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CN103880705B - 二肟基紫罗兰酮及其制备方法和应用 - Google Patents

二肟基紫罗兰酮及其制备方法和应用 Download PDF

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CN103880705B CN201410092132.1A CN201410092132A CN103880705B CN 103880705 B CN103880705 B CN 103880705B CN 201410092132 A CN201410092132 A CN 201410092132A CN 103880705 B CN103880705 B CN 103880705B
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张符
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盛国栋
陈斌
李春晶
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SHAOXING YINGFENG CHEMICAL TECHNOLOGY Co Ltd
University of Shaoxing
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Abstract

本发明公开了一种二肟基紫罗兰酮及其制备方法和应用，属于医药化工中间体的制备技术领域，其特征在于：β-紫罗兰酮先在催化剂作用下经氧气氧化，再与盐酸羟胺进行肟化反应制备得到二肟基紫罗兰酮，本发明制备的二肟基紫罗兰酮，如式1所示，含有肟基和多共轭双键及独特的芷环结构，在酸作用下进一步水解后即可得到较高纯度的4-氧代-β-紫罗兰酮，极具工业化价值。

Description

二肟基紫罗兰酮及其制备方法和应用
技术领域：
本发明涉及一种医药化工中间体，具体是指一种二肟基紫罗兰酮及其制备方法和应用。
背景技术：
4-氧代-β-紫罗兰酮是一种重要的合成香料，也是生产药品、香料、食品添加剂、农业化学品等的重要中间体。在卷烟中能降低焦油和烟碱量，且能弥补香味并能提高烟气质量起到显著地加香效果。同时它也是人工合成类胡萝卜素类化合物的重要中间体，在医药行业应用广泛，具有良好的应用前景；但目前人工合成方法至今未实现工业化生产。在已报道的众多合成方法中，铬盐氧化法污染环境；氯酸钠氧化法条件不宜控制；电解氧化法副产物多，收率低，能耗大；分子氧催化氧化法最环保，最有前途，但是现有工艺收率低、提纯难度大。现有氧化法由于原料、产物、副产物都是高沸点物质，沸点接近，极性相差不大，难以真空精馏或重结晶，因此文献报道一般都采用柱层析分离提纯，难以实现工业化生产。
本发明旨在提供一种二肟基紫罗兰酮，该化合物易于重结晶提纯，其精品进一步水解后即可得到较高纯度的4-氧代-β-紫罗兰酮，便于直接应用或进一步精制为很高纯度的4-氧代-β-紫罗兰酮，为大规模工业化生产提供了可行性。
发明内容：
本发明的第一方面是提供一种新化合物二肟基紫罗兰酮，化学名称为：2-肟基-4-（2,6,6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-基）-3-丁烯，其结构式如式1所示：
本发明提供的2-肟基-4-（2,6,6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-基）-3-丁烯，简称二肟基紫罗兰酮，该化合物含有肟基和多共轭双键及独特的芷环结构，作为类胡萝卜素中间体和医药中间体具有良好的应用前景。
本发明的第二方面是提供一种二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：β-紫罗兰酮（2）先在催化剂作用下经氧气氧化，再与盐酸羟胺进行肟化反应制备得到目标产物二肟基紫罗兰酮（1）。
涉及的反应方程式如下：
作为进一步的设置：
所述的氧化反应在催化剂作用下催化氧化，所述的催化剂选择NHPI和乙酰丙酮钴，或者选择NHPI和乙酰丙酮铜。其中NHPI的摩尔量为β-紫罗兰酮（2）摩尔量的10%-20%；乙酰丙酮铜或乙酰丙酮钴的摩尔量为β-紫罗兰酮（2）摩尔量的1%-5%。
上述的氧化反应的温度优选为50-80℃，具有更好的收率。
作为优选的是，所述氧化反应完成后，氧化液可不经分离直接进行下步反应。
所述肟化反应优选在乙醇水溶液或甲醇水溶液中进行，水含量一般为0-50%（体积比）。
所述肟化反应，盐酸羟胺的摩尔量为β-紫罗兰酮（2）摩尔量的2.0-2.5倍。
所述肟化反应优选在碱的存在下进行，所述的碱以采用廉价常用的碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、乙酸钠、碳酸氢钠等为好，其它碱也可以，并无特殊限制。碱的摩尔用量为β-紫罗兰酮（2）摩尔用量的2.0-2.5倍。
所述肟化反应的温度为50-80℃，一般在醇回流下反应。
所述肟化反应结束后，蒸干溶剂，加入二氯甲烷和水提取，分层，有机层蒸干二氯甲烷后，加入乙酸乙酯重结晶，过滤、烘干得到二肟基紫罗兰酮精品。
