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CN1038648A - 新的△4-雄(甾)烯衍生物 - Google Patents

新的△4-雄(甾)烯衍生物 Download PDF

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CN1038648A
CN1038648A CN89103103A CN89103103A CN1038648A CN 1038648 A CN1038648 A CN 1038648A CN 89103103 A CN89103103 A CN 89103103A CN 89103103 A CN89103103 A CN 89103103A CN 1038648 A CN1038648 A CN 1038648A
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CN
China
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steroid
alkene
hero
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ethyl acetate
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CN89103103A
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海里诺斯·简·克罗斯特伯
胡伯特·简约佐夫·罗森
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Akzo NV
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Akzo NV
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Abstract

本发明涉及抑制芳香酶活性的△4-雄(甾)烯衍生物，它有下述结构式：

Description

本发明涉及新的△4-雄（甾）烯衍生物，制备该衍生物的方法和含该衍生物作为活性组分的药学制剂。
由欧洲专利100，566和欧州专利申请149，499中已知△4-雄（甾）烯衍生物。这些衍生物显示出抑制芳香酶的活性。
令人吃惊的是，现在我们发现在描述含有3α-O或3-N取代基和/或16-C取代基的这些记载的出版物中，△4-雄（甾）烯类衍生物，显示出改进抑制芳香酶的活性。
因此本发明涉及△4-雄（甾）烯衍生物，它有如下结构式：
Figure 891031030_IMG3
其中
R1＝O、（αR5，βH）或N-O-R6;
R2＝H、（1-12C）烃基、-SH、-S-（1-12C）
-烃基或（1-12C）酰基;
R3＝O或（αR7、βR8）;
R4＝H或（1-12C）烃基;
R5＝OH、O-（1-12C）烃基或O-（1-12C）酰基;
R6＝H或（1-12C）烃基;
R7＝H或（1-12C）烃基;和
R8＝OH、O-（1-12C）酰基或O-（1-12C）烃基，条件是，如果R4是H，R1不能是O。
上面所示的（1-12C）烃基团可以是支链或是直链、饱和的或不饱和的烃基，例如甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、异丙基、环戊基、丙炔基、丁基、苄基、辛基、癸基、3-丙基己基、环己基和2，2-二甲基己基。最优选的基团有1-4个碳原子的烃基团。对于R2、R4、R5和R8基团来说，最优选的烃基团是1-4个碳原子的烷基团。
上面所示的（1-12C）酰基基团是由支链的或直链的，饱和的或不饱和的羧酸衍生出来的酰基基团，例如由甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三甲基乙酸、苯乙酸、环戊基丙酸、环辛基乙酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、己酸、壬酸和月桂酸衍生出来的酰基团。最优选的酰基团含有1-4个碳原子。
最好，R2是H、（1-4C）烷基、-SH、-S-（1-4C）烷基或-S-（1-4C）酰基和R4是H或（1-4C）烷基和R5是OH或O-（1-4C）酰基和R6是H或（1-4C）烷基和R7是H或（1-4C）烃基和R8是OH或O-（1-4C）酰基。
本发明也涉及药物制剂，该制剂含上式Ⅰ的一个或多个化合物作为活性成分。这样的制剂尤其适于抑制芳香酶的活性。因此根据本发明的这些化合物主要适于临床适应症，要抑制和减少雌激素的生物合成。例如在妇女绝经前和绝经后预防或治疗乳房癌和/或子宫粘膜癌和子宫内膜异位，肥胖而引起的排卵停止，男子女性型乳房，自发的精子减少和前列腺增生的情况。
