其他眼科试剂组合。所述试剂的实例包括但不限于类胡萝卜素(cartenoids)，如番茄红素、叶黄素、玉米黄质、八氢番茄红素、六氢番茄红素；鼠尾草酸(carnosic acid)及其衍生物，如卡诺醇(carnosol)、6,7-脱氢鼠尾草酸、7-酮基鼠尾草酸；锌源如氧化锌或锌盐如其氯化物、乙酸盐、葡糖酸盐、碳酸盐、硫酸盐、硼酸盐、硝酸盐或硅酸盐；氧化铜；维生素A；维生素C；维生素E和/或β-胡萝卜素。

在另一实施方案中，本发明的药物组合物可与例如VEGFR、PDGFR、FGFR及其相应配体的域家族的其他信号转导抑制剂目标受体激酶或其他路径抑制剂如VEGF-捕集剂(阿柏西普(aflibercept))、哌加他尼(pegaptanib)、兰尼单抗(ranibizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、贝伐西尼(bevasiranib)、KH-902、美卡拉明(mecamylamine)、PF-04523655、E-10030、ACU-4429、伏洛昔单抗(volociximab)、西罗莫司(sirolismus)、芬维A胺(fenretinide)、双硫仑(disulfiram)、sonepcizumab和/或坦度螺酮(tandospirone)组合。这些试剂包括但不限于抗体，阿瓦斯汀(Avastin)(贝伐单抗)。这些制剂还包括但不限于小分子抑制剂例如STI-571/Gleevec(Zvelebil，Curr. Opin. Oncol.，Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000，2(1)，74-82)、PTK-787(Wood等，Cancer Res. 2000，60(8)，2178-2189)、SU-11248(Demetri等，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004，23，摘要3001)、ZD-6474 (Hennequin等，92nd AACR Meeting，New Orleans，三月24-28日，2001，摘要3152)、AG-13736(Herbst等，Clin. Cancer Res. 2003，9，16 (suppl 1)，摘要C253)、KRN-951(Taguchi等，95th AACR Meeting，Orlando，FL，2004，摘要2575)、CP-547,632 (Beebe等，Cancer Res. 2003，63，7301-7309)、CP-673,451(Roberts等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，摘要3989)、CHIR-258(Lee等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，摘要2130)、MLN-518 (Shen等，Blood 2003，102，1 1，摘要476)和AZD-2171 (Hennequin等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，摘要4539)、PKC412、奈帕芬胺。

优选与贝伐单抗、阿柏西普、呱加他尼、兰尼单抗、帕唑帕尼和/或贝伐西尼的组合。

通常，使用所述其他眼科试剂与本发明的药物组合物的组合将用于：

(1) 产生与仅施用一种药剂相比更好的功效，

(2) 使得所施用药剂的施用量较少，

(3) 使得治疗更广泛的哺乳动物，特别是人类，

(4) 使得在所治疗患者之中的响应率较高，

(5) 产生与其中其他试剂组合产生对抗效应的已知情况相比，至少与单独使用所述试剂一样好的功效和耐受性。认为本领域的技术人员使用先前的信息和在本领域中可用的信息可最大程度地利用本发明。

本领域的普通技术人员将显而易见可在不脱离如本文所陈述的本发明的精神或范围的情况下对本发明进行改变和改进。

上文和下文所引用的所有公开、申请和专利都通过引用结合到本文中。

除非另有说明，否则重量数据为重量百分数且份数为重量份。

实施例：

HPLC法：

开发两种单独的HPLC法分别用于测定药物制剂中瑞格非尼含量、未明的降解产物和未明的第二组分，以及用于测定特定降解产物4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺(AFP-PMA)。

1) 用于测定瑞格非尼含量、未明的第二组分和未明的降解产物的HPLC法：将取出的制剂等份用水/乙腈(25/75)将最终瑞格非尼浓度稀释至100 μg/ml来制备样品。将10μl的各样品注射入Agilent 1100 HPLC系统(Agilent，Waldbronn，Germany)中，并将样品在加热的(40℃)Symmetry C18柱(150 x 4,6mm-3,5 μm粒度，Waters，Eschborn，Germany)上以1 ml/min的流速运行。流动相由磷酸钾缓冲液pH 2.4(A)和乙腈/乙醇(6/4)(B)的混合物组成。运用下列梯度：0分钟：A，60%/B，40%；12分钟：A，20%/B，80%；16分钟：A，20%/B，80%；16.5分钟：A，60%/B，40%；20分钟：A，60%/B，40%。瑞格非尼、未明的第二组分和未明的降解产物使用DAD探测器在265 nm波长下进行定量。制剂中的瑞格非尼含量(下表的第3栏)使用外部2-点校正直线来定量。未明的第二组分和未明的降解产物(下表的第5-7栏)以样品相关峰面积总和的%来描述。系统的精确度以各样品组运行，通过注射六次100%瑞格非尼标准品(例如100 μg/ml)来测定，这六次注射所产生的峰面积的变异系数总是低于2%。2-点(例如50 μg/ml，100 μg/ml)校正直线的相对的Y-轴截距总是低于3%(指100%瑞格非尼标准品)。瑞格非尼峰在11.5分钟时出现。

