CN103874481B - 用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的方法及装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统，该系统包括：泡沫发生机构、气体、抑制粘液产生的液体形式的治疗剂、以及递送设备。所述泡沫发生机构的驱动使来自气体的气泡滞留在液体中，从而形成泡沫。治疗剂分散在泡沫中，所述泡沫具有膨胀形态，该膨胀形态适于填充鼻咽空间以及将治疗剂递送到粘膜靶。递送设备用于将泡沫递送到鼻咽空间。泡沫还可具有坍缩形态，该坍缩形态用于从鼻咽空间移除或者用于将治疗剂集中到粘膜上。

Description

用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的方法及装置

相关申请的交叉引用

本申请为国际PCT申请，是提交于2011年7月13日的美国临时专利申请No.61/507,417（代理人案卷号为38077-720.101）的非临时申请并要求其权益；上述专利申请的全部内容通过引用并入于此。

本申请涉及提交于2008年5月18日的美国专利申请No.11/750,967（代理人案卷号为38077-714.201，先前代理人案卷号为020979-003720US），该专利申请的全部内容通过引用并入于此。本申请还涉及提交于2011年7月13日的美国临时专利申请No.61/507,422（代理人案卷号为38077-721.101）；该专利申请的全部内容通过引用并入于此。

发明背景

1.发明领域。本公开总体上涉及医疗方法及递送系统。更具体地，本公开涉及用于向鼻咽空间中的粘膜靶递送诸如毒素等治疗剂的方法和系统。本公开还涉及对包括不基于毒素的药剂在内的其他治疗剂的递送。尽管本公开集中于鼻炎的治疗，但这仅仅是示例性的实施方式，而并不旨在限制。

鼻炎通常被称为“鼻塞”，并且是因衬于鼻腔的粘膜发炎和肿胀所引起。鼻炎分为两个主要类别——过敏性和非过敏性（或血管舒缩性）。慢性鼻炎可引起鼻道慢性炎症，从而引起鼻窦炎，即，鼻旁窦的感染或炎症。鼻炎包括鼻漏症状，通常称为“流鼻涕”。鼻漏描述从鼻道衬壁、鼻咽或鼻旁窦的粘液流出。鼻漏可以是诸如普通感冒或鼻窦炎等多种疾病的症状。

过敏性鼻炎是由免疫球蛋白E（IgE）调节的免疫应答，并且主要特征为打喷嚏、鼻漏、鼻壅塞和鼻瘙痒。其可能是季节性的（通常被称为花粉症的状况）或常年性的。季节型是由树、草或杂草传粉期间释放的过敏原所引起，而常年型是由对动物皮屑、尘螨、或与花粉症相关或不相关的霉菌孢子的过敏所引起。数据还显示，来自汽车和其他来源的城市空气污染物也具有附加作用。

非过敏性鼻炎可由解剖病理所引起，诸如在鼻窦炎情况下所见的堵塞。症状可包括打喷嚏、瘙痒、鼻壅塞和流鼻涕。非过敏性鼻炎是如由过敏原皮肤试验所记录的，对无任何IgE介导的鼻炎的诊断。因此，鼻漏、打喷嚏、瘙痒和壅塞并非由过敏或超敏反应所造成，并且持续存在，不论是连续性的还是偶发性的。非过敏性鼻炎影响5%-10%的人口。非过敏性鼻炎具有7个基本亚分类，包括传染性鼻炎、伴有嗜酸粒细胞增多综合征非过敏性鼻炎（NARES）、职业性鼻炎、激素性鼻炎、药物性鼻炎、味觉性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。患者可能存在或者可能不存与见于过敏性鼻炎中的相同的症状。

尽管多年来已经提出了很多针对鼻炎的治疗，但却没有任何单一的治疗对所有患者或所有状况都是最佳的。更常见的是，用阻断炎症反应的抗组胺药来治疗花粉症和其他形式的鼻炎。虽然有效，但许多抗组胺药也是不理想的，这是因为它们可引起嗜睡，或者它们可能具有有限的作用持续时间，并且它们可能给患者带来与持续购买药物相关的持续支出。

最近，已经提出了针对鼻炎的较长期疗法，该疗法依靠使用肉毒杆菌毒素（BoNT）来阻断鼻粘膜中粘液生成细胞的粘液生成。肉毒杆菌毒素和其他神经毒素能够使肾上腺素能细胞失能，这些细胞包括负责鼻腔粘膜内大部分粘液生成的上皮细胞和杯状细胞。在科学文献中已经公开向犬的鼻道内引入肉毒杆菌毒素能够显著减少粘液分泌量。这项成果在科学文献以及Sanders的美国专利No.5,766,605和Deem等人的美国专利No.7,655,243等专利公开中有进一步讨论。

尽管使用肉毒杆菌毒素看来有望用于长期鼻炎治疗，但其在适合广泛用于人群之前还面临很多挑战。特别是，肉毒杆菌毒素是一种神经毒素，如果不慎释放到靶鼻道之外，则可对患者造成显著的负面影响。毒素向口咽部、口腔、舌或其他部位的肌肉的无意散布可导致患者发生严重并发症。此外，如科学文献中所报道，使用浸泡过肉毒杆菌的纱布垫来向鼻腔递送毒素对于向优选靶细胞（诸如鼻咽中的上皮细胞或杯状细胞等）高度集中的区域均匀且有选择性地递送肉毒杆菌的能力是有限的。另外，用于递送毒素的纱布垫或渗液球囊可能向靶组织施加浓度非常低的毒素，或者它们将会含有如果递送不当则可能有害或致命的毒素总剂量。因此，期望提供向靶组织递送高浓度毒素而同时又保持总毒素量处于安全水平的设备和方法。