本发明的化合物用通常皮下、静脉注射、肌肉注射、口服、肠道或局部方式给药，并与药学辅剂配制成片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、乳液、悬浮液、溶液、植入片、乳膏等形式。这样的药学剂量形式通过已知的盖仑〔氏〕制剂（Galen）方法制备。
R4不是H的本发明的化合物，最好在有机溶剂中，在适宜碱存在下（如二异丙基氨基化锂），-70℃到25℃温度，使两个OH基团被保护的雄（甾）-5-烯-3β，19-二醇-17-酮化合物与R4卤化物反应制备。卤化物最好是碘化物。对于19-OH基团的保护基团最好是醚基团，更好的是四氢吡喃基醚基团，而对于3β-OH基团的保护基团最好是支链的酯基团，如新戊酰基团。这样，得到在该甾族化合物骨架16-位上带有R4基团的相应化合物。
随后，除去3β-OH保护基团。在酯保护基团的情况中，在醇/水溶剂里，在氢氧化物存在下，例如在NaOH或KOH存在下反应，除去保护基团。氧化后，例如在奥盆诺尔（Oppenauer）氧化作用后，在有机溶剂里，例如在甲醇里，通过与一种酸反应，例如与对-甲苯磺酸反应除去19-OH保护基团（产生3-酮，△4）。
在由此制得的16-R4-19-羟基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮中，以已知的方法（参见已提到过的欧洲专利出版物）使该羟基随后被-S-R2取代。为了制备其中R2是H、烃基基团或酰基化合物，与一种磺酰卤反应，把19-OH化合物转化成相应的19-磺酸盐（用甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反应，因此产生相应的19-甲苯磺酸酯或19-甲磺酸酯）。根据本发明19-磺酸酯与烃硫醇的金属盐或硫代羧酸金属盐反应，分别产生19-烃硫醇或19-酰基硫代化合物。如果这最后的反应用硫代乙酸钾进行，则得到19-乙酰硫代化合物，（通过水解）这可以适当地用作制备相应的19-硫醇。该19-硫醇与烃基卤反应生成相应的19-烃-硫代化合物。用类似于欧洲专利申请149，499中描述的方法，例如对巯基化合物氧化偶合或在碱介质中与活泼的烷基化了的二硫化物反应，该19-硫醇化合物也适于制备本发明的R2是-SH或-S-（烃）的化合物。
甾族化合物骨架16位有R4基团，19位有-S-R2基团的雄（甾）-4-烯-3，17-二酮化合物和相应的R4是H的化合物用于引入非0的R1和R3基团的起始产物：
1）在有机溶剂里与过量的还原剂反应，例如在CH3OH/四氢呋喃混合物里与NaBH4反应，能够导入3α-OH。这样生成相应的3α-OH和17β-OH的化合物。
2）借助于不适宜量的NaBH4选择性地还原17-0基团（产生17β-OH），随后在有机溶剂里与NH2OR6·HCl反应，形成引入3-N-O-R6基团。所得化合物的氧化作用，如Moffat氧化作用，再生成17-0化合物。
3）用不适宜量的NaBH4选择性地还原17-0基团，随后缩酮化3-0基团（生成3-缩酮，△5-17β-OH），紧接着进行氧化作用（Moffat氧化作用），与R7MgX（X＝卤素）或R7Li反应，并且进行脱缩酮作用，例如在丙酮中用HCl脱缩酮，能引入R7不是H的17α-R7基团。在这种方式中，得到19-S-R2-17α-R7-16-R4-雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮化合物。进一步用NaBH4还原产生相应的3α-OH化合物，而与NH2OR6·HCl反应生成相应的3-N-O-R6化合物。
在该甾族化合物骨架19位含-S-R2-基团的雄（甾）-4-烯-3，17-二酮化合物中，通过下述步骤可以在16位引入R4基团。
1）用不适量的NaBH4还原17-0基团，产生17β-OH基团，随后保护3-0基团，例如通过与1，2-亚乙基二醇反应，随后通过例如Oppenhauer氧化作用，将17β-OH基团变成17-0基团。
2）在强碱介质中与适宜的R4类似物反应，例如与R4-卤化物反应，生成引入的R4基团。
3）脱去3-0保护基团的保护，产生19-S-R2-16-R4雄（甾）-4-烯-3，17-二酮。
制备3α-OH和17-0基团的化合物，从3，17-二缩酮化合物开始，逐次地进行部分还原（生成17β-OH），用醚基团保护17-OH基团，氧化17-OH基团，最后脱去3-OH基团。
在通过上述方法制备本发明的化合物中，如果需要的话，通过已知的方法，例如分别与烃卤化物或羧酸反应或功能衍生物如酸酐反应，接着可以醚化或酯化在3位和/或17位的羟基基团。
基于以下实施例详尽地解释本发明。
实施例1