本发明的第三方面目的是提供一种二肟基紫罗兰酮在合成4-氧代-β-紫罗兰酮方面的应用，其特征在于：将二肟基紫罗兰酮（1）精品在酸作用下水解，即可制备重要的医药化工中间体4-氧代-β-紫罗兰酮（3），涉及的反应方程式如下：
上述反应制备的的4-氧代-β-紫罗兰酮纯度较高，可直接应用或进一步精制为很高纯度的4-氧代-β-紫罗兰酮。
本发明的有益效果如下：
1、本发明提供的2-肟基-4-（2,6,6-三甲基-3-肟基-1-环己烯-1-基）-3-丁烯，简称二肟基紫罗兰酮，该化合物含有肟基和多共轭双键及独特的芷环结构，作为类胡萝卜素中间体和医药中间体具有良好的应用前景。
2、本发明以β-紫罗兰酮（2）为原料，仅须两步反应即可制备得到二肟基紫罗兰酮（1），工艺路线简捷，操作简单，收率高，成本低，绿色环保，极具工业价值。
3、本发明提供的二肟基紫罗兰酮，具有两个刚性的肟基结构，易于重结晶提纯，
其精品在酸作用下进一步水解后即可得到较高纯度的4-氧代-β-紫罗兰酮，便于直接应用或进一步精制为很高纯度的4-氧代-β-紫罗兰酮，可以克服现有技术存在的缺陷，实现4-氧代-β-紫罗兰酮（3）的批量生产，极具工业化价值。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
具体实施方式：
以下实施例中使用的分析仪器与设备：核磁共振仪，AVANCE DMXⅡⅠ400M（TMS内标，Bruker公司）；气质联用，MS5973N-GC6890N（美国安捷伦公司）；液相色谱，安捷伦1260。
实施例1：二肟基紫罗兰酮（1）的制备
在250mL的四口烧瓶中依次加入96g(0.5mo1)β-紫罗兰酮、9g(0.05mol)NHPI和1.3g(5.0mmo1)乙酰丙酮钴，机械搅拌，60℃下通氧气。气相色谱跟踪检测反应直至原料含量小于5%。上述反应液冷却至室温，转入1000mL的四口烧瓶，加入500mL50%（体积比）乙醇水溶液，盐酸羟胺69.5g（1mo1）和82g乙酸钠（1mo1），回流反应2小时。降温，蒸干溶剂，残留物加入400mL二氯甲烷和250mL水，搅拌半小时，分层，下层二氯甲烷层蒸干溶剂后，用300mL乙酸乙酯重结晶，过滤、烘干后得到白色粉末状固体60.5g，液相色谱含量99.2%，收率为51.1%，熔点216-217℃。
产物结构验证：
1HNMR（δ,ppm,400MHz,DMSO）：1.046(s,6H,2CH3);1.535(t,2H,J=6.8,CH2);
1.839(s,3H,CH3);1.947(s,3H,CH3);2.522(t,2H,J=6.8,CH2);6.072(d,1H,J=16.4,CH);
6.512(d,1H,J=16.4,CH);10.945(s,1H,NOH);11.077(s,1H,NOH).
13CNMR(δppm,100MHz,DMSO):9.69;15.14;19.58;27.86;34.71;36.23;125.98;
129.73;132.45;146.53;154.53;155.36。
实施例2～8：不同碱、溶剂和温度条件下制备二肟基紫罗兰酮（1）
在100mL的四口烧瓶中依次加入9.6g(50mmo1)β-紫罗兰酮、0.9g(5.0mmol)NHPI和0.13g(0.50mmo1)乙酰丙酮钴，机械搅拌，60℃下通氧气。气相色谱跟踪检测反应直至原料含量小于5%。上述反应液冷却至室温，转入500mL的四口烧瓶，加入50mL醇水溶液，盐酸羟胺和碱，回流反应2小时。降温，蒸干溶剂，残留物加入40mL二氯甲
烷和25mL水，搅拌半小时，分层，下层二氯甲烷层蒸干溶剂后，乙酸乙酯重结晶，过滤、烘干称重，测液相含量，计算收率。
统计不同碱、溶剂和温度条件下制备二肟基紫罗兰酮的结果如下表。
产物结构验证：实验2～8所得到的产品核磁谱图与实验1相同。
应用实施例9：制备4-氧代-β-紫罗兰酮（3）
在250mL反应瓶加入23.6g肟基-β-紫罗兰酮(0.1mol)，120mL丙酮，25mL水,和2.0g三氟化硼乙醚，机械搅拌，保温40℃反应12个小时，薄层跟踪至原料消失（展开剂：乙酸乙酯：石油醚=2：8），降至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，蒸馏回收溶剂丙酮，底料分层，水层用20mL环己烷萃取，合并有机层，用40mL水洗，有机层蒸馏回收溶剂，得到4-氧代-β-紫罗兰酮粗品18.7g，GC含量95.6%。产率为93.1%。粗品可用正己烷重结晶得到99.2%含量的精品。
结构确认：
1HNMR(δ,ppm,400MHz,CDCl3):1.93(s,6H,2*CH3);1.804(d,J=0.4Hz,3H,
C=CCH3);1.896(t,J=7.2Hz,2H,(CH3)2CCH2);2.354(s,3H,CH3C=O);2.540(t,J=7.2Hz,2H,CH2C=O);6.261(dd,J=17.2Hz,53.6Hz,1H,CHC=O);7.240(dd,J=17.2Hz,53.6Hz,1H,
CHC=C).
13CNMR(δ,ppm,100MHz,CDCl3):13.20;27.09;27.65;33.97;35.37;37.10;131.08;133.47;140.27;157.80;197.46;198.40.
DEPT135:13.37;27.26;27.89;34.17(D);37.28(D);133.53;140.34.
GC-MS(m/e)：206;191;163(100%);149;135;121;109;99;91;77;69;43;27。