出于这些原因，期望提供改进的方法和系统，用于以受控方式向靶治疗部位递送正确剂量的毒素。这些改进的方法和系统优选用于向患者的鼻粘膜递送毒素，诸如肉毒杆菌毒素，特别是用于患有鼻炎或者诸如窦性头痛和偏头痛等其他与鼻腔炎症和状况相关的状况的患者。所述方法和系统应当能够提供合适剂量毒素向包括特定鼻旁窦、鼻咽在内的鼻腔内限定的靶区域，以及在一些情况下向基本上整个鼻腔的选择性的和可重复的递送。所述系统和方法应当提供适当剂量毒素的安全、准确和有效的递送，特别是应当降低或消除毒素被递送到鼻腔外非靶组织的风险。这些目标中的至少一些目标将会由下文中描述的发明所实现。

2.背景技术。涉及向鼻腔递送毒素的专利及公开包括美国专利No.5,766,605和6,974,578；以及美国专利公开No.2005/0281751。相关的科学文献包括Sharri等人(1995)Otolaryngol.Head Neck Surg.112:566-571，其中进一步讨论了美国专利No.5,766,605中公开的成果。等人(2002)Acta Otolaryngol123:1060-1063描述了向患有过敏性鼻炎的患者的鼻甲内注射A型肉毒杆菌毒素。在共同拥有的共同待审美国专利申请No.11/750,967（代理人案卷号为38077-714.201，先前为020979-003720US）中描述了使用导管和其他设备来进行肉毒杆菌轻链的能量介导递送，该专利申请的所有内容通过引用并入本文。

发明内容

简要及概括而言，本发明提供用于递送治疗剂的方法和系统。该治疗剂可以是毒素或非毒素，并且在优选实施方式中递送至鼻腔。当使用毒素时，本发明提供向和跨鼻粘膜组织的毒素递送，以治疗各种与鼻腔炎症相关的状况和症状，包括鼻漏、鼻炎、鼻窦炎和花粉症。

引入毒素的区域可包括鼻腔的任何部分，诸如鼻甲、单一鼻旁窦或其一部分、主鼻道、两个或更多个鼻旁窦，或者在一些情况下可基本上包括患者的整个鼻腔。毒素的特定靶区域可包括位于鼻道后部的鼻咽。鼻咽包含一群上皮细胞或杯状细胞，这些细胞负责粘液分泌，并且易受肉毒杆菌毒素及其他神经毒素的失能机制的影响。

所要递送的治疗剂可以是任何有助于缓解鼻炎症状的药剂。优选治疗剂包括毒素，并且该毒素可包括任何能够使上皮细胞或杯状细胞以及其他粘液生成鼻细胞中粘液分泌失能的神经毒素。优选地，该毒素包括肉毒杆菌毒素，但还可使用其他毒素，诸如蓖麻毒素、外毒素A、白喉毒素、霍乱毒素、破伤风毒素、其他神经毒素，以及它们的活性片段。

除了上述方法之外，本发明还提供用于向鼻粘膜内上文定义的上皮细胞或杯状细胞以及其他靶细胞递送毒素的系统。

在本发明的第一方面中，一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统包括泡沫发生机构、气体、适于抑制粘液生成的液体形式治疗剂以及递送设备。泡沫发生机构的驱动使来自气体的气泡滞留在治疗剂中从而形成泡沫。治疗剂分散在泡沫中，所述泡沫具有膨胀形态(expanded configuration)，适于填充鼻咽空间并向粘膜靶递送治疗剂。递送设备向鼻咽空间递送泡沫。

泡沫发生机构可包括泵，或者压力容器——其中，气体被滞留在液体中。泡沫发生机构还可包括容纳气体、液体和治疗剂的容器。对容器或其内容物的搅动使其中的内容物混合起来并形成泡沫。泡沫发生机构还可包括第二驱动机构用于从中喷出泡沫。

气体可包括空气、一氧化二氮或其他气体。系统还可包括液体，该液体可以是诸如盐水等水溶液，或者诸如下文中所述的其它液体。治疗剂可包括配置用于抑制粘液分泌的非毒素或毒素，诸如肉毒杆菌毒素。治疗剂可以混合在液体中。

递送设备可包括细长轴，该细长轴耦合至泡沫发生机构。细长轴的尺寸可设定为适合于放入鼻咽空间之中，并且可配置用于向粘膜靶递送泡沫。递送设备可包括注射器。

系统还可包括与液体相混合的表面活性剂。表面活性剂可适于降低液体的表面张力，从而在驱动泡沫发生机构时促进泡沫的形成。表面活性剂可包括皂、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯表面活性剂中的至少一种。

系统还可包括消泡剂，配置用于在泡沫递送到鼻咽空间中之后使其破碎以支持从中移除。系统可包括消泡剂，配置用于在泡沫递送到鼻咽空间中之后使其破碎，以便将治疗剂集中到粘膜上。消泡剂可包括二甲硅油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗涤剂中之一。泡沫可配置成在足够长的时间段内保持膨胀形态，以便由粘膜靶吸收有效量的治疗剂。泡沫可具有用于向鼻咽空间内递送的膨胀形态，以及用于从中移除的坍缩形态。膨胀形态可具有比坍缩形态下的泡沫体积至少大10倍的体积。泡沫还可具有向粘膜或靶组织施加更高浓度和/或更小体积的治疗剂或泡沫的坍缩形态。系统还可包括邻近细长轴的远端安设的可膨胀构件。该可膨胀构件可以具有坍缩形态和膨胀形态，其中坍缩形态可适于递送和定位在体腔中，并且其中膨胀形态可基本上填满体腔，同时在可膨胀构件的外表面与体腔的壁之间保有空间。

在本发明的另一方面中，一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统包括浆剂、分散在该浆剂中的治疗剂、以及用于向粘膜靶递送浆剂和治疗剂的递送设备。浆剂包含悬浮在液体中的固体颗粒。