可替代地(实施例3-5)，瑞格非尼的含量及其降解产物通过不同但类似的HPLC法，使用100 mm x 4.6 mm反相柱(YMC Pack Pro RS C18，3 μm粒度)来测定。注射5 μl的0.16 mg/ml标示含量的样品并用由三氟乙酸(每升水2 ml)(A)和乙腈(B)所组成的流动相梯度以1.0 ml/min的流速洗脱。运用下列梯度条件：0-1 min 75%A/25%B；直到3.5 min转变成50%A/50%B；直到11.5 min转变成43%A/57%B；直到13 min转变成15%A/85%B并以15%A/85%B保持直到16 min，接着再平衡至75%A/25%B。柱温为40℃且探测波长为260 nm(使用二极管阵列检测)。瑞格非尼的定量经由外部标准品以3-点校正来进行。降解产物使用获得自瑞格非尼参照标准品的相同的校正函数来定量。此HPLC法完全验证了含有瑞格非尼的固体口服剂型并符合所有关于选择性、精确性、线性和耐用性的需求。瑞格非尼峰洗脱时间与上述方法大约相同。

2) 用于测定特定降解产物4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺(IUPAC：4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺)(AFP-PMA)的HPLC法。将取出的制剂等份用丙酮将最终瑞格非尼浓度稀释至3000 μg/ml来制备样品。将15 μl的各样品注射入Agilent 1100 HPLC系统(Agilent，Waldbronn，Germany)中，并将保持在10℃自动进样器中的样品在Symmetry C18柱(150 x 4,6mm-3,5μm粒度，Waters，Eschborn，Germany)上保持在20℃以1 ml/min的流速运行。流动相由磷酸钾缓冲液pH 2.4(A)和乙腈/乙醇(6/4)(B)的混合物组成。运用下列梯度：0分钟：A，62%/B，38%；5分钟：A，44%/B，56%；5.01分钟：A，15%/B，85%；9分钟：A，15%/B，85%；9.01分钟：A，62%/B，38%；12分钟：A，62%/B，38%。4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺(下表的第4栏)使用DAD探测器在232 nm波长、参照外部3-点(例如0.04 μg/ml，0.1 μg/ml，1 μg/ml)校正直线来定量。4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺峰在3.9分钟时出现。以两种不同的基质(水和石蜡)来测定4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺的检测限(LOD)和定量限(LOQ)，并为：LOD：4ppm=0.0004%(水)，13ppm=0.0013%(石蜡)；LOQ：13ppm=0.0013%(水)和43ppm=0.0043%(石蜡)。

实施例1：包含在油酰基聚乙二醇甘油酯中的瑞格非尼一水合物的眼用悬浮液(20 mg/ml)

将200 mg微粉化的瑞格非尼一水合物悬浮于油酰基聚乙二醇甘油酯(10 ml)中。在室温下搅拌15分钟将悬浮液均质化。

以3 mg/ml的浓度在25℃、60%相对湿度(r.h.)及40℃、75% r.h.下经4周测试瑞格非尼在油酰基聚乙二醇甘油酯中的稳定性。瑞格非尼含量范围介于95.0-101%的理论浓度间，最大未明降解产物范围为0.3至0.7%。4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-甲酸甲酰胺(AFP-PMA)含量低于< 13 ppm=0.0013%(<基于石蜡的制剂所测的LOD，表2)。对于分析详情参见上述HPLC法章节。

表2：瑞格非尼在基于油酰基聚乙二醇甘油酯的制剂中的含量与稳定性：

1	2	3	4	5	6	7
							储存时间	储存条件	瑞格非尼含量(理论值的%)，经由外部校正	AFP-PMA含量(参照瑞格非尼的%)，经由外部校正	标准品中的最大未明第二组分(峰面积总和的%)	样品中的最大未明第二组分(峰面积总和的%)	样品中的最大未明降解产物(峰面积总和的%)
0		95.0	<0.0013	0.04	0.04	0.7
							1天	25℃/60% r.h.	101	<0.0013	0.04	0.04	0.6
4周	25℃/60% r.h.	99.0	<0.0013	0.04	0.04	0.3
							4周	40℃/75% r.h.	98.7	<0.0013	0.04	0.04	0.3

实施例2：包含在液体石蜡中的瑞格非尼一水合物的眼用悬浮液(20 mg/ml)

