CN103880771B - 6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4h）-酮的制备方法 - Google Patents
6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4h）-酮的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备方法，该方法包括：在溶剂、碱和相转移催化剂的存在下，将6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮和含丙炔基的烷基化试剂反应，所述碱为碱金属的氢氧化物。本发明使用价格低廉且使用安全的碱金属的氢氧化物为碱来制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，克服了现有的使用氢化钠的工艺中存在的原料昂贵且安全性差的不足，同时还可以获得较高的反应转化率和产品收率。另外，本发明所述的方法工艺简单，易于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备方法。
背景技术
丙炔氟草胺（速收）是日本住友化学工业株式会社创制开发的，由幼芽和叶片吸收的N-苯基邻氨甲酞亚胺类除草剂，用于土壤处理可有效防除1年生阔叶杂草和部分禾本科杂草，该除草剂在环境中易降解，对后茬作物安全。大豆、花生对其有很好的耐药性，玉米、小麦、大麦和水稻对其具有中等忍耐性，因此该除草剂在农业生产中具有广泛的应用，并因此具备巨大的市场经济价值。
丙炔氟草胺的合成已有多种合成方法，如Lyga,JohnW.等在PesticideScience;vol.55;nb.3;(1999);p.281-287中对丙炔氟草胺的合成进行了综述；其中所述的各条路线均需要用到6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮作为关键中间体。如美国专利US5108488和美国专利US4640707中表述了通过该中间体与3,4,5,6-四氢苯酐反应，可制得丙炔氟草胺。美国专利US5238908和美国专利US5393735中表述了该关键中间体的制备过程，即需要在有机强碱氢化钠的作用下，通过6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮与溴丙炔反应得到。众多类似反应，均需要使用强碱氢化钠，以脱去亚胺上的氢原子，从而使得亚胺上的氮原子呈电负性，以利于进行亲核取代反应，即与溴丙炔反应生成丙炔化产物。然而氢化钠遇水或氧气，会发生剧烈反应，尤其是遇水放出爆炸性易燃气体氢气，而实施工业化生产时一旦使用大量的氢化钠，就会带来非常大的安全隐患，引发火灾或爆炸事故。此外，使用氢化钠为碱，需要用到无水无氧的生产条件，这也增加了实施工业化生产操作的难度和成本。因此工业化生产要求在工艺上尽可能避免使用氢化钠作为原料试剂。
综上所述，现有的制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的方法存在三点不足：1、工艺较复杂，工业化难度较大；2、原料比较昂贵或安全性差；3、反应转化率和产品收率较低。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的方法存在的原料昂贵且安全性差，反应转化率和产品收率较低的不足，提出一种新的制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的方法。
本发明的发明人曾尝试使用其他的碱（醇钠、钾盐或碳酸盐）替代氢化钠，具体地，用乙醇钠或叔丁醇钾代替氢化钠，结果，在制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的过程中并没有得到预期效果，仍然存在转化率低、收率低的问题；如果提高碱的用量，则会使产物变得复杂。经过深入研究之后，本发明的发明人意外地发现通过使用碱金属的氢氧化物代替氢化钠，并配合使用相转移催化剂，这样不仅能够克服安全性差的问题，而且还可以获得较高的反应转化率和产品收率，从而完成了本发明。
本发明提供一种式（II）所示的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备方法，该方法包括：在溶剂、碱和相转移催化剂的存在下，将式（I）所示的6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮和含丙炔基的烷基化试剂反应，所述碱为碱金属的氢氧化物。
根据本发明的所述6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备方法可以获得较高的反应转化率和产品收率。
而且，本发明所述的方法中使用的碱为碱金属的氢氧化物，其价格低廉且使用安全，因而克服了现有的使用氢化钠的工艺中存在的原料昂贵且安全性差的不足。
另外，本发明所述的方法工艺简单，易于工业化。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明提供一种式（II）所示的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备方法，该方法包括：在溶剂、碱和相转移催化剂的存在下，将式（I）所示的6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮和含丙炔基的烷基化试剂反应，其中，所述碱为碱金属的氢氧化物。
在所述反应中，6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮、含丙炔基的烷基化试剂和碱的用量的摩尔比可以为1:（1～3）:（1～3），优选为1:（1.05～1.3）:（1.1～1.3）。
所述碱可以为氢氧化钠和/或氢氧化钾，优选使用氢氧化钾。
所述含丙炔基的烷基化试剂可以为本领域任何能将式（I）所示化合物杂环上与N原子相连的H取代，从而形成式（II）所示结构的化合物的含丙炔基的烷基化试剂，例如，所述含丙炔基的烷基化试剂可以为具有式（III）所示结构的化合物：
其中，X为卤素或磺酸酯基，具体地，可以为F、Cl、Br、I、甲磺酸酯基、乙磺酸酯基、丙磺酸酯基、异丙基磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基和三氟甲基磺酸酯基中的任意一种。
优选地，所述含丙炔基的烷基化试剂为氯丙炔和/或甲磺酸丙炔酯。
所述相转移催化剂的用量可以为6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮质量的1-100%，优选为2-10%。