固体颗粒可以是多孔的，并且孔隙可小于治疗剂的分子尺寸。浆剂可包含增稠剂，该增稠剂选自配置用于在与粘膜靶接触期间造成浆剂膨胀的明胶、凝血酶和止血剂。增稠剂可包括凝血酶、聚乙烯吡咯烷酮、氧化纤维素聚合物、胶原蛋白、猪皮、明胶、交联明胶以及猪明胶之中的至少一种。

液体可包括水溶液，诸如盐水。治疗剂可包括毒素，诸如肉毒杆菌毒素，配置用于抑制鼻咽空间中的粘液分泌。递送设备可包括注射器或泵。

在本发明的又一方面中，一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的方法包括使气泡滞留在液体中从而形成泡沫，以及将治疗剂分散在液体或泡沫中的至少一种内。该方法还包括向鼻咽空间递送泡沫以便将治疗剂递送到粘膜靶的步骤，以及从鼻咽空间移除泡沫的步骤。

使气泡滞留在液体中可包括驱动泡沫发生机构。该泡沫发生机构可包括泵或压力容器，其中将气体通入液体之中。泡沫发生机构可包括容纳气体、液体和治疗剂的容器，并且该方法还可包括搅动容器或其内容物以使其中的内容物混合起来，从而形成其内分散有治疗剂的泡沫。气泡可包括空气或一氧化二氮。液体可包括水溶液，诸如盐水。使气泡滞留还可包括向液体添加表面活性剂，从而降低气泡与液体之间的表面张力，以便促进泡沫的形成。表面活性剂可包括皂、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯表面活性剂之中的至少一种。

治疗剂可包括毒素，诸如肉毒杆菌毒素，配置用于抑制粘液分泌。递送泡沫可包括用泡沫基本上填满鼻咽空间。递送泡沫还可包括将细长轴推进到鼻咽空间内，并经由该细长轴将泡沫传递至粘膜靶。递送泡沫可包括通过注射器传递泡沫。该方法还可包括将泡沫在鼻咽空间中保留足够长的一段时间，使得有效量的治疗剂由粘膜靶所吸收。递送泡沫可包括驱动泵机构。

可以进一步优化泡沫，以使气泡相当快地溶解并且使泡沫破碎成整个粘膜上的薄敷层。该敷层可进一步优化成粘性的，从而保持敷层具有相对更高浓度的治疗剂长时间与粘膜层相接触。

移除泡沫可包括从鼻咽空间抽吸泡沫。移除泡沫还可包括向泡沫添加消泡剂，从而将泡沫破碎成体积缩小的形态，以便从鼻咽空间移除。泡沫的移除可包括通过患者擤鼻而从鼻咽空间排出。消泡剂可包括二甲硅油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗涤剂中之一。治疗剂可缓解与鼻炎相关的症状。该方法还可包括在鼻咽空间中使可膨胀构件膨胀，同时在可膨胀构件的外表面与鼻咽空间壁之间保有空间。可以将泡沫递送到可膨胀构件的外表面与鼻咽空间壁之间的空间。

在本发明的另一方面中，一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的方法包括将治疗剂分散在浆剂中，该浆剂包含分散于液体中的固体颗粒。该方法还包括向鼻咽空间递送浆剂以便将治疗剂递送至粘膜靶，以及从鼻咽空间移除浆剂。

液体可包括水溶液，诸如盐水。治疗剂可包括毒素，诸如肉毒杆菌毒素，并且该毒素可抑制鼻咽空间中的粘液分泌。递送浆剂可包括通过注射器传递浆剂，并且用浆剂基本上填满鼻咽空间。该方法还可包括将浆剂在鼻咽空间中保留足够长的一段时间，使得有效量的治疗剂由粘膜靶所吸收。移除浆剂可包括从鼻咽空间抽吸浆剂。

该方法还可包括在鼻咽空间中使浆剂膨胀，以便使浆剂接触粘膜靶。可以用选自明胶、凝血酶和止血剂的增稠剂来使浆剂膨胀。其他增稠剂可包括凝血酶、聚乙烯吡咯烷酮、氧化纤维素聚合物、胶原蛋白、猪皮、明胶、交联明胶以及猪明胶之中的至少一种。治疗剂可缓解与鼻炎相关的症状。

在本发明的又一方面中，一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的方法包括以适合于向粘膜靶内递送的第一状态向鼻咽空间递送治疗

剂，将药剂的状态改变为适合于从鼻咽空间移除的形式，以及从鼻咽空间移除治疗剂。

递送处于第一状态的治疗剂可包括递送泡沫形态的治疗剂。改变药剂的状态可包括将药剂从泡沫形态改变为液体形态。改变状态可包括向泡沫添加消泡剂。移除治疗剂可包括从鼻咽空间抽吸治疗剂。治疗剂可包括适于抑制粘液分泌的毒素。该毒素可包括肉毒杆菌毒素。

在本发明的另一方面中，一种向体腔递送治疗剂的方法包括使气泡滞留在液体中从而形成泡沫，将治疗剂分散在液体或泡沫之中的至少一种中，将泡沫递送至体腔以便将治疗剂递送到体腔中的靶组织，以及从体腔移除泡沫。

使气泡滞留在液体中可包括驱动泡沫发生机构，诸如泵。气泡可包括空气，并且液体可包括水溶液，诸如盐水。使气泡滞留还可包括向液体添加表面活性剂，从而降低液体的表面张力，以便促进泡沫的形成。表面活性剂可包括皂、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯表面活性剂中的至少一种。

治疗剂可包括毒素，诸如肉毒杆菌毒素，配置用于抑制粘液分泌。递送泡沫可包括用泡沫基本上填满体腔。递送泡沫还可包括将细长轴推进到体腔内，并经由该细长轴将泡沫传递到靶组织。体腔可包括阴道，并且推进细长轴可包括将细长轴推进到阴道中。体腔可包括膀胱，并且推进细长轴可包括将细长轴通过尿道推进到膀胱中。体腔可包括直肠，并且推进细长轴可包括推进细长轴穿过肛门。体腔可包括耳，并且推进细长轴可包括推进细长轴穿过耳道。

