CN103877054B - 一种苯甲酸阿格列汀片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种苯甲酸阿格列汀片剂及其制备方法。本发明的苯甲酸阿格列汀片剂包含苯甲酸阿格列汀、崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂，其中所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素。本发明可采用湿法制粒，对设备辅料要求较低，降低了成本；制备步骤简单；本发明中有效成分苯甲酸阿格列汀与崩解剂没有相互作用，片剂溶出度好，在制备过程中，可随意选择崩解剂的加入方式；本发明的苯甲酸阿格列汀片剂的稳定性好，在高温高湿条件下仍然能够保持稳定。

Description

一种苯甲酸阿格列汀片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀片剂及其制备方法。

背景技术

苯甲酸阿格列汀的化学名称为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]苄腈苯甲酸，分子式为C₁₈H₂₁N₅O₂·C₇H₆O₂，分子量为461.5，CAS号为850649-62-6。苯甲酸阿格列汀的化学结构式如式I所示：

式1。

苯甲酸阿格列汀是由日本武田公司开发的一种丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶（DPP-IV）抑制剂，二肽基肽酶是一种分解胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1，GLP-1）的酶，胰高血糖素样肽-1是一种促进胰岛素分泌的激素。苯甲酸阿格列汀能维持体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖疗效。

DPP-IV是由766个氨基酸组成的、锚定在细胞膜上的跨膜蛋白质分子，在血浆和很多组织的细胞上广泛存在，淋巴细胞表面存在的DPP-IV被称为CD26，在免疫系统中起着重要作用。DPP-IV是体内外促使GLP-1降解失活的主要关键酶之一，该酶能通过水解GLP-1的N端第2位丙氨酸致使其失活，所以抑制该酶后可以提高GLP-1的浓度，促使胰岛细胞产生胰岛素，同时降低胰高血糖素浓度。

苯甲酸阿格列汀能够高度选择性地显著抑制DPP-IV，延缓胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的灭活。GLP-1有助于改善胰岛β细胞的功能，增加胰岛素分泌。到目前为止，苯甲酸阿格列汀可用于下列血糖控制不好的2型糖尿病患者：单纯饮食和运动疗法治疗者，可单独使用苯甲酸阿格列汀；饮食和运动疗法及α-葡萄糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor）或噻唑烷二酮类治疗者，可加用苯甲酸阿格列汀。苯甲酸阿格列汀具有很强的靶向特异性，在病人血糖正常时该药没有活性，不会导致低血糖。

2型糖尿病病人对苯甲酸阿格列汀的耐受性良好，无剂量限制性毒性，在多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝、肾功能不全病人亦无需调整剂量且药动学结果也不受食物影响，在研究中亦未发现严重不良反应事件和死亡的病例，也没有病人因不良反应而中途退出。在已发现的不良反应中，最常见的为头痛，此外还有便秘和低血糖。2010年4月，苯甲酸阿格列汀获得日本厚生劳动省的上市批准，上市产品为苯甲酸阿格列汀的片剂，规格有三种，分别为6.25mg/片、12.5mg/片、25mg/片。辅料为甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、二氧化钛及色素。

专利文献WO2007033266A2（“ADMINISRATIONOFDIPEPTIDASEINHIBITORS”）中描述了关于苯甲酸阿格列汀片剂的制备方法，该方法采用的是粉末直接压片的工艺，实施例中采用了交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂。该方法的缺点是：粉末直接压片法对设备和厂房的要求都较高，特别是对设备要求较高，另外，对辅料也有较高的要求，一般需要用粉末直接压片专用辅料，综合来说，成本较高。

专利文献WO2008093878A1（“TABLETPREPARATIONWITHOUTCAUSINGATABLETINGREOUBLE”）中描述了关于苯甲酸阿格列汀片剂的制备方法，该方法采用湿法制粒，该方法将制剂原辅料分成两个部分，部分A包含有效成分苯甲酸阿格列汀、填充剂（甘露醇、微晶纤维素）、粘合剂（羟丙基纤维素），部分B包含崩解剂（交联羧甲基纤维素钠），润滑剂（硬脂酸镁）、助流剂（微粉硅胶）。该方法将部分A单独进行湿法制粒干燥后再与部分B混合，之后压片。该方法不仅存在步骤繁琐的缺点，并且其使用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，而本发明人在研究过程中发现，当采用湿法制粒时，使用交联羧甲基纤维素钠作为片剂崩解剂会使有效成分苯甲酸阿格列汀与该崩解剂发生相互作用，影响片剂溶出度。该专利虽然对崩解剂交联羧甲基纤维素钠采用了完全外加法，由此避免了交联羧甲基纤维素与水的直接接触，然而，如果放置过久，仍然会发生主药与崩解剂的相互作用，从而影响片剂的溶出度。