所述相转移催化剂可以为季铵盐、季膦盐、冠醚类相转移催化剂和聚乙二醇类相转移催化剂中的至少一种。其中，所述季铵盐可以为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵和苄基三乙基氯化铵中的至少一种。所述季膦盐可以为甲基三苯基氯化膦和/或三苯基甲基溴化膦。所述冠醚类相转移催化剂可以为18冠-6和/或环糊精。所述聚乙二醇类相转移催化剂可以为聚乙二醇和/或聚乙二醇二甲基醚。优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵和/或苄基三乙基氯化铵。
所述溶剂可以为本领域常用的各种溶剂，例如可以为极性溶剂或非极性溶剂。所述极性溶剂可以选自二甲亚砜（DMSO）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲醇和异丙醇中的至少一种。所述非极性溶剂可以选自四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、四氯化碳和甲苯中的至少一种。优选情况下，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃。
根据本发明，所述反应的反应温度可以为-10～100℃，优选为0～30℃。
根据本发明，在本发明中用作含丙炔基的烷基化试剂的甲磺酸丙炔酯可以采用本领域常规的方法制备。在一种实施方式中，所述甲磺酸丙炔酯的制备方法可以包括下述步骤：
将丙炔醇和甲磺酰氯在缚酸剂和相转移催化剂的存在下，在溶剂中反应。
其中，丙炔醇和甲磺酰氯的摩尔比可以为1:（1.0-1.2）。丙炔醇与缚酸剂的摩尔比可以为1:（1.05-1.20）。所述缚酸剂可以为无水碳酸钾、NaOH、KOH和乙醇钠中的至少一种。所述溶剂可以为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、甲苯和DMSO中的至少一种，优选为二氯甲烷和/或甲苯。反应温度可以为-10-100℃，优选为0-10℃。
以下通过具体实施例对本发明进行详细的说明，但本发明不局限于此。
在制备例1-5中，产物甲磺酸丙炔酯的收率的计算公式如下：
制备例1：甲磺酸丙炔酯的制备
本制备例提供的甲磺酸丙炔酯的制备方法如下：
在搅拌下，冰浴下将丙炔醇（40g，0.713mol）和无水碳酸钾（118g，0.855mol）、三乙胺（Et3N）（3.6g，0.0356mol）加入到400mL二氯甲烷中；控制反应温度在5℃；然后滴加甲磺酰氯（98g，0.856mol），5小时内滴完；控制反应温度在5℃，继续搅拌2小时；反应结束后进行静置分层，分离出有机层并用冰水洗涤该有机层；然后依次进行分层、干燥和浓缩，得到90.4g甲磺酸丙炔酯，收率为93.5%，纯度为99%。
制备例2-5：甲磺酸丙炔酯的制备
根据制备例1的方法制备甲磺酸丙炔酯，所不同的是，使用的溶剂和缚酸剂以及相转移催化剂的用量、反应温度如表1所示。结果见表1。
表1
| 制备例 | 溶剂 | 缚酸剂/mol | 温度（℃） | 收率（%） | 纯度（%） |
| 2 | DMF | KOH/0.749 | 0 | 79 | 97 |
| 3 | 四氢呋喃 | 乙醇钠/0.749 | 5 | 84 | 97 |
| 4 | 甲苯 | NaOH/0.927 | 5 | 72 | 96 |
| 5 | DMSO | K2CO3/0.784 | 10 | 88 | 98 |
在实施例1-13以及对比例1-6中，产物6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的收率计算公式如下：
实施例1：6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备
本实施例提供的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备方法如下：
在100mL三口瓶内依次加入6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮（8.6g，0.0473mol）、氢氧化钾（3.5g，0.0625mol）、0.2g四丁基溴化铵（TBAB）以及28gN,N-二甲基甲酰胺，冰浴下搅拌20min；滴加氯丙炔（4.1g，0.0550mol），于0.5h内加完；25℃反应7.5h，停止搅拌，倒入冰水中搅拌至冰水融化，过滤，水洗，烘干得到9.9g（0.439mol）6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，收率为93%，纯度为98%。
实施例2：6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备
根据实施例1的方法制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，所不同的是，将实施例1中使用的氢氧化钾换成了氢氧化钠（2.2g,0.0550mol）。最终得到9.0g（0.0397mol）6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，收率为85%，纯度为97%。
实施例3-4：6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备
根据实施例1的方法制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，所不同的是，将实施例1中的氯丙炔换成了表2中的含丙炔基的烷基化试剂。操作参数和结果详见表2。
表2
| 实施例 | 含丙炔基的烷基化试剂及其用量 | 收率（%） | 纯度（%） |
| 3 | 溴丙炔（6.5g，0.055mol） | 90 | 96 |
| 4 | 甲磺酸丙炔酯（7.4g，0.055mol） | 91 | 97 |
实施例5-8：6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备
根据实施例1的方法制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，所不同的是，将实施例1中的四丁基溴化铵换成了表3中的相转移催化剂。操作参数和结果详见表3。
表3
| 实施例 | 相转移催化剂及其用量 | 收率（%） | 纯度（%） |
| 5 | 苄基三乙基氯化铵（0.26g) | 90 | 98 |
| 6 | 聚乙二醇（0.43g） | 88 | 98 |