可以将泡沫在体腔中保留足够长的一段时间，以便使有效量的治疗剂由靶组织所吸收。递送泡沫可包括驱动泵机构。移除泡沫可包括从体腔抽吸泡沫。移除泡沫还可包括向泡沫添加消泡剂，从而将泡沫破碎成体积缩小的形态，以便从鼻腔空间移除。

这些实施方式和其他实施方式将在与附图相关的以下描述中得到更详细的描述。

附图说明

图1图示了鼻腔的基本解剖结构。

图2图示了用于生成泡沫的泵分配器。

图3图示了用于递送泡沫的注射器。

图4图示了组合式泡沫发生与泵送枪。

图5A-图5H图示了使用泡沫向鼻腔递送毒素的示例性方法。

图6图示了使用泡沫向耳递送治疗剂的示例性方法。

图7图示了带有泡沫分配器的可膨胀构件的使用。

具体实施方式

本发明优选地涉及用于向患者鼻腔内的靶细胞递送诸如毒素或非毒素等治疗剂的方法和系统。毒素可以是完整毒素，诸如肉毒杆菌毒素、蓖麻毒素、外毒素A、白喉毒素、霍乱毒素、破伤风毒素、其他神经毒素，以及它们的活性片段。这些毒素中的每一种都包含负责细胞结合的重链以及负责细胞毒性的具有酶活性的轻链。

肉毒杆菌毒素阻断从诸如鼻粘膜中的上皮细胞或杯状细胞之类细胞的乙酰胆碱释放，这种释放是粘液分泌过多的原因，并因此肉毒杆菌毒素根据本发明的原理可以是有效的。使用能量来穿透或洞穿鼻腔衬壁的上皮细胞或杯状细胞或其他粘液分泌细胞的细胞膜可以有助于将肉毒杆菌毒素或其他毒素优先递送到靶上皮细胞或杯状细胞以及其它粘膜生成细胞。另外，能量介导允许使用这些毒素的活性链或轻链（已移除或灭活重链）来进行治疗。通常情况下，轻链在与肉毒杆菌毒素和其他毒素的细胞结合重链分离时不能进入细胞，因此无显著细胞毒性。通过使用能量介导的方案，可将毒素轻链局部地且特异性地引入到位于鼻粘膜的限定区域内的靶细胞中。因此，即使不慎将毒素片段分散得超出了期望的靶区域以外，片段在不额外施加细胞穿透或洞穿能量的情况下一般也将不会进入细胞。由于这个原因，毒素递送方法在采用诸如肉毒杆菌毒素和其他毒素的轻链之类的毒素片段实施时特别安全。

尽管将要具体参考肉毒杆菌毒素来介绍本公开的其余部分，但本领域技术人员将会认识到还可以使用其他毒素，包括与能量介导递送方案相结合的毒素活性片段。另外，还可以使用其他治疗剂，包括无毒的治疗剂。

图1图示了鼻腔的基本解剖结构。鼻腔的入口经由鼻前孔。狭长而卷曲的骨架勾勒出鼻腔的一部分。这些骨被称为鼻甲或鼻甲骨。上部或上鼻甲、中鼻甲和下鼻甲将鼻气道分成四个通道状的气道，这些气道引导吸入的空气以稳定、规则的模式在纤毛和气候控制组织的可能的最大表面周围流动。各个窦腔还位于邻近鼻腔的面部骨骼和颅骨内。这些鼻窦，诸如额窦和蝶窦，是产生粘液的有粘膜衬壁的气腔。鼻腔通过鼻咽与咽喉连通。

图2示出了泵分配器22。分配器22包括容器36，该容器36容纳液体、治疗剂以及优选地表面活性剂的混合物32。泵分配器22的驱动34导致气泡被滞留在液体中，该液体优选为水溶液，诸如水或盐水。表面活性剂降低液体的表面张力，因此进一步增强气泡在液体中的滞留，从而导致泡沫F的产生，该泡沫F从喷嘴38或连接至泵分配器22的细长轴排出。泡沫在其从喷嘴38排出时体积膨胀，并且携载治疗剂。

可以手动地将泡沫转移到靶治疗区，或者可以将泡沫从分配器22直接泵送到治疗区。图3图示了注射器42，其也可以用于将泡沫递送到靶区。还可以使用耦合至注射器42的柔性管44来进入狭小空间，以及帮助将泡沫从注射器引导至靶治疗区。图4图示了组合式泡沫发生机构与泵的示例性实施方式，其可以用于形成和递送泡沫。发生与泵送装置52包括储器64，该储器64容纳试剂，诸如液体、表面活性剂和治疗剂。初级泵机构54的驱动56与上述分配器22类似地形成泡沫，而次级泵机构60的驱动66将泡沫经过可选的柔性管62递送到靶部位。装置52包括手枪式握把58，该手枪式握把58符合人体工程学设计，以便于由操作者的手来抓握。

本领域技术人员将会认识到，还可以使用许多其他用于生成泡沫的系统。除了上述的泵分配器之外，还可以与下列各项类似地构造出泡沫发生设备，如：基于一氧化二氮筒的搅打奶油分配器、诸如可从Now Engineering（密苏里州，House Springs）购得的工业发泡器、来自Rockwell Labs（密苏里州，新堪萨斯城）的虫害防治发泡器、来自Sun Brite Supply（乔治亚州，劳伦斯维尔）的清洁发泡器、来自ePetsupply.com（德克萨斯州，达拉斯）的农药喷洒器、车辆清洗发泡器或者剃须膏发泡器。