因此，仍然需要开发适合湿法制粒的、稳定的苯甲酸阿格列汀的片剂处方。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀片剂，以及制备苯甲酸阿格列汀片剂的方法。

具体而言，本发明提供了：

（1）一种苯甲酸阿格列汀片剂，其包含苯甲酸阿格列汀、崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂、润滑剂以及包衣辅料，其中所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素。

（2）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述片剂是通过湿法制粒工艺进行制备的。

（3）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。

（4）根据（1）至（3）中任意一项所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中，以用量计，所述崩解剂为该片剂重量的1%至20%，优选为2.5%至10%。

（5）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种，所述填充剂优选为微晶纤维素和甘露醇的混合物。

（6）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中，以用量计，所述填充剂为该片剂重量的50%至95%，优选为70%至92%。

（7）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述粘合剂为淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、或羟丙甲基纤维素，所述粘合剂优选为羟丙甲基纤维素。

（8）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中，以用量计，所述粘合剂为该片剂重量的0.1%至2%，优选为0.3%至1.5%。

（9）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。

（10）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中，以用量计，所述助流剂为该片剂重量的0.1%至3.0%。

（11）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。

（12）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中，以用量计，所述润滑剂为该片剂重量的0.1%至2.0%。

（13）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述片剂为包衣片剂，含有包衣辅料；所述包衣辅料优选为欧巴代。

（14）根据（1）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述片剂包含如下所示用量的组分：17重量份的苯甲酸阿格列汀、10-25重量份的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、200-300重量份的填充剂甘露醇、80-150重量份的填充剂微晶纤维素、2-5重量份的粘合剂羟丙甲基纤维素、1-5重量份的助流剂胶态二氧化硅以及1-5重量份的润滑剂硬脂酸镁；

任选地，所述片剂还包含如下所示用量的组分：10-30重量份的包衣辅料欧巴代。

（15）根据（14）所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述片剂包含如下所示用量的组分：17重量份的苯甲酸阿格列汀、20重量份的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、233.6重量份的填充剂甘露醇、120重量份的填充剂微晶纤维素、3重量份的粘合剂羟丙甲基纤维素、3.2重量份的助流剂胶态二氧化硅以及3.2重量份的润滑剂硬脂酸镁；

任选地，所述片剂还包含如下所示用量的组分：15重量份的包衣辅料欧巴代。

（16）一种制备（1）至（15）中任意一项所述的苯甲酸阿格列汀片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a）混合苯甲酸阿格列汀、填充剂、1/2配方量的崩解剂；

b）加入粘合剂的溶液进行湿法制粒；

c）加入剩余配方量的崩解剂、以及助流剂和润滑剂，进行混合，以形成混合物；

d）压制步骤c）所获得的混合物，以制成片剂；

e）任选地，对步骤d）得到的片剂进行包衣，以制成包衣片剂；

其中，所述的粘合剂的溶液选自：淀粉浆；聚乙烯吡咯烷酮的水溶液、乙醇溶液、或水和乙醇混合溶液；羟丙甲基纤维素的水溶液、乙醇溶液、或水和乙醇混合溶液；所述粘合剂的溶液优选为羟丙甲基纤维素的水溶液。

（17）根据（16）所述的方法，其中所述方法包括：将苯甲酸阿格列汀与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素、1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量的羟丙甲基纤维素溶液，从而制得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1小时，过18目筛整粒；加入剩余配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂；任选地，对所得片剂用欧巴代进行包衣，得到包衣片剂。

（18）一种制备（1）至（15）中任意一项所述的苯甲酸阿格列汀片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：