将400 mg微粉化的瑞格非尼一水合物悬浮于20 ml的轻质液体石蜡中。在室温下搅拌15分钟将悬浮液均质化。

以20 mg/ml的浓度在25℃、60%相对湿度(r.h.)及40℃、75% r.h.下经13周测试悬浮液的稳定性。瑞格非尼含量范围介于74.8-99.6%的理论浓度间。所观察到的波动最可能是由于手动震荡悬浮液后样品的不均质性。在色谱中未观察到未明的降解产物。AFP-PMA含量低于< 43 ppm=0.0043%(<基于石蜡的制剂所测的LOQ，表3)。对于分析详情参见上述分析章节。

表3. 瑞格非尼在基于石蜡的制剂中的含量与稳定性。  

1	2	3	4	5	6	7
							储存时间	储存条件	瑞格非尼含量(理论值的%)，经由外部校正	AFP-PMA含量(参照瑞格非尼的%)，经由外部校正	标准品中的最大未明第二组分(峰面积总和的%)	样品中的最大未明第二组分(峰面积总和的%)	样品中的最大未明降解产物(峰面积总和的%)
0		99.6	<0.0043	0.04	0.04	-
							4周	25℃/60% r.h.	85.4	<0.0043	0.04	0.04	-
4周	40℃/75% r.h.	74.8	<0.0043	0.04	0.04	-
							13周	25℃/60% r.h.	96.9	<0.0043	0.04	0.04	-
13周	40℃/75% r.h.	94.6	<0.0043	0.04	0.04	-

实施例3：包含在液体石蜡中的瑞格非尼一水合物和0.5%疏水性胶体二氧化硅的眼用悬浮液(20 mg/ml)

通过在室温下搅拌将0.25g的疏水性胶体二氧化硅(Aerosil^? R972)分散于轻质液体石蜡(50 ml)中制备悬浮媒介物(0.5%(w/v)疏水性胶体二氧化硅于轻质液体石蜡中)。将200 mg的瑞格非尼一水合物加入到一等份的悬浮媒介物(10 ml)中并使用振动磨碎机以9.1 s^-1的频率将悬浮液均质化45 min。

之后，将悬浮液装入玻璃瓶中(每瓶大约6 ml)，将小瓶盖上橡胶塞并用铝螺旋盖密封。

在4℃、室温(大约25℃)和40℃/75%相对湿度下经4周测试悬浮液的稳定性(参见表4)。与表示含量(100至125%)有关的变化和明显的较高浓度最可能是由于分析用样品制备中的人为因素。随后如实施例4b)中所述优化含二氧化硅悬浮液的样品制备模式。

表4. 实施例3制剂中瑞格非尼的含量和稳定性

储存条件	瑞格非尼含量1(g/l)	瑞格非尼含量(标示的%)	降解产物/最大单一(%)	AFP-PMA含量(%)	降解产物/总和(%)
						4℃	21.07	109.3	0.05	<0.005	0.05
RT	24.13	125.2	0.05	<0.005	0.05
						40℃/75% r.h.	19.41	100.7	<0.05	<0.005	<0.05

¹基于无水药物物质。

实施例4：包含在液体石蜡中的瑞格非尼一水合物和2%疏水性胶体二氧化硅的眼用悬浮液(20 mg/ml)

a)

通过在室温下搅拌将1 g的疏水性胶体二氧化硅(Aerosil^? R972)分散于轻质液体石蜡(50 ml)中制备悬浮媒介物(2%(w/v)疏水性胶体二氧化硅于轻质液体石蜡中)。将200 mg的瑞格非尼一水合物加入到一等份的悬浮媒介物(10 mL)中并使用振动磨碎机以9.1 s^-1的频率将悬浮液均质化45 min。

之后，将悬浮液装入玻璃瓶中(每瓶大约6 ml)，将小瓶盖上橡胶塞并用铝螺旋盖密封。

在4℃、室温(大约25℃)和40℃/75%相对湿度下经4周测试悬浮液的稳定性(参见表5)。与标示含量(104至118%)有关的变化和可见的较高浓度最可能是由于分析用样品制备中的人为因素。随后如实施例4b)中所述优化含二氧化硅悬浮液的样品制备模式。

表5. 实施例4 a)制剂中瑞格非尼的含量和稳定性

储存条件	瑞格非尼含量1(g/l)	瑞格非尼含量(标示的%)	降解产物/最大单一(%)	AFP-PMA含量(%)	降解产物/总和(%)
						4℃	20.01	103.8	<0.05	<0.005	<0.05
RT	21.84	113.3	0.05	<0.005	0.05
						40℃/75% r.h.	22.67	117.6	0.05	<0.005	0.05

¹基于无水药物物质。

b)

在室温下使用高剪切混合器(10230 rpm)将10 g的疏水性胶体二氧化硅(Aerosil^? R972)分散于轻质液体石蜡(500 mL)中达15分钟以制备悬浮媒介物(2%(w/v)疏水性胶体二氧化硅于轻质液体石蜡中)。将9 g的瑞格非尼一水合物加入到一等份的悬浮媒介物(450 mL)中并使用高剪切混合器(10230 rpm)将悬浮液均质化45分钟。