图5A-图5H图示了使用泡沫向鼻腔递送毒素的示例性方法。诸如肉毒杆菌毒素之类的毒素，连同诸如水或盐水等液体，并且优选地连同表面活性剂一起，被容纳在泵分配器22中。泵分配器22如上所述构造而成。因此，泵分配器22的驱动将会迫使气泡进入液体之中，从而形成由分配器喷嘴泵出的泡沫。喷嘴（不可见）通常是从泵分配器横向向外延伸的细长臂或轴。喷嘴可用于帮助将泡沫引导至鼻腔或其他靶区内。表面活性剂降低液体的表面张力从而促进泡沫的形成，并且泵分配器22的驱动还将毒素分散在泡沫中。本领域技术人员将会认识到，本说明书中所公开的任何液体、毒素、表面活性剂和消泡剂均可替换或者彼此结合来产生泡沫。另外，本领域技术人员还将认识到，还可以使用其他液体和试剂以及机构来生成泡沫。另外，可以使用本文公开的任何泡沫递送设备来将泡沫递送到鼻腔内。

图5A是鼻腔NC的截面模型，其具有半透明的顶面，以允许看到鼻子内部。该模型包括口腔M、鼻子N、鼻腔NC、鼻甲和咽喉T。三个鼻甲包括上鼻甲ST、中鼻甲MT和下鼻甲IT。

在图5B中，推进泵分配器22，使得其喷嘴与鼻子N的鼻孔相接合。泵分配器22的第一次驱动迫使包含毒素的泡沫F进入鼻腔NC。如图5C中所示，泵分配器22的第二次驱动迫使附加的泡沫F进入鼻腔NC。如图5D-图5F中所示，泵分配器22的第三、第四和第五次驱动继续将泡沫F递送到鼻腔内，直到如图5F中所示由泡沫基本上填满鼻腔。泡沫向鼻腔中的持续引入还可经由鼻腔壁中的各个管道和孔洞将泡沫引导至鼻窦内。尽管鼻腔NC基本上填满了泡沫，但是其并未被泡沫F填充得过满，以便避免泡沫F穿过鼻咽通入食管或气管，从而使其中所含治疗剂不被递送到诸如肺等不期望的位置。允许泡沫在鼻腔内驻留一段预定的时间，以便允许将分散于其中的治疗剂递送到粘膜中。在该示例性实施方式中，治疗剂为毒素，诸如肉毒杆菌毒素，其将会抑制粘液分泌。

递送装置还可塞住鼻孔，以防止泡沫的不慎吸入。插塞会将泡沫在鼻道内保持一段期望的时间，届时可以移除插塞。

还可将泡沫设计为碎裂成粘膜表面上的又稠又粘的敷层，其在小体积的敷层中包含高浓度的毒素。

当泡沫F已在鼻腔内驻留足以允许将有效量的治疗剂递送到粘膜的一段时间后，优选地通过抽吸，从鼻腔移除泡沫。可选地，可以经由放置在鼻子N的鼻孔中的注射器24来递送诸如二甲硅油等消泡剂。消泡剂通过将泡沫从其膨胀形态缩小成更易于抽吸的水样坍缩形态而帮助促进泡沫的移除。二甲硅油立即开始将泡沫从其膨胀形态缩小成如图5G中空隙26所示的其坍缩水样形态。其他可能的消泡剂包括硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗碗机用洗涤剂。在将足够量的消泡剂递送到鼻腔NC后，从鼻子移除注射器24，并且泡沫F如图5H中更大的空隙26所示持续坍缩。在泡沫坍缩后，可以用吸棒、注射器或其他器械将其吸出。消泡剂还可加速使泡沫坍缩为长时间留存在粘膜上的粘层。

尽管以上的示例性实施方式描述了用泡沫和毒素基本上填满鼻腔，但亦可控制泡沫的量从而仅填充该腔的一部分。另外，由于可以控制泡沫的稠度，因此泡沫可以支撑其自身重量，并且保持在期望的位置上。因此，可将泡沫递送到鼻子内的特定靶位置。例如，可以将泡沫仅递送到并填充鼻腔的后部，或者可以用泡沫仅填充该腔的前部。在其他实施方式中，可将泡沫引导至由鼻甲所形成的各个通道。因此，可将泡沫递送到上鼻甲上方的通道，或者递送到上鼻甲与中鼻甲之间的通道。还可以选择性地将泡沫递送到中鼻甲与下鼻甲之间的通道，或者递送到下鼻甲下方的通道。在其他实施方式中，可将泡沫递送到由鼻甲所限定的任何通道组合。

通过改变用以形成泡沫的试剂，以及改变它们的比例和用以迫使气泡进入液体的方法，可以控制诸如膨胀体积和寿命等泡沫特性。进行了若干个实验，并且在下文中总结这些实验，以测试这些变量中的一些变量。

实验1。将0.9%氯化钠USP水溶液与表面活性剂混合。表面活性剂包括现成品液体皂（liquid off the shelf soap）、十二烷基硫酸钠（SDS）或聚山梨酯20（又称吐温（Tween））。液体皂含有水、植物油（诸如椰子、蓖麻、大豆、杏仁、葵花籽、草甸花籽以及乳木果油）以及氢氧化钾。使用了各种盐水与表面活性剂比例。3:1的盐水与表面活性剂比例在经过泡沫发生机构时很容易地生成泡沫。泡沫发生机构包括与洗手皂液泵或者带有一氧化二氮筒的搅打奶油罐类似的泵分配器。6:1的比例也产生泡沫，但是泡沫的寿命比用3:1的盐水与表面活性剂比例形成的泡沫短。使用3:1的比例以及包含盐水以及皂、SDS或吐温的泵瓶产生出外观相似的泡沫。泡沫是白色的，具有均匀的小气泡分布，并保持自支撑达至少15分钟。

除了使用泵分配器之外，还可使用其他机械方法，诸如通过手动摇晃容器中的混合物，或者使用带有一氧化二氮筒的搅打奶油罐等，来将气泡引入盐水中。手动搅拌形成仅维持1-2分钟的、具有大气泡的脆弱泡沫。一氧化二氮罐方法也生成白色泡沫，但是泡沫迅速消退成一汪液体。