在-40℃，将35.5ml    1.55M丁基锂的己烷溶液加到100ml的四氢呋喃中含8.9ml二异丙基胺的溶液中。随后在-70℃，加入在200ml无水的四氢呋喃中含27g    3β-新戊酰基-19-（四氢吡喃-2-基）雄（甾）-5-烯-3β-醇-17-酮的溶液中。搅拌15分钟以后，把4ml甲基碘的四氢呋喃（THF）溶液加入。随后继续搅拌混合物5小时，使温度慢慢地升到20℃。把该反应混合物倒在2升水中，用乙酸乙酯提取。洗涤有机层，干燥并蒸出溶剂。使用硅胶色谱分离该残渣（甲苯/乙酸乙酯9∶1V/V）。这样生成10.1g相应的16-甲基化合物;Rf＝0.40（甲苯/乙酸乙酯7∶3）。
把24g KOH和200ml CH3OH/H2O（1∶1）加到在2升甲醇中含36g生成的16-甲基化合物溶液中。该混合物回流6小时，蒸发至约500ml，并倒在3升水中。用CH2Cl2萃取和洗涤后、干燥并蒸出有机层，用硅胶进行色谱法分离（甲苯/乙酸乙酯7∶3）。这样生成28g油状的19-（四氢吡喃-2-基）-16-甲基雄（甾）-5-烯-3β-醇-17-酮;Rf＝0.41（甲苯/乙酸乙酯1∶1）。
把5.8g的上述生成化合物，3.75g异丙醇铝、37ml环己酮和250ml无水的甲苯溶液回流1小时。反应混合物冷却，倒在1升5% NH4Cl溶液上。用乙酸乙酯提取洗涤后，干燥并蒸出有机层，用硅胶色谱法分离该残渣（甲苯/乙酸乙酯2∶1）。这样生成5g 19-（四氢吡喃-2-基）-16-甲基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.56（甲苯/乙酸乙酯1∶1）。
把1g对甲苯磺酸加到在300ml甲醇中含26g上述生成化合物的溶液里。混合物搅拌4小时。随后，加20ml饱和的NaHCO3溶液，把该反应混合物蒸发至约100ml，倒入500ml H2O中。萃取后，洗涤、干燥、蒸发，并用上面已经描述过的方法进行色谱分离，得到25g16-甲基-19-羟基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮。
把19g甲苯磺酰氯加到在100ml吡啶中含19g上述生成的化合物溶液里。在室温搅拌16小时后，加50ml冰水并在室温搅拌半小时。把该反应混合物倒在500ml冰水里，并用乙酸乙酯进行提取。洗涤后，干燥并蒸出有机层。使用硅胶（甲苯/乙酸乙酯8∶2）色谱法分离。这样生成17g油状的19-甲苯磺酰氧-16-甲基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.60（甲苯/乙酸乙酯1∶1）。
在160ml二甲基甲酰胺中有16g上述生成化合物的溶液里通氮气16小时。随后，加19g硫代乙酸钾，并把该混合物在100℃加热16小时。该混合物倒入1升水中之后，用乙酸乙酯提取、洗涤、干燥并蒸出有机层，用硅胶进行色谱法分离。这样生成6.7g19-乙酰硫代-16-甲基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.45（甲苯/乙酸乙酯8∶2）。
以相应的方式获得相应的16-乙基化合物。
实施例2
把1.9g甲醇钠加到在240ml甲醇中含实施例1得到的6g16-甲基化合物的溶液里。反应混合物搅拌1小时，倒入1升水中，用乙酸中和，并用乙酸乙酯提取。用水洗涤提取的有机层、干燥和蒸出有机层。用硅胶色谱法分离产生3.1g19-巯基-16-甲基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.55（己烷/乙酸乙酯1∶1）;熔点130-132℃。
以相应的方式获得相应的16-乙基化合物。
实施例3
把0.14ml乙烷硫代磺酸乙酯和30mg氨基化锂加到在5ml无水的四氢呋喃中含332mg实施例2中得到的16-甲基化合物的溶液里。15分钟后把反应混合物倒在20ml水里，用CH2Cl2提取。洗涤提取的有机层、干燥、蒸出有机溶剂。色谱分离残渣产生0.17g19-乙基二硫代-16β-甲基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮（Rf＝0.52，己烷/乙酸乙酯1∶1，熔点98℃）和0.16g19-乙基二硫代-16α-甲基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮（Rf＝0.43，己烷/乙酸乙酯1∶1熔点89℃）。
以相应的方式Rf＝0.52己烷/乙酸乙酯1∶1）得到相应的16β-甲基化合物，m.p98℃。
以相应的方式得到相应的16α-乙基（Rf＝0.40甲苯/乙酸乙酯9∶1，m.p89℃）和16β-乙基化合物。
以相应的方式得到19-乙基硫代-16α-乙基雄（甾）-4-烯-3，17-二酮和相应的16β-乙基化合物。