将悬浮液装入玻璃瓶中(每瓶5 mL)，将小瓶盖上橡胶塞并用铝螺旋盖密封。之后，通过γ-射线以27.9 kGy的有效剂量照射小瓶。

在40℃/75%相对湿度下经4周测试照射的悬浮液的稳定性(参见表6)。在此时间点优化含二氧化硅悬浮液的样品制备模式。瑞格非尼含量范围为标示含量的98至103%。AFP-PMA含量低于0.005%(50 ppm)。

表6. 实施例4 b)制剂中瑞格非尼的含量和稳定性

储存时间	γ-射线(27.9 kGy)	储存条件	瑞格非尼含量1(g/l)	瑞格非尼含量(标示的%)	降解产物/最大单一(%)	AFP-PMA含量(%)	降解产物/总和(%)
								0	无	-	19.51	101.2	0.05	<0.005	0.05
0	有	-	18.96	98.3	0.05	<0.005	0.05
								4	有	40℃/75% r.h.	19.74	102.4	0.05	<0.005	0.1

¹基于无水药物物质。

实施例5：包含在液体石蜡中的瑞格非尼一水合物和5%疏水性胶体二氧化硅的眼用悬浮液(20 mg/ml)

通过在室温下搅拌将2.5 g的疏水性胶体二氧化硅(Aerosil^? R972)分散于轻质液体石蜡(50 mL)中制备悬浮媒介物(5%(w/v)疏水性胶体二氧化硅于轻质液体石蜡中)。将200 mg的瑞格非尼一水合物加入到一等份的悬浮媒介物(10 mL)中并使用振动磨碎机以9.1 s^-1的频率将悬浮液均质化45 min。

之后，将悬浮液装入玻璃瓶中(每瓶大约6 mL)，将小瓶盖上橡胶塞并用铝螺旋盖密封。

在4℃、室温(大约25℃)和40℃/75%相对湿度下经4周测试悬浮液的稳定性(参见表7)。含量的变化(99至97%)最可能是由于分析用样品制备中的人为因素。随后如实施例4b)中所述优化含二氧化硅悬浮液的样品制备模式。

表7. 实施例5制剂中瑞格非尼的含量和稳定性

储存条件	瑞格非尼含量1(g/l)	瑞格非尼含量(标示的%)	降解产物/最大单一(%)	AFP-PMA含量(%)	降解产物/总和(%)
						4℃	19.14	99.3	<0.05	<0.005	<0.05
RT	18.55	96.2	<0.05	<0.005	<0.05
						40℃/75% r.h.	18.76	97.3	<0.05	<0.005	<0.05

¹基于无水药物物质。

实施例6：包含在基于水的媒介物中的瑞格非尼一水合物的眼用悬浮液(20 mg/ml)

将1.7 g的羟丙基甲基纤维素15 cp(HPMC)在70℃下分散于等渗的氯化钠溶液(48 g，0.9% NaCl的水溶液)中。将混合物冷却至室温同时搅拌。在室温下蒸发水，随后加入聚山梨醇酯80(0.5 g)并在适度搅拌下溶解。将518 mg的瑞格非尼一水合物加入到一等份的制备媒介物(24.5g)中，并在室温下温和搅拌15分钟将悬浮液均质化。

以10 mg/ml的浓度在25℃、60%相对湿度(r.h.)和40℃、75% r.h.下经13周测试悬浮液的稳定性。瑞格非尼含量范围为理论浓度的103-112%。所观察到的波动最可能是由于手动震荡悬浮液后样品的不均质性。最大未明降解产物为样品相关峰面积总和的<0.1%。AFP-PMA的量为仅储存9周后所测定的。

表8. 基于水的制剂中瑞格非尼的含量和稳定性。  

1	2	3	4	5	6	7
							储存时间	储存条件	瑞格非尼含量(理论值的%)，经由外部校正	AFP-PMA含量(参照瑞格非尼的%)，经由外部校正	标准品中的最大未明第二组分(峰面积总和的%)	样品中的最大未明第二组分(峰面积总和的%)	样品中的最大未明降解产物(峰面积总和的%)
0		103	n.d.	0.04	0.04	-
							4周	25℃/60% r.h.	104	n.d.	0.1	0.04	-
4周	40℃/75% r.h.	112	n.d.	0.1	0.04	-
							9周	25℃/60% r.h.		0.0056
9周	40℃/75% r.h.		0.0086
							13周	25℃/60% r.h.	104	n.d.	0.06	0.04	-
13周	40℃/75% r.h.	104	n.d.	0.06	0.04	-

在上表2、3和8中第5栏描述HPLC法中所用的标准品中最大未明第二组分的含量百分比，可与描述制剂中相同未明第二组分的含量百分比的第6栏的值相比。第7栏描述制剂中非AFP-PMA的最大未明降解产物的含量百分比。所述降解产物在标准品中无法检测到但在制剂中形成。

实施例7：包含在中链甘油三酯(MCT，miglyol)中的瑞格非尼一水合物的眼用悬浮液(20 mg/ml)

实施例7根据实施例1制备。

表9. 基于MCT的制剂中瑞格非尼的含量和稳定性。  

1

2

3

4

5

6

7

储存时间

储存条件

瑞格非尼含量(理论值的%)，经由外部校正

AFP-PMA含量(参照瑞格非尼的%)，经由外部校正

标准品中的最大未明第二组分(峰面积总和的%)

样品中的最大未明第二组分(峰面积总和的%)

样品中的最大未明降解产物(峰面积总和的%)

0

106.0

<0.0043

<0.1

<0.1

<0.1

4周

25℃/60% r.h.