实验2。将3:1的盐水-皂混合物置于泵分配器中。驱动该泵产生出约为液体体积10倍的一定体积的泡沫。泡沫随着时间推移而缓慢消退，但是即使在15分钟之后泡沫仍然保持其大部分原始体积。用120ml的泡沫填充容器。将1毫升的二甲硅油消泡剂添加到泡沫中，泡沫继而迅速消退成坍缩的液体形态。剩余的液体体积约为12.5ml，因此，泡沫体积为液体体积的10倍以上。相比之下，用一氧化二氮罐形成的6:1的盐水-皂泡沫混合物产生出90ml的泡沫，该泡沫迅速分解为18ml的液体。因此，6:1的比例产生出具有5倍膨胀率的泡沫。当随一氧化二氮罐使用3:1比例的盐水-皂时，观察到相似的膨胀率。

基于声反射鼻测量法，Kjoergaard已估算出鼻道的前5.2cm的鼻腔容积为每侧约5.43cm³±1.31cm³。Rohrbach已报告使用填充有浓度为25U/ml的（每侧）40单位的毒素的海绵，来向鼻腔局部施用毒素。用具有10倍膨胀率的泡沫向鼻腔递送相同的40单位的剂量将会需要大约0.5ml的80U/ml液体药物溶液。

实验3。志愿者评价了在将各种3:1的泡沫混合物递送到他们的鼻腔后对泡沫的感觉。在一些情况下，使用泵分配器将泡沫直接递送到鼻孔，而在其他情况下，使用泵来生成泡沫并继而将泡沫转移到注射器以供递送至鼻道。受试者报告称，皂和SDS在他们的鼻子中有轻度刺痛感，而吐温则无刺痛。然而，用吐温产生的泡沫在数分钟后滴出鼻孔，而通过捏鼻孔很容易即阻止滴出。使用二甲硅油作为消泡剂确实会导致打喷嚏和后鼻滴涕的感觉。3:1的盐水与吐温溶液看来是用于产生泡沫的有前景的混合物，所产生的泡沫保持自支撑达至少15分钟，并且与鼻子中的任何不适感无关。

除了使用泡沫来向鼻腔递送治疗剂之外，还可以使用浆剂。浆剂是固体在液体中的粘稠悬浮液。固体占据浆剂内的空间，从而使浆剂体积膨胀。可以向浆剂添加诸如毒素之类的治疗剂，继而将浆剂递送到鼻子。由于可以控制浆剂的粘度以具有期望的稠度，因此浆剂将会填充鼻腔空间并且不会流到不期望的位置。如果期望，则浆剂中的固体颗粒可以是多孔的，但是优选地，固体将会具有小于治疗剂或毒素的分子尺寸的孔隙尺寸，以便确保药物被递送到组织，而不是被吸收到浆剂固体内。浆剂的一个示例性实施方式还含有交联明胶颗粒。在将浆剂递送到靶部位后，浆剂内的凝血酶导致浆剂膨胀从而实现最大的组织接触。

在另一实施方式中，可向水凝胶颗粒添加Botox（肉毒素）溶液，使得体系中的液体量等于或小于水凝胶的平衡水含量。通过这种方式，颗粒将会含有Botox，但却不会存在任何可能造成问题的自由流动液体。Botox将会依然能够通过从水凝胶颗粒扩散而到达靶组织。在颗粒保持在适当位置达一段时间之后，可以经由套管将颗粒从鼻腔冲出。在更具体的实施方式中，水凝胶颗粒包含含量低于水凝胶的平衡水含量的活性成分，诸如来自Baxter的FloSeal Matrix，在这种情况下水凝胶为交联明胶并且活性成分为凝血酶。

浆剂中所使用的颗粒可以包括在干燥时为轻质薄片状粉末的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。PVP可溶于水，并且很容易吸收高达其重量的40%的大气水分。其在溶液中具有优良的润湿特性并且很容易形成薄膜。这使其成为良好的敷层或对敷层的添加剂。其通常用作药物片剂中的粘结剂、用作增稠剂、粘合剂、乳化剂，并且通常作为聚维酮碘（Betadine）来用于对手术区域进行消毒。

可以将止血产品切碎或撕碎，并添加到浆剂中以使其体积膨胀并控制粘度。例如，Surgicel（Ethicon的一种产品）包括氧化纤维素聚合物。其常用于耳鼻喉（ENT）手术中。Oxycel（Becton Dickenson）也具有氧化纤维素聚合物，但是使用中空纤维。Avitene（Davol）是粉末形式的牛胶原蛋白或胶原蛋白海绵，可以用于浆剂中。GelfoamPlus（Baxter Healthcare）包装为Gelfoam海绵，并且包括纯化猪皮和明胶颗粒，连同凝血酶粉和无菌盐水。该产品在使用过程中膨胀，这在鼻腔中可能是有益的。Spongostan（Ethicon）是一种可吸收猪明胶海绵，其在施用于出血的粘膜表面时会在2-5天内液化，并在4-6周内被吸收。Floseal止血基质（Baxter Healthcare）包含被包覆在人源性凝血酶内的牛源性明胶颗粒。

在备选实施方式中，可以使用泡沫向其他体腔递送治疗剂来治疗靶组织，诸如粘膜或其中的其他靶组织。例如，可将治疗剂以泡沫形态递送到阴道、直肠、膀胱、尿道、耳等。在一个示例性实施方式中，可将诸如抗生素之类的治疗剂以泡沫形式递送到耳道中，作为对耳部感染的治疗。在另一示例性实施方式中，可将治疗剂经由尿道递送到膀胱中，作为对膀胱过度反应的治疗。治疗剂可以是毒素、抗生素或任何其它药物。图6图示了一个示例性实施方式，其中将诸如导管或其他柔性管等细长轴602插入到外耳道中。细长轴602可耦合至泵或储器（未示出），以便能够通过细长轴602将泡沫604递送到耳中。治疗剂可以分散在泡沫中。泡沫可填充整个耳道或其一部分，或者泡沫可以填充内耳的部分。示例性治疗剂包括用于治疗耳部感染的抗生素。本领域技术人员将认识到，还可使用其他治疗剂来治疗其他状况。