1）混合苯甲酸阿格列汀、填充剂、崩解剂、粘合剂的溶液、助流剂和润滑剂；

2）湿法制粒；

3）压制步骤2）所获得的材料，以制成片剂；

4）任选地，对步骤3）得到的片剂进行包衣，以制成包衣片剂；

其中，所述的粘合剂的溶液选自：淀粉浆；聚乙烯吡咯烷酮的水溶液、乙醇溶液、或水和乙醇混合溶液；羟丙甲基纤维素的水溶液、乙醇溶液、或水和乙醇混合溶液；所述粘合剂的溶液优选为羟丙甲基

纤维素的水溶液。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.本发明可采用湿法制粒，对设备辅料要求较低，降低了成本。

2.本发明制备步骤简单。

3.本发明使用交联聚乙烯吡咯烷酮（交联聚维酮；PVPP）、或低取代羟丙基纤维素（L-HPC）作为片剂崩解剂，有效成分苯甲酸阿格列汀与崩解剂没有相互作用，片剂溶出度好，在制备过程中，可随意选择崩解剂的加入方式（例如内加法、外加法、内外加法）。

4.本发明的苯甲酸阿格列汀片剂的稳定性好，在高温高湿条件下仍然能够保持稳定。

5.在本发明的进一步优选方案中，与崩解剂低取代羟丙基纤维素相比，交联聚乙烯吡咯烷酮具有更加优秀的崩解效果，本发明的发明人通过实验发现，采用交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂使得本发明的片剂崩解速度更快，更有利于有效成分的快速溶出。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

本文所述填充剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂、片剂、包衣片剂的定义依照人民卫生出版社2008年4月出版的《药剂学》第6版（主编崔福德）的定义。

本发明的发明人通过实验发现，当在湿法制粒时，交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠不适合作为苯甲酸阿格列汀片剂的崩解剂，它们会与主药苯甲酸阿格列汀发生吸附作用，从而影响片剂的溶出度。这是因为，在湿法制粒工艺中需要加入粘合剂，加入粘合剂以后，药物溶解后特别容易被交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠吸附，由此造成后期药物溶出度过低。此外，由于崩解剂对有效成分的严重吸附使得其含量测定也受到影响。

基于以上发现，本发明的发明人进行了大量的实验摸索，对苯甲酸阿格列汀的片剂处方的辅料进行了筛选，其中着重筛选了崩解剂。通过实验摸索，本发明的发明人最终发现，当苯甲酸阿格列汀片剂中不包含交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠，而是采用交联聚乙烯吡咯烷酮（交联聚维酮；PVPP）或低取代羟丙基纤维素（L-HPC）作为崩解剂时，有效成分苯甲酸阿格列汀与崩解剂没有相互作用，片剂溶出度好，并且苯甲酸阿格列汀片剂的稳定性也非常出色。本发明的发明人进一步发现，本发明的崩解剂特别优选为交联聚乙烯吡咯烷酮。

具体而言，本发明提供了一种苯甲酸阿格列汀片剂，其包含苯甲酸阿格列汀、崩解剂、填充剂、粘合剂、助流剂以及润滑剂，其中所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素。

本发明的苯甲酸阿格列汀片剂优选采用湿法制粒工艺进行制粒。

在本发明的苯甲酸阿格列汀片剂中，以用量计，所述崩解剂优选为该片剂重量的1%至20%，更优选为2.5%至10%，进一步优选为2.5%至6%。

以用量计，所述填充剂优选为该片剂重量的50%至95%，更优选为70%至92%。所述填充剂优选选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或几种，更优选为微晶纤维素和甘露醇的混合物。优选地，微晶纤维素和甘露醇的重量比例为(0.4~0.75):(1~1.5)。

在本发明的苯甲酸阿格列汀片剂中，所述粘合剂优选为淀粉、聚乙烯吡咯烷酮（聚维酮，PVP）、或羟丙甲基纤维素（HPMC），所述粘合剂更优选为羟丙甲基纤维素。以用量计，所述粘合剂为该片剂重量的0.1%至2%，优选为0.3%至1.5%，进一步优选为0.5%-1.2%。在制备本发明的苯甲酸阿格列汀片剂的过程中，粘合剂是以其溶液的形式使用的，粘合剂的溶液优选选自：淀粉浆；聚乙烯吡咯烷酮的水溶液、乙醇溶液、或水和乙醇混合溶液；羟丙甲基纤维素的水溶液、乙醇溶液、或水和乙醇混合溶液；所述粘合剂的溶液更优选为羟丙甲基纤维素的水溶液。