99.5

<0.0043

<0.1

<0.1

<0.1

4周

40℃/75% r.h.

101.8

<0.0043

<0.1

<0.1

<0.1

13周

25℃/60% r.h.

101.0

<0.0043

<0.1

<0.1

<0.1

13周

40℃/75% r.h.

101.5

<0.0043

<0.1

<0.1

<0.1

实施例8：包含在单纯眼膏中的瑞格非尼一水合物的眼用悬浮液(20 mg/g)

将100 mg微粉化的瑞格非尼一水合物悬浮于4900 mg的单纯眼膏(组成：胆固醇1重量%、液体石蜡42.5重量%、软石蜡56.5重量%)中。通过在室温下在玛瑙研钵中搅拌大约1分钟将悬浮液均质化。

实施例9：含有瑞格非尼的不同制剂在激光诱发的脉络膜新血管形成(CNV)模型中的局部功效

本研究的目的在于确定每日两次局部施用(滴眼剂)本发明的局部眼用药物组合物在激光诱发的脉络膜新血管形成的大鼠模型中是否导致血管渗漏和/或脉络膜新血管形成减少(Dobi等，Arch. Ophthalmol. 1989, 107(2), 264-269或Frank等，Curr. Eye Res. 1989 Mar, 8(3), 239-247)。

为此目的，选择总计133只无可见眼睛缺陷迹象的着色的棕色挪威大鼠并随机分配成八组，每组六至八只动物。在第0天，将动物通过腹膜内注射麻醉(15 mg/kg赛拉嗪和80 mg/kg氯胺酮)(溶于含5 mg/ml氯丁醇半水合物和丙二醇的水中)。在滴注一滴0.5%阿托品(atropin)(溶解于含有苯扎氯铵的0.9%盐水中)以扩瞳后，通过使用532nm氩激光器在每个动物的一只眼的视网膜中灼烧6个孔(破坏Bruch膜)(病灶尺寸：50μm，激光强度：150 mW；刺激持续时间：100 ms)来诱发脉络膜新血管形成。

包括下列制剂：

a) 如实施例1中所用的100 %油酰基聚乙二醇甘油酯(媒介物对照)，n=8

b) 实施例1(20 mg/ml，悬浮液)，n=8

c) 如实施例2中所用的100 %轻质液体石蜡(媒介物对照)，n=8

d) 实施例2(20 mg/ml，悬浮液)，n=8

e) 如实施例6中所用的基于水的媒介物(羟丙基甲基纤维素15 cp 3.5%、聚山梨醇酯80 0.5%、等渗NaCl溶液96%(媒介物对照)，n=6

f) 实施例6(20 mg/ml，悬浮液)，n=6

g) 如实施例3中所用的在液体石蜡中的0.5 %疏水性胶体二氧化硅(媒介物对照)，n=10

h) 实施例3(20 mg/ml，悬浮液)，n=10

i) 如实施例4中所用的在液体石蜡中的2.0%疏水性胶体二氧化硅(媒介物对照)，n=10

j) 实施例4(20 mg/ml，悬浮液)，n=10

k) 如实施例5中所用的在液体石蜡中的5.0%疏水性胶体二氧化硅(媒介物对照)，n=10

l) 实施例5(20 mg/ml，悬浮液)，n=10

m) 如实施例7中所用的100% Miglyol(媒介物对照)，n=8

n) 实施例7(20 mg/ml，悬浮液)，n=7

o) 如实施例8中所用的100%单纯眼膏(媒介物对照)，n=8

p) 实施例8(20 mg/g，悬浮液)，n=6

对于每个制剂，在23天的全面观察期期间以10:14小时间隔每日两次对患眼施用10μl。在开始研究之前和在研究期间每日一次记录所有动物的体重。在第21天使用荧光基底照相机(Kowe Genesis Df, Japan)进行血管造影。此时，在麻醉并扩瞳之后，皮下注射10%钠荧光素(染料，溶于水中)且在染料注射之后的大约2分钟记录图片。在血管造影照片上荧光素的血管渗漏由对组分配未知的三个不同的检查者评价(实例1-3对相应媒介物)。各病灶用0(不渗漏)至3(强烈染色)评分，且将所有六处病灶的平均值用作各动物的值。在第23天，处死动物且收集眼睛并在室温下将其固定在4%多聚甲醛溶液中达1小时。在洗涤之后，小心地剥离视网膜，且洗涤巩膜-脉络膜复合体，将其断块(blocked)并用FITC-isolectine B4抗体染色以显现脉管系统。随后，将巩膜-脉络膜平坦地安装并在荧光显微镜(Keyence Biozero)下在488nm激发波长下检验。使用ImageTool软件测量脉络膜新血管形成的面积(单位：μm2)。