图7图示了具有泡沫或浆剂分配器的可膨胀构件的使用。可膨胀构件700包括细长轴702，该细长轴702在邻近细长轴702的远端部分处具有可膨胀构件704。可膨胀构件704可以是具有坍缩形态和膨胀形态的球囊或其他体积填充构件。坍缩形态适于允许将细长轴和可膨胀构件插入并正确定位到鼻腔或其他体腔内。膨胀形态可适于基本上填满体腔的大部分，同时在可膨胀构件的外表面与体腔的壁之间留出小空间708。可膨胀形态由图7中虚影表示的可膨胀构件所指示。该小空间可以由来自分配器710的泡沫、浆剂或治疗剂来填充。分配器710可以是本文所公开的任何分配器。可膨胀构件允许将含有治疗剂的泡沫或浆剂递送到期望的目标，同时使填充空间所需的体积最小化。可膨胀构件可以膨胀成与体腔的形状相似的形状以便在可膨胀构件周围留出空间，或者可膨胀构件可以膨胀并接触体腔壁，以防止泡沫和治疗剂与体腔的部分相接触，从而允许以一些区域为目标而避开其他区域。在备选实施方式中，可膨胀构件可以在完全膨胀成与体腔壁相接合时仍然保持可压缩，并且可在压力下注射泡沫，从而使其在可膨胀构件与体腔壁之间强行通过。

虽然上文是对本发明优选实施方式的完整描述，但亦可使用各种替换、修改和等同物。因此，不应将以上描述视为对本发明范围的限制，本发明的范围由随附的权利要求所限定。

Claims (63)

1.一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统，所述系统包括：

泡沫发生机构；

气体；

液体形式的治疗剂，所述治疗剂适于抑制粘液的产生，其中所述治疗剂包括神经毒素，

其中所述泡沫发生机构的驱动使来自所述气体的气泡滞留在所述治疗剂中从而形成泡沫，

其中所述治疗剂分散在所述泡沫中，所述泡沫具有膨胀形态，该膨胀形态适于填充鼻咽空间和将所述治疗剂递送到所述粘膜靶；

递送设备，用于将所述泡沫递送到所述鼻咽空间；以及

消泡剂，该消泡剂配置用于使所述泡沫在递送到所述鼻咽空间中之后破碎，以便将所述治疗剂集中到粘膜上。

2.根据权利要求1所述的系统，其中所述泡沫发生机构包括泵。

3.根据权利要求1所述的系统，其中所述泡沫发生机构包括压力容器，其中所述气体被滞留在液体中。

4.根据权利要求1所述的系统，其中所述泡沫发生机构包括容纳所述气体和所述液体形式的治疗剂的容器，并且其中对所述容器或其内容物的搅动将其中的内容物混合起来并形成所述泡沫。

5.根据权利要求1所述的系统，其中所述泡沫发生机构还包括第二驱动机构，用于从中喷出所述泡沫。

6.根据权利要求1所述的系统，其中所述气体包括空气。

7.根据权利要求1所述的系统，其中所述气体包括一氧化二氮。

8.根据权利要求1所述的系统，还包括液体。

9.根据权利要求8所述的系统，其中所述液体包括水溶液。

10.根据权利要求8所述的系统，其中所述液体包括盐水。

11.根据权利要求8所述的系统，其中所述治疗剂混合在所述液体中。

12.根据权利要求1所述的系统，其中所述神经毒素配置用于抑制粘液分泌。

13.根据权利要求12所述的系统，其中所述神经毒素包括肉毒杆菌毒素。

14.根据权利要求1所述的系统，其中所述递送设备包括耦合至所述泡沫发生机构的细长轴，所述细长轴的尺寸设定为适合于放入所述鼻咽空间之中，并且配置用于将所述泡沫递送到所述粘膜靶。

15.根据权利要求1所述的系统，其中所述递送设备包括注射器。

16.根据权利要求1所述的系统，还包括与所述液体相混合的表面活性剂，所述表面活性剂适于降低所述液体的表面张力，从而在驱动所述泡沫发生机构时促进所述泡沫的形成。

17.根据权利要求16所述的系统，其中所述表面活性剂包括皂、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯表面活性剂之中的至少一种。

18.根据权利要求1所述的系统，其中所述消泡剂还配置用于使所述泡沫在递送到所述鼻咽空间中之后破碎，以实现从中移除。

19.根据权利要求18所述的系统，其中所述消泡剂包括二甲硅油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗涤剂中之一。

20.根据权利要求1所述的系统，其中所述泡沫被配置成在一段时期内保持处于膨胀形态，这段时期长到足以使得有效量的治疗剂由所述粘膜靶所吸收。

21.根据权利要求1所述的系统，其中所述泡沫具有用于向所述鼻咽空间中递送的膨胀形态和用于从中移除的坍缩形态，所述膨胀形态具有比处于所述坍缩形态的泡沫的体积大至少10倍的体积。

22.根据权利要求1所述的系统，其中所述泡沫具有用于递送的膨胀形态，以及用以向组织施加更高浓度和/或更小体积的泡沫的坍缩形态。

23.根据权利要求1所述的系统，还包括安设在邻近细长轴的远端处的可膨胀构件，所述可膨胀构件具有坍缩形态和膨胀形态，其中所述坍缩形态适于递送和定位到体腔内，并且其中所述膨胀形态基本上填满所述体腔，同时在所述可膨胀构件的外表面与所述体腔的壁之间保有空间。

24.一种泡沫发生机构在制备用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统的应用，所述向鼻咽粘膜靶递送治疗剂包括：