为了避免混淆，应当指出的是，在本发明中，交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮是作用不同的物质，交联聚乙烯吡咯烷酮用作崩解剂，而聚乙烯吡咯烷酮用作粘合剂。此外，在本发明中，低取代羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素也是作用不同的物质，低取代羟丙基纤维素用作崩解剂，而羟丙甲基纤维素用作粘合剂。

此外，本发明的苯甲酸阿格列汀片剂中的助流剂的用量优选为该片剂重量的0.1%至3.0%，润滑剂的用量优选为0.1%至2.0%。助流剂优选为胶态二氧化硅（即微粉硅胶），润滑剂优选为硬脂酸镁。

本发明的苯甲酸阿格列汀片剂可为包衣片剂，含有包衣辅料；所述包衣辅料优选为欧巴代。所述包衣辅料优选为该片剂重量的1%至8%，更优选为2%至7%。欧巴代可得自上海卡乐康包衣技术有限公司。

在本发明的一个具体的实施方案中，所述片剂包含如下所示用量的组分：17重量份的苯甲酸阿格列汀、10-25重量份的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、200-300重量份的填充剂甘露醇、80-150重量份的填充剂微晶纤维素、2-5重量份的粘合剂羟丙甲基纤维素、1-5重量份的助流剂胶态二氧化硅、1-5重量份的润滑剂硬脂酸镁；和任选的10-30重量份的包衣辅料欧巴代。

在本发明的另一个具体的实施方案中，所述片剂包含如下所示用量的组分：17重量份的苯甲酸阿格列汀、20重量份的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、233.6重量份的填充剂甘露醇、120重量份的填充剂微晶纤维素、3重量份的粘合剂羟丙甲基纤维素、3.2重量份的助流剂胶态二氧化硅、3.2重量份的润滑剂硬脂酸镁；和任选的15重量份的包衣辅料欧巴代。

在本文中，针对某一组分或某一步骤所用的词语“任选的”或“任选地”是指可以含有也可以不含有该组分，或可以采用也可以不采用该步骤。

本发明还提供了一种制备苯甲酸阿格列汀片剂的方法，其中所述方法包括以下步骤：

a）混合苯甲酸阿格列汀、填充剂、1/2配方量的崩解剂；

b）加入粘合剂的溶液进行湿法制粒；

c）加入剩余配方量的崩解剂、以及助流剂和润滑剂，进行混合，以形成混合物；

d）压制步骤c）所获得的混合物，以制成片剂；

e）任选地，对步骤d）得到的片剂进行包衣，以制成包衣片剂。

本发明的制备苯甲酸阿格列汀片剂的方法还可以为这样的方法，其包括以下步骤：

i）混合苯甲酸阿格列汀、填充剂、1/2配方量的崩解剂，加入粘合剂的溶液，制软材；

ii）将所述软材过筛制备湿颗粒，并干燥；

iii）整粒，加入剩余配方量的崩解剂、以及助流剂和润滑剂，进行混合，以形成混合物；

iv）压制步骤iii）所获得的混合物，以制成片剂；

v）任选地，对步骤iv）得到的片剂进行包衣，以制成包衣片剂。

适合的软材的标准和定义可依照人民卫生出版社2008年4月出版的《药剂学》第6版（主编崔福德）的定义。

在本发明的一个具体的实施方案中，所述方法包括：将苯甲酸阿格列汀与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素、1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量的羟丙甲基纤维素溶液（例如3(w/v)%的羟丙甲基纤维素溶液），从而制得软材，过筛（例如18目筛）制粒，干燥（例如60℃干燥1小时），过筛（例如18目筛）整粒；加入剩余配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂；任选地，对所得片剂用欧巴代进行包衣，得到包衣片剂。

本发明的制备苯甲酸阿格列汀片剂的方法还可以为这样的方法，其包括以下步骤：

1）混合苯甲酸阿格列汀、填充剂、崩解剂、粘合剂的溶液、助流剂和润滑剂；

2）湿法制粒；

3）压制步骤2）所获得的材料，以制成片剂；

4）任选地，对步骤3）得到的片剂进行包衣，以制成包衣片剂；

以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明的内容，但这些例子不应被理解为对本发明的保护范围的限制。