结果：

A) 关于血管渗漏的功效(第21天血管造影评分)：

图1：第21天媒介物(油酰基聚乙二醇甘油酯(Labrafil)，制剂a)和瑞格非尼(实施例1，制剂b)治疗的动物的血管造影评分。数据表示为平均值±SD，p-值，根据t-检验。每组N=8。

表10：图1中所描绘的柱状图的原始数据。单一值代表对治疗未知的三个不同观察者的平均值。  

动物	100%油酰基聚乙二醇甘油酯(制剂a)	实施例1(制剂b)
			1	1.80	1.14
2	1.72	0.67
			3	1.63	1.44
4	1.72	0.90
			5	1.67	1.00
6	2.00	1.22
			7	1.56	1.33
8	2.33	1.33

图2：第21天媒介物(石蜡，制剂c)和瑞格非尼(实施例2，制剂d)治疗的动物的血管造影评分。数据表示为平均值±SD，p-值，根据t-检验。每组N=8。

表11：图2中所描绘的柱状图的原始数据。单一值代表对治疗未知的三个不同观察者的平均值。  

动物	100%石蜡(制剂c)	实施例2(制剂d)
			1	2.33	1.29
2	1.77	1.78
			3	1.50	0.69
4	1.91	1.34
			5	2.21	0.67
6	2.06	1.00
			7	2.10	0.96
8	2.54	1.51

图3：第21天媒介物(基于水，制剂e)和瑞格非尼(实施例3，制剂f)治疗的动物的血管造影评分。数据表示为平均值±SD，p-值，根据t-检验。每组N=6。

表12：图3中所描绘的柱状图的原始数据。单一值代表对治疗未知的三个不同观察者的平均值。  

动物	制剂e	实施例3(制剂f)
			1	1.61	1.78
2	1.78	1.60
			3	1.93	1.34
4	2.27	2.00
			5	1.49	0.80
6	2.10	2.20

B) 关于新血管形成的功效(第23天新生血管面积)：

图4：第23天媒介物(油酰基聚乙二醇甘油酯(Labrafil)，制剂a)和瑞格非尼(实施例1，制剂b)治疗的动物的新生血管面积。数据表示为平均值±SD，p-值，根据t-检验。每组N=8。

表13：图4中所描绘的柱状图的原始数据。单一值代表所有六个病灶的平均值。  

动物	100%油酰基聚乙二醇甘油酯(制剂a)	实施例1(制剂b)
			1	134507	90562
2	70878	59819
			3	84254	67222
4	86071	72584
			5	93586	30455
6	69696	47866
			7	103307	23991
8	98472	63033

图5：第23天媒介物(石蜡，制剂c)和瑞格非尼(实施例2，制剂d)治疗的动物的新生血管面积。数据表示为平均值±SD，p-值，根据t-检验。每组N=8。

表14：图5中所描绘的柱状图的原始数据。单一值代表所有六个病灶的平均值。  

动物	100%石蜡(制剂c)	实施例2(制剂d)
			1	105910	62047
2	81060	70927
			3	98735	84481
4	85019	80151
			5	98071	70568
6	101668	59804
			7	99413	63145
8	113797	91466

图6：第23天媒介物(基于水，制剂e)和瑞格非尼(实施例3，制剂f)治疗的动物的新生血管面积。数据表示为平均值±SD，p-值，根据t-检验。每组N=5。

表15：图6中所描绘的柱状图的原始数据。单一值代表所有六个病灶的平均值。  

动物	制剂e	实施例3(制剂f)
			1	78759	107547
2	83420	117379
			3	96239	72404
4	107654	99371
			5	87960	91977

在两组中，一个平铺的制备物(preparation)由于组织品质差而无法评分。

实施例1的结果：

表16(每组n=8)

制剂	A)血管渗漏[血管造影评分]	B)脉络膜新血管形成病灶的大小[μm2]
			a)100%油酰基聚乙二醇甘油酯(媒介物对照组)	1.80 ±0.25	92596±20754
b)在100%油酰基聚乙二醇甘油酯中的瑞格非尼(20 mg/ml)悬浮液(实施例1)	1.13±0.26	56942±22025
			p-值	<0.001	0.005

实施例2的结果：

表17(每组n=8)

制剂	A)血管渗漏[血管造影评分]	B)脉络膜新血管形成病灶的大小[μm2]
			c)100%液体石蜡(媒介物对照组)	2.05 ±0.33	97959±10580
b)在100%液体石蜡中的瑞格非尼(20 mg/ml)悬浮液(实施例2)	1.16±0.39	72824±11496
			p-值	<0.001	<0.001

实施例6的结果：

表18(渗漏每组n=6，新血管形成每组n=5)

制剂	A)血管渗漏[血管造影评分]	B)脉络膜新血管形成病灶的大小[μm2]
			e)基于水的媒介物对照组	1.86±0.30	90806±11414
f)在基于水的媒介物中的瑞格非尼(20 mg/ml)悬浮液(实施例6)	1.62±0.50	97736±17027
			p-值	0.330(n.s.)	0.471(n.s.)