Claims (10)

1.一种二肟基紫罗兰酮，结构式如式1所示：
2.一种权利要求1所述二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：β-紫罗兰酮先在催化剂作用下经氧气氧化，再与盐酸羟胺进行肟化反应制备得到二肟基紫罗兰酮。
3.根据权利要求2所述的一种二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于：所述的氧化反应在催化剂作用下催化氧化，所述的催化剂选择NHPI和乙酰丙酮钴，或者选择NHPI和乙酰丙酮铜，其中NHPI的摩尔量为β-紫罗兰酮摩尔量的10％-20％；乙酰丙酮铜或乙酰丙酮钴的摩尔量为β-紫罗兰酮摩尔量的1％-5％。
4.根据权利要求2所述的一种二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于：所述氧化反应的温度为50-80℃。
5.根据权利要求2所述的一种二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于：所述氧化反应完成后，氧化液不经分离直接进行下步反应。
6.根据权利要求2所述的一种二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于：所述肟化反应在乙醇水溶液或甲醇水溶液中进行，水含量体积比为0-50％。
7.根据权利要求2所述的一种二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于：所述肟化反应，盐酸羟胺的摩尔量为β-紫罗兰酮(2)摩尔量的2.0-2.5倍。
8.根据权利要求2所述的一种二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于：所述肟化反应在碱的存在下进行，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠、甲醇钠、乙酸钠或碳酸氢钠，碱的摩尔用量为β-紫罗兰酮摩尔用量的2.0-2.5倍。
9.根据权利要求2所述的一种二肟基紫罗兰酮的制备方法，其特征在于：所述肟化反应的温度为50-80℃。
10.一种权利要求1所述的二肟基紫罗兰酮在合成4-氧代-β-紫罗兰酮方面的应用，其特征在于：将二肟基紫罗兰酮在酸作用下水解，制备得到4-氧代-β-紫罗兰酮。
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