实施例4
在-5℃把1.9gNaBH4加到在400ml THF和450ml CH3OH中含37.8g19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-3，17-二酮溶液里。反应混合物在0℃搅拌0.5小时，随后用50%乙酸中和。接着把它倒在3升水里，并用CH2Cl2提取。用硅胶色谱法分离，由此得到的产物（己烷/乙酸乙酯6∶4）。这样产生了25g无色油状的19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮。
以类似的方式，由在实施例1、2和3中分别地制备的化合物作起始物，得到以下诸化合物：
19-乙酰硫代-16-甲基雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-乙酰硫代-16-乙基雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-巯基-16-甲基雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-巯基-16-乙基雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-乙基二硫代-16α-甲基雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-乙基二硫代-16β-甲基雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮;
19-乙基二硫代-16α-乙基雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮;和
19-乙基二硫代-16β-乙基雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮。
实施例5
把3.3g NH2OH·HCl加到在8ml吡啶中含1.5g19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮的溶液里。该反应混合物在80℃搅拌2小时，随后倒入100ml水里。用2NHCl把溶液酸化到pH为4，并且随后用CH2Cl2提取。有机层用水洗涤、干燥并蒸发。用醚处理后，得到1.6g3-肟-19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-17β-醇，该产物是顺式和反式肟的混合物：熔点125-133℃;Rf＝0.3（己烷/乙酸乙酯1∶1）。
用硅胶通过色谱法分离纯化（甲苯/乙酸乙酯85∶15），并且从异丙醚中结晶得顺式和反式肟：顺式肟m.p149℃;Rf＝0.36（甲苯/乙酸乙酯1∶1），反式肟m.p118℃;Rf＝0.53（甲苯/乙酸乙酯1∶1）。
以类似的方法制备在实施例4中提到的16烷基3-肟诸化合物。
实施例6
把1.14g二环己基碳化二亚胺和0.4ml吡啶加到在4.8g无水二甲亚砜和4.8ml无水的甲苯混合物中含有0.72g3-肟基-19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-17β-醇的溶液里。冷却该混合物，并在5℃滴加0.17ml二氯乙酸。在5-10℃搅拌0.5小时后，向该物滴加0.2ml甲醇，随后加在3ml甲醇中含0.4g草酸二水合物的溶液。紧接着在半小时后把30ml乙醚加到该混合物中。过滤该沉淀物，并用10%NaHCO3的水溶液洗涤，用水洗涤。随后有机层干燥，蒸出有机溶剂。用硅胶色谱法分离该残渣（己烷/乙酸乙酯8∶2）。这样生成了0.4g3-顺式-肟基-19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-17-酮;熔点91-95℃，〔α〕20 D＝+266（C＝0.5;二恶烷）和3-反式-肟基-19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-17-酮。
以类似的方式制备在实施例5中提到的16-烷基17-酮的诸化合物。
实施例7
在与实施例4相似的方式中，从19-甲基硫代雄（甾）-4-烯-3，17-二酮制备相应的17β-醇。随后，通过1，2-亚乙基二醇、原甲酸三乙酯和催化量的酸把3-酮基进行缩酮化，同时与4.5的双键重排成5，6位。Moffat氧化作用后，逐次进行与丙炔-MgBr反应和通过HCl/丙酮的脱缩酮化作用，得到19-甲基硫代-17α-（丙炔-1-基）雄（甾）-4-烯-3α，17β-醇-3-酮。以实施例4类似的方式用过量的NaBH4进行还原作用，产生19-甲基硫代-17α-（丙炔-1-基）雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇。