驱动所述泡沫发生机构，以使来自气体的气泡滞留在液体中，从而形成泡沫；

使治疗剂分散在所述液体或所述泡沫中的至少一种中，其中所述治疗剂包括神经毒素；

将所述泡沫递送到鼻咽空间，以便将所述治疗剂递送到所述粘膜靶；以及

从所述鼻咽空间移除所述泡沫，

其中移除泡沫包括向所述泡沫添加消泡剂，从而将所述泡沫破碎成体积缩小的形态，以便从鼻咽空间移除。

25.根据权利要求24所述的应用，其中所述泡沫发生机构包括泵。

26.根据权利要求24所述的应用，其中所述泡沫发生机构包括压力容器，其中将所述气体通入所述液体中。

27.根据权利要求24所述的应用，其中所述泡沫发生机构包括容器，该容器容纳所述气体、所述液体以及所述治疗剂，其中搅动所述容器或其内容物以将其中的内容物混合起来，从而形成其中分散有所述治疗剂的泡沫。

28.根据权利要求24所述的应用，其中所述气泡包括空气。

29.根据权利要求24所述的应用，其中所述气泡包括一氧化二氮。

30.根据权利要求24所述的应用，其中所述液体包括水溶液。

31.根据权利要求24所述的应用，其中所述液体包括盐水。

32.根据权利要求24所述的应用，其中使气泡滞留还包括向所述液体添加表面活性剂，从而降低所述气泡与所述液体之间的表面张力，以便促进泡沫的形成。

33.根据权利要求32所述的应用，其中所述表面活性剂包括皂、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯表面活性剂之中的至少一种。

34.根据权利要求24所述的应用，其中所述神经毒素配置用于抑制粘液分泌。

35.根据权利要求24所述的应用，其中所述神经毒素包括肉毒杆菌毒素。

36.根据权利要求24所述的应用，其中递送泡沫包括用所述泡沫基本上填满所述鼻咽空间。

37.根据权利要求24所述的应用，其中递送泡沫包括将细长轴推进到鼻咽空间中，并穿过该细长轴将所述泡沫传递到所述粘膜靶。

38.根据权利要求24所述的应用，其中递送泡沫包括通过注射器传递所述泡沫。

39.根据权利要求24所述的应用，还包括将所述泡沫在所述鼻咽空间中保留足够长的一段时间，使得有效量的所述治疗剂由所述粘膜靶所吸收。

40.根据权利要求24所述的应用，其中递送泡沫包括驱动泵机构。

41.根据权利要求24所述的应用，其中移除泡沫包括从鼻咽空间抽吸所述泡沫。

42.根据权利要求24所述的应用，其中以缩小的体积移除泡沫包括通过患者擤鼻而从鼻咽空间排出。

43.根据权利要求24所述的应用，其中所述消泡剂包括二甲硅油、硅油、聚乙二醇、聚丙二醇共聚物以及洗涤剂中之一。

44.根据权利要求24所述的应用，其中所述治疗剂缓解与鼻炎相关的症状。

45.根据权利要求24所述的应用，还包括在鼻咽空间中使可膨胀构件膨胀，同时在所述可膨胀构件的外表面与鼻咽空间的壁之间保有空间，其中将所述泡沫递送到所述可膨胀构件的外表面与鼻咽空间的壁之间的空间。

46.一种泡沫发生机构在制备用于向体腔递送治疗剂的系统的应用，所述向体腔递送治疗剂包括：

驱动所述泡沫发生机构，以使来自气体的气泡滞留在液体中，从而形成泡沫；

将治疗剂分散在所述液体或所述泡沫中的至少一种中，其中所述治疗剂包括神经毒素；

将所述泡沫递送到所述体腔，以便将所述治疗剂递送到所述体腔内的靶组织；以及

从所述体腔移除所述泡沫，

其中移除泡沫包括从所述体腔抽吸所述泡沫。

47.根据权利要求46所述的应用，其中所述泡沫发生机构包括泵。

48.根据权利要求46所述的应用，其中所述气泡包括空气。

49.根据权利要求46所述的应用，其中所述液体包括水溶液。

50.根据权利要求46所述的应用，其中所述液体包括盐水。

51.根据权利要求46所述的应用，其中使气泡滞留还包括向所述液体添加表面活性剂从而降低所述液体的表面张力，以便促进泡沫的形成。

52.根据权利要求51所述的应用，其中所述表面活性剂包括皂、十二烷基硫酸钠和聚山梨酯表面活性剂中的至少一种。

53.根据权利要求46所述的应用，其中所述神经毒素配置用于抑制粘液分泌。

54.根据权利要求53所述的应用，其中所述神经毒素包括肉毒杆菌毒素。

55.根据权利要求46所述的应用，其中递送泡沫包括用所述泡沫基本上填满所述体腔。

56.根据权利要求46所述的应用，其中递送泡沫包括将细长轴推进到体腔中，以及穿过该细长轴将所述泡沫传递到所述靶组织。

57.根据权利要求56所述的应用，其中所述体腔包括阴道，并且推进细长轴包括将所述细长轴推进到阴道内。

58.根据权利要求56所述的应用，其中所述体腔包括膀胱，并且推进细长轴包括将所述细长轴通过尿道推进到膀胱内。

59.根据权利要求56所述的应用，其中所述体腔包括直肠，并且推进细长轴包括推进所述细长轴穿过肛门。

60.根据权利要求56所述的应用，其中所述体腔包括耳，并且推进细长轴包括推进所述细长轴穿过耳道。

61.根据权利要求46所述的应用，还包括将所述泡沫在所述体腔内保留足够长的一段时间，以便使有效量的治疗剂由所述靶组织所吸收。

62.根据权利要求46所述的应用，其中递送泡沫包括驱动泵机构。

63.根据权利要求46所述的应用，其中移除泡沫包括向所述泡沫添加消泡剂，从而将所述泡沫破碎成体积缩小的形态，以便从鼻咽空间移除。