实施例7的结果：

表19(媒介物n=8，瑞格非尼n=7)

制剂	A)血管渗漏[血管造影评分]	B)脉络膜新血管形成病灶的大小[μm2]
			m)100%中链甘油三酯(Miglyol，媒介物对照组)	1.53±0.50	84971±14882
n)在miglyol中的瑞格非尼(20 mg/ml)悬浮液	1.40±0.27	68127±8954
			p-值	0.567(n.s.)	0.022

实施例8的结果：

表20(媒介物n=8，瑞格非尼n=6)

制剂	A)血管渗漏[血管造影评分]	B)脉络膜新血管形成病灶的大小[μm2]
			m)100%单纯眼膏(媒介物对照组)	1.41±0.41	83301±9729
n)在单纯眼膏中的瑞格非尼(20 mg/g)悬浮液	1.11±0.36	60628±17812
			p-值	0.180(n.s.)	0.010

实施例3、4和实施例5的结果：

表21(每组n=8-10)

制剂	A)血管渗漏[血管造影评分]	B)脉络膜新血管形成病灶的大小[μm2]
			g)液体石蜡0.5%Aerosil(媒介物对照组)，n=10	1.65±0.15	78040±21180
h)在液体石蜡0.5%Aerosil中的瑞格非尼(20 mg/ml)悬浮液(实施例3)，A)为n=9，B)为n=10	1.14±0.34	55364±8307
			i)液体石蜡2%Aerosil(媒介物对照组)，n=10	1.63±0.16	82750±12471
j)在液体石蜡2%Aerosil中的瑞格非尼(20 mg/ml)悬浮液(实施例4)，A)为n=8，B)为n=10	1.11±0.13	51209±4463
			k)液体石蜡5%Aerosil(媒介物对照组)	1.70±0.24	66389±8790
l)在液体石蜡5%Aerosil中的瑞格非尼(20 mg/ml)悬浮液(实施例5)	1.32±0.19	54984±9973
			p-值g对h	<0.001	0.0055
p-值i对j	<0.001	<0.001
			p-值k对l	0.001	0.014

实施例10：眼部药物动力学：

A)

实验当天使用Eppendorf吸量管将限定剂量的测试化合物(瑞格非尼一水合物20 mg/ml)（作为不同媒介物中的悬浮液）施用于各眼睛。在施用后24至96小时的期间中，将动物连续(8-12个时间点)处死以得到这些动物(大鼠)的眼睛。将这些眼睛用1 ml的生理盐水溶液冲洗至少2次，之后用纸巾(paper flies)干燥。为测定眼睛中测试化合物的总浓度，将其置于限定量的盐水溶液中均质并将一等份的均质液掺入(spike)乙腈以沉淀溶液中的蛋白质。离心后，用适当的LC/MS-MS法定量上清液中测试化合物和其可能的已知分解产物。为了测定眼睛的某些定义的隔室中测试化合物或其可能的已知分解产物的浓度，将眼睛分割成适当的隔室并将各隔室均质、处理和测量，如上所述。

用该方式测定浓度-时间曲线；然后将其用于计算标准的药物动力学参数以评估特定制剂的资质(最大浓度和半衰期)。所计算的测试化合物或其所释放的活性药物成分的标准药物动力学参数为：AUC_norm、C_max和MRT(平均停留时间)。

从相同剂量但不同制剂的眼睛浓度-时间曲线计算的关于瑞格非尼的药物动力学参数如下表所示。

表22：

	Cmax[mg/L]	AUCnorm[kg*h/L]	MRT[h]
				Labrafil(实施例1)	1.0	23	40
石蜡(实施例2)	1.4	28	41
				水(实施例6)	1.8	5.3	28
Miglyol(实施例7)	1.1	12	30
				单纯眼膏(实施例8)	1.7	4.8	28

B)

对三只未麻醉的雌兔在各眼睛的下泪囊中施用限定量(30 μL)的石蜡悬浮液。使用玻璃毛细管在60 min期间收集数个重量的泪液对照样品(n=8)。按照与上述同样的方法测定液体中化合物的浓度并评估药物动力学参数。