| 7 | 18-冠醚（0.86g） | 85 | 97 |
| 8 | 甲基三苯基氯化膦（0.65g） | 90 | 97 |
实施例9-13：6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备
根据实施例1的方法制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，所不同的是，所用的物料摩尔比不同。操作参数和结果详见表4。
表4
对比例1：不使用相转移催化剂制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮
根据实施例1的方法制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，所不同的是，不使用任何相转移催化剂。最终6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的收率为71%，纯度为88%。
对比例2：使用氢化钠为碱制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮
操作方法如下：
氮气保护下，向100mL干燥好的四口瓶内依次加入50gN,N-二甲基甲酰胺以及0.2g四丁基溴化铵；用冰浴冷却到0℃，加入氢化钠（1.5g,0.0625mol），搅拌0.5小时；冰浴条件下分批加入6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮（8.6g，0.0473mol），同时有氢气放出，加完后搅拌1小时；冰浴条件下，滴加氯丙炔（4.1g，0.0550mol），0.5h小时加完；加完后慢慢升温至20℃，继续反应8h后停止搅拌，减压回收DMF至底温80℃，停止回收。慢慢加冰水350mL，加完后搅拌1小时，过滤，烘干，最终得到8.7g（0.0454mol）6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，收率为80%，纯度为95%。
对比例3-6：使用醇钠、钾盐或碳酸盐为碱制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮
根据实施例1的方法制备6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮，所不同的是，将实施例1中使用的氢氧化钾换成了乙醇钠、叔丁醇钾或碳酸钾。操作参数和结果详见表5。
表5
| 对比例 | 碱及其用量 | 收率（％） | 纯度（％） |
| 3 | 乙醇钠（4.3g,0.063mol） | 71 | 80 |
| 4 | 叔丁醇钾（7.1g,0.063mol） | 75 | 85 |
| 5 | K2CO3（8.7g,0.063mol） | 0 | 0 |
| 6 | 乙醇钠（6.8g,0.100mol） | 60 | 75 |
通过以上实施例和对比例可以看出，本发明提供的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮的制备方法可以获得较高的反应转化率和产品收率，同时原料成本低且使用安全，工艺简单，易于工业化。具体地，与实施例1相比，对比例1中没有使用相转移催化剂，结果得到的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮产品的收率和纯度较低；对比例2中由于使用氢化钠作为碱，结果反应过程中产生了氢气从而造成安全隐患，且6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮产品的收率和纯度均较低；对比例3-6中使用其他的碱并且相应地增大了用量，结果得到的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3（4H）-酮产品的收率和纯度仍然明显较低。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (9)
1.一种式(II)所示的6-氨基-7-氟-4-丙炔基-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮的制备方法，其特征在于，该方法包括：在溶剂、碱和相转移催化剂的存在下，将式(I)所示的6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮和含丙炔基的烷基化试剂反应：
其中，所述碱为氢氧化钠和/或氢氧化钾；
6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮、含丙炔基的烷基化试剂和碱的用量的摩尔比为1:(1～3):(1～3)；
所述相转移催化剂为季铵盐、季膦盐、冠醚类相转移催化剂和聚乙二醇类相转移催化剂中的至少一种，且其用量为6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮重量的2-10％。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在所述反应中，6-氨基-7-氟-1,4-苯并恶嗪-3(4H)-酮、含丙炔基的烷基化试剂和碱的用量的摩尔比为1:(1.05～1.3):(1.1～1.3)。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述含丙炔基的烷基化试剂具有式(III)所示的结构，
其中，X为卤素或磺酸酯基。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述含丙炔基的烷基化试剂为氯丙炔和/或甲磺酸丙炔酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵和/或苄基三乙基氯化铵。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在所述反应中，反应温度为-10～100℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，在所述反应中，反应温度为0～30℃。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述溶剂为极性溶剂或非极性溶剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或四氢呋喃。
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