以相应的方式制备19-乙基二硫代-17α-（丙炔-1-基）雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇（m.p105℃，并且在己烷/丙酮2∶1中，Rf＝0.29）和19-乙基二硫代-17α-（丙炔-1-基）16-甲基雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇。
实施例8
把0.6g NaBH4加到在25ml THF和25ml甲醇混合物中含有6g19-甲基硫代雄（甾）-4-3，17-二酮的溶液里。半小时过后，加2ml丙酮，随后加5ml50%的乙酸。搅拌1/2小时后，把该混合物倒在200ml5%NaHCO3的溶液里。随后，用CH2Cl2提取该产物。洗涤后，干燥并蒸出有层层，用硅胶色谱法分离得到的残渣。在这种方式中，得4.8g19-甲基硫代雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇，熔点85-87℃，Rf＝0.23（甲苯/乙酸乙酯7∶3）。
以相应的方式制备19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇，熔点106℃，Rf＝0.40（己烷/乙酸乙酯1∶1），19-巯基雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇，Rf＝0.35（己烷/乙酸乙酯1∶1）〔α〕20 D＝250°（二恶烷），19-乙基二硫代-16α-甲基雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇，m.p146℃，Rf＝0.40（己烷/乙酸乙酯1∶1），19-乙基二硫代-16β-甲基雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇，m·p.105℃，Rf＝0.40（己烷/乙酸乙酯1∶1）和19-乙基二硫代-17-（1-丙炔基）-雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇，m.p105℃，Rf＝0.29（己烷丙酮2∶1）。
实施例9
把1ml丙酸酐和20mg4-二甲氨基吡啶加到在10ml吡啶中含有例8得到的1g19-甲基硫代化合物的溶液里。该混合物在50-60℃加热4小时。倒进100ml冰水后，搅拌15分钟并用乙醚提取。洗涤该有机层、干燥，蒸出有机溶剂。用硅胶色谱法分离该残渣。这样生成1.1g19-甲基硫代雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇3，17-二丙酸酯，〔α〕20 D＝-0.6°（C＝1，二恶烷），Rf＝0.57（甲苯/乙酸乙酯10∶1）。
以类似的方法制备19-乙基二硫代-雄（甾）-4-烯-3α，17β-二醇3，17-二丙酸酯，〔α〕20 D＝+20°（C＝1，二恶烷），Rf＝0.45（甲苯/乙酸乙酯95∶5）。
实施例10
正0-5℃，对在由250ml CH3OH和100ml DHF组成的混合物中含50g19-甲基硫代雄（甾）-4-烯-3，17-二酮的溶液里加2.3g NaBH4搅拌2小时后，完成反应，加乙酸除去过量的氢化物。该反应混合物又用1.5升水稀释，并用乙酸乙酯提取该产物。
当该有机层浓缩到很小体积时，把产物结晶，并且过滤分离，得33g19-甲基二硫代雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮，Rf＝0.40（甲苯/乙酸乙酯6∶4）。
实施例11
把含33g实施例10的产物，80ml乙二醇、800ml苯和400mg对甲苯磺酸溶液回流，同时用一个Dean-Stark分离器除去水。10小时后，该反应完成，该混合物用10%NaHCO3溶液洗涤几次。
干燥和浓缩后，在SiO2上色谱法分离该残渣（甲苯/乙酸乙酯85∶15）并从甲苯中结晶给出22g3，3-亚乙二氧基-19-甲基硫代雄（甾）-4-烯-17β-醇。Rf＝0.55（甲苯/乙酸乙酯6∶4）。
实施例12
由18g实施例11的产物、750ml甲苯、22g异丙醇铝和95ml环己酮组成的混合物回流1小时进行氧化作用。然后加120g酒石酸钠钾，使混合物在50℃搅拌1/2小时。然后用水洗涤几次，干燥有机层、浓缩。用二异丙醚处理该残渣，固体产物过滤得15g3，3-亚乙二氧基-19-甲基硫代雄（甾）-4-烯-17-酮。Rf＝0.67（甲苯/乙酸乙酯6∶4）。
实施例13