表23：

	Cmax[mg/L]	AUCnorm[kg*h/L]	MRT[h]
				石蜡(实施例2)	149	99	0.6

结果显示在泪液和角膜中活性剂的惊人地高停留时间。

虽然已经参考特定的实施方案公开了本发明，但本领域的技术人员明显可在不脱离本发明的真实精神和范围下想到本发明的其他实施方案和变化。权利要求旨在解释包括所有的这些实施方案和等效变化。

Claims (21)

1.局部眼用药物组合物，其包含瑞格非尼、瑞格非尼的水合物、溶剂合物或药学上可接受的盐或其多晶型物作为活性剂，以及至少一种药学上可接受的媒介物，其中所述组合物为悬浮液，所述悬浮液包含悬浮于合适的药学上可接受的媒介物中的活性剂。

2.权利要求1的药物组合物，其含有瑞格非尼一水合物作为活性剂。

3.权利要求1至2中任一项的药物组合物，其中所述活性剂为固体形式。

4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中所述活性剂为结晶形式。

5.权利要求1至4中任一项的药物组合物，其中所述活性剂为微晶形式。

6.权利要求1至5中任一项的药物组合物，其中药物组合物中活性剂的浓度为组合物的总量的0.01至10重量%。

7.权利要求1至6中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的媒介物选自油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、液体石蜡、轻质液体石蜡、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、蓖麻油、花生油、芝麻油、中链甘油三酯、鲸蜡硬脂醇、羊毛脂、甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)，或这些的混合物，水或它们的混合物。

8.权利要求1至7中任一项的药物组合物，其基于非水性媒介物。

9.权利要求1至8中任一项的药物组合物，其基于疏水性媒介物。

10.权利要求1至9中任一项的药物组合物，其中所述药学上可接受的媒介物选自液体石蜡、轻质液体石蜡或其混合物。

11.权利要求1至10中任一项的药物组合物，其包含另外的药学上可接受的赋形剂如稳定剂，表面活性剂，基于聚合物的载体如胶凝剂，有机共溶剂，pH活性组分，渗透性活性组分和防腐剂。

12.权利要求11的药物组合物，其中所述稳定剂为疏水性二氧化硅。

13.权利要求12的药物组合物，其包含含量为以总组合物的重量计0.1%至10%的疏水性二氧化硅。

14.用于制备权利要求1至13中任一项的药物组合物的方法，其中任选在另外一种或多种药学上可接受的赋形剂存在下，将活性剂悬浮于适用的药学上可接受的媒介物中，并将悬浮液均质化。

15.权利要求1至13中任一项的药物组合物，其用于治疗或预防选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、脉络膜新生血管膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME)、视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔、近视有关的脉络膜新血管形成、血管条纹、视网膜剥离、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化、视网膜色素上皮组织(RPE)的肥大变化、视网膜静脉堵塞、脉络膜视网膜静脉堵塞、黄斑水肿、由于视网膜静脉堵塞引起的黄斑水肿、视网膜色素变性、斯特格氏病、青光眼、炎性疾病状态、白内障、屈光异常、圆锥形角膜、早产儿视网膜病、眼睛前部的血管发生、在角膜炎、角膜移植或角膜成形术之后的角膜血管发生、由于缺氧(广泛隐形眼镜佩戴)引起的角膜血管发生、翼状胬肉结膜、视网膜下水肿和视网膜内水肿的眼科病症。

16.权利要求15的药物组合物，其用于治疗或预防选自干AMD、湿AMD或脉络膜新血管形成(CNV)的眼科病症。

17.用于治疗或预防选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、脉络膜新生血管膜(CNVM)、黄斑囊样水肿(CME)、视网膜前膜(ERM)和黄斑裂孔、近视有关的脉络膜新血管形成、血管条纹、视网膜剥离、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化、视网膜色素上皮组织(RPE)的肥大变化、视网膜静脉堵塞、脉络膜视网膜静脉堵塞、黄斑水肿、由于视网膜静脉堵塞引起的黄斑水肿、视网膜色素变性、斯特格氏病、青光眼、炎性疾病状态、白内障、屈光异常、圆锥形角膜、早产儿视网膜病、眼睛前部的血管发生、在角膜炎、角膜移植或角膜成形术之后的角膜血管发生、由于缺氧(广泛隐形眼镜佩戴)引起的角膜血管发生、翼状胬肉结膜、视网膜下水肿和视网膜内水肿的眼科病症的方法，其包括施用含有药学上有效量的活性剂的权利要求1至13中任一项的药物组合物。

18.一种用于治疗或预防眼后疾病的局部眼用药物组合物，其中所述组合物为悬浮液，所述悬浮液包含悬浮于合适的药学上可接受的媒介物中的适用于治疗或预防眼后疾病的活性剂。

19.权利要求18的局部眼用药物组合物，其中所述药学上可接受的媒介物为非水性媒介物。

20.权利要求18的局部眼用药物组合物，其中所述药学上可接受的媒介物为疏水性媒介物。

21.权利要求20的局部眼用药物组合物，其中所述药学上可接受的媒介物选自液体石蜡、轻质液体石蜡或其混合物。

Images