例子

在以下例子中，苯甲酸阿格列汀为本公司自行合成制备。

高效液相色谱仪可得自岛津公司，型号为LC-2010HT；

进行高效液相色谱的条件为：流动相为甲醇和0.1%高氯酸水溶液，流速为1ml/分钟，检测波长为277nm。

压片可使用国药龙立DP30A型单冲压片机。

包衣可使用上海黄海BY30A型小型包衣机进行。

实施例1

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素和1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量（约10ml/100片）的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入余下的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

实施例2

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素和1/2配方量的低取代羟丙基纤维素，加入适量的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入余下的低取代羟丙基纤维素，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

实施例3

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素和1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入余下的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

实施例4

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

实施例5

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与乳糖混合，之后加入微晶纤维素，加入适量（约10ml/100片）的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

实施例6

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与甘露醇混合，之后加入1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量（约10ml/100片）的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入余下的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

实施例7

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与微晶纤维素混合，之后加入1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量（约10ml/100片）的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入余下的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

实施例8

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与乳糖混合，之后加入1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量（约10ml/100片）的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入余下的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

实施例9

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与预胶化淀粉和微晶纤维素混合，之后加入1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量（约10ml/100片）的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入余下的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

对比例1

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，加入适量的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

对比例2

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与各种辅料混合，将混合后的粉末直接压片。

对比例3：

（1）处方（以每片计）

（2）制备过程

将原料药与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，加入适量的3(w/v)%羟丙甲基纤维素水溶液，从而获得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1h，过18目筛整粒，加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂，对所得片剂用欧巴代进行包衣。

试验例1

a.试验名称：辅料相容性试验

b.试验目的：对比不同辅料与原料药苯甲酸阿格列汀的相容性

c.试验过程：

在摸索处方过程中发现有些处方含量及溶出度均不合格，仅为40-60%，考虑到辅料可能与药物发生发应，设计如下试验：配制2mg/ml苯甲酸阿格列汀水溶液作为母液，各取1ml母液分别加入100ml量瓶中，再向每个量瓶中分别加入乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮K30、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、胶态二氧化硅、硬脂酸镁各40mg，之后加入约50ml水进行超声20min，定容至100ml，过0.45μm尼龙膜后，高效液相色谱法测定浓度。另取2mg/ml苯甲酸阿格列汀水溶液各1ml，加入100ml量瓶中，加水定容至100ml，作为对照溶液，高效液相色谱法测定浓度。用测得的加入不同辅料的样品溶液的浓度除以对照溶液的浓度，即得不同辅料的回收率。

d.试验结果：

表1：辅料相容性试验结果

e.试验结论：

由表1中的结果可见羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠两种崩解剂对药物存在吸附作用，不容易解离，导致回收率测定不合格。因此在本发明的片剂处方中选用交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素作为崩解剂。

试验例2

a.试验名称：溶出度试验

b.试验目的：对比不同处方的溶出度结果

c.试验过程：按照中国药典2000版二部附录XC中第二法进行苯甲酸阿格列汀片剂溶出度测定；溶出介质为900ml水，转速为50rpm，温度为37℃；分别取本发明实施例和对比例中制备的苯甲酸阿格列汀片各6片，加入溶出杯中，30分钟后取样，用0.45μm滤膜过滤后，采用高效液相色谱法进行测定，计算溶出度。

d.试验结果：

表2：对比例0天溶出度结果

处方	对比例1	对比例2	对比例3
				溶出度	56.8%	95.1%	72.5%

表3：实施例0天溶出度结果

处方	溶出度
		实施例1	100.1%
实施例2	99.4%
		实施例3	99.6%
实施例4	99.1%
		实施例5	100.2%
实施例6	98.3%
		实施例7	99.4%
实施例8	98.9%
		实施例9	99.3%

e.试验结论：通过上述试验结果发现，采用湿法制粒进行片剂制备时，利用交联聚乙烯吡咯烷酮（实施例1、3-9）或低取代羟丙基纤维素（实施例2）作为崩解剂的片剂的溶出度能够达到100%左右，而采用交联羧甲基纤维素钠（对比例1）和羧甲基淀粉钠（对比例3）的处方溶出度不合格。采用湿法制粒并且利用交联聚乙烯吡咯烷酮（实施例1、3-9）或低取代羟丙基纤维素（实施例2）作为崩解剂的片剂的溶出度甚至还优于采用干法粉末直接压片并且使用交联羧甲基纤维素纳的片剂（对比例2）。

试验例3：

a.试验名称：稳定性试验

b.试验目的：考察不同处方在高温高湿光照条件下的稳定性

c.试验过程：

（1）高温试验

取本发明实施例1-4和对比例中制备的不同处方的片剂10片，分别置于培养皿中，60℃恒温箱内放置10天，于第10天取样检查，与放置0天的样品进行比较，以考察片剂的稳定性。

（2）强光照射试验

取本发明实施例1-4和对比例中制备的不同处方的片剂10片，分别置于培养皿中，在室温下进行光照，光强为4500Lx，放置10天，于第10天分别取样检查，与放置0天的样品进行比较，以考察片剂的稳定性。

（3）高湿度试验

取本发明实施例1-4和对比例中制备的不同处方的片剂10片，分别置于培养皿中，放入相对湿度为92.5%（内含饱和硝酸钾溶液）的密闭容器中放置10天，于第10天分别取样检查，与放置0天的样品进行比较，以考察片剂的稳定性。

d.试验结果：

表4：稳定性考察结果

处方	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	对比例2
						0天溶出度	100.1%	99.4%	99.6%	99.1%	95.1%
高温10天溶出度	97.1%	96.2%	95.1%	96.0%	92.6%
						强光10天溶出度	99.9%	99.6%	99.3%	99.7%	94.6%
高湿10天溶出度	99.1%	98.8%	98.1%	98.3%	76.4%

e.试验结论：

上述试验结果表明，采用湿法制粒进行片剂制备时，在经过影响因素试验后，利用交联聚乙烯吡咯烷酮（实施例1、3和4）或低取代羟丙基纤维素（实施例2）作为崩解剂的片剂的溶出度仍然能够达到95%以上（合格），而采用交联羧甲基纤维素钠（对比例2）作为崩解剂的处方采用了粉末直接压片法制备，在第0天的溶出度结果尚为合格，但是经过高湿试验后，溶出度显著降至80%以下，溶出度不合格。

由上述结果可得出结论：交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠与苯甲酸阿格列汀有配伍禁忌，采用交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素作为崩解剂的处方在稳定性考察方面要明显优于采用羧甲基纤维素钠作为崩解剂的处方。

Claims (3)

1.一种通过以下方法制备的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述片剂包含如下所示用量的组分：17重量份的苯甲酸阿格列汀、10-25重量份的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、200-300重量份的填充剂甘露醇、80-150重量份的填充剂微晶纤维素、2-5重量份的粘合剂羟丙甲基纤维素、1-5重量份的助流剂胶态二氧化硅以及1-5重量份的润滑剂硬脂酸镁；任选地，所述片剂还包含如下所示用量的组分：10-30重量份的包衣辅料欧巴代；其中所述方法包括以下步骤：

a)混合苯甲酸阿格列汀、填充剂、1/2配方量的崩解剂；

b)加入粘合剂的溶液进行湿法制粒；

c)加入剩余配方量的崩解剂、以及助流剂和润滑剂，进行混合，以形成混合物；

d)压制步骤c)所获得的混合物，以制成片剂；

e)任选地，对步骤d)得到的片剂进行包衣，以制成包衣片剂。

2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述方法包括：将苯甲酸阿格列汀与甘露醇混合，之后加入微晶纤维素、1/2配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，加入适量的羟丙甲基纤维素溶液，从而制得软材，过18目筛制粒，60℃干燥1小时，过18目筛整粒；加入剩余配方量的交联聚乙烯吡咯烷酮，以及胶态二氧化硅和硬脂酸镁，压片获得片剂。

3.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀片剂，其中所述片剂包含如下所示用量的组分：17重量份的苯甲酸阿格列汀、20重量份的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、233.6重量份的填充剂甘露醇、120重量份的填充剂微晶纤维素、3重量份的粘合剂羟丙甲基纤维素、3.2重量份的助流剂胶态二氧化硅以及3.2重量份的润滑剂硬脂酸镁；

任选地，所述片剂还包含如下所示用量的组分：15重量份的包衣辅料欧巴代。