把在己烷溶液中的8ml15%BuLi溶液在0℃加到在50ml    THF中含2ml二异丙胺的溶液里，得到二异丙氨基化锂，完成对实施例12产物的烷基化作用。在40℃将30ml    THF中含有5g实施例12产物的溶液加到上述溶液中。搅拌10分钟后，加2ml碘乙烷。该混合物搅拌几小时，然后加400ml水。用乙酸乙酯提取该含水的混合物，在硅胶上色谱法分离提纯的产物，色谱法使用95∶5甲苯/乙酸乙酯做洗脱液。这样得到1.3g3，3-亚乙二氧基-16β-乙基-19-甲基硫代雄（甾）-4-烯-17-酮（Rf0.57甲苯/乙酸乙酯8∶2）和1.1g16α-乙基异构体（Rf0.50甲苯/乙酸乙酯8∶2）。
实施例14
0.6ml6N的HCl加在20ml丙酮中含1.1g实施例13的16α-乙基异构体的溶液中。搅拌1小时后，用100ml水稀释该混合物，并用乙酸乙酯提取。洗涤该有机相，干燥并浓缩。在硅胶上通过色谱分离法纯化残渣，用甲苯/乙酸乙酯9∶1作洗涤液。由此得到的产物用二异丙醚处理，得720mg19-甲基硫代-16α-乙基-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮，熔点83℃，〔α〕20 D＝132°（C＝1;二恶烷），Rf＝0.55（甲苯/乙酸乙酯7∶3）。
实施例15
以类似的方法制备（在甲苯/乙酸乙酯7∶3中的Rf值，除非另有说明;在二恶烷里用C＝1确定旋光度）;
19-甲基硫代-16β-辛基-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.62，〔α〕20 D＝+140，油;
19-甲基硫代-16α-辛基-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.65，〔α〕20 D＝+96°，油;
19-甲基硫代-16β-（2-丙烯基）-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.55，〔α〕20 D＝+182°，m.p.130℃;
19-甲基硫代-16α-（2-丙烯基）-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.60，〔α〕20 D＝+100°，m.p.122℃;
19-甲基硫代-16β-乙基-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.49，〔α〕20 D＝+179°，m.p.120℃;
19-甲基硫代-16α-甲基-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.51，〔α〕20 D＝+165°，m.p.144℃;
19-乙基硫代-16α-（2-丙烯基）-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.50，〔α〕20 D＝+100°，m.p.112℃;
19-乙基硫代-16α-甲基-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.43，（甲苯/乙酸乙酯8∶2），〔α〕20 D＝+170°，m.p.102℃;
19-乙基硫代-16β-乙基-雄（甾）-4-烯-3，17-二酮;Rf＝0.42（甲苯/乙酸乙酯8∶2），〔α〕20 D＝+180°，m.p.73℃;
实施例16
在80℃把在7ml吡啶中含1.5g19-乙基硫代-雄（甾）-4-烯-17β-醇-3-酮和3.3g甲氧基胺氢溴酸的溶液加热2小时。
用50ml水稀释该混合物，并用CH2Cl2提取。用2N盐酸和水洗涤有机层几次，干燥并浓缩。
在SiO2上色谱法分离该残渣，用己烷/乙酸乙酯1∶1作洗脱液、得0.96g3-（E）-甲氧基亚氨基-19-乙基二硫代-雄（甾）-4-烯-17β-醇，（Rf＝0.36，己烷/乙酸乙酯1∶1）和0.4g乙-异构体（Rf＝0.29己烷/乙酸乙酯1∶1）。
实施例17
1.5g吡啶与三氧化硫的复合物加到在10ml    DMSO和2.6ml三乙胺的混合物中含0.95g3-（E）-甲氧基亚氨基-19-乙基二硫代雄（甾）-4-烯-17β-醇的溶液中。
搅拌半小时后，加2.3ml异丙醇，再搅拌15分钟，完成上述之后，将该混合物倒入150ml水里。用乙酸乙酯提取该产物。洗涤该有机层，干燥并浓缩。在硅胶上通过色谱分离法纯化该残渣（己烷/乙酸乙酯8∶2）。该产物从乙醚/己烷中结晶进一步纯化，得0.78g3-（E）-甲氧基亚氨基-19-乙基二硫代-雄（甾）-4-烯-17-酮，〔α〕20 D＝+285°（C＝1，二噁烷），m.p84-86℃。在类似方法中，得3-（Z）-甲氧基亚氨基-19-乙基二硫代-雄（甾）-4-烯-17-酮，〔α〕20 D＝+280°（C＝1/2，二恶烷），m.p.137-138℃，Rf＝0.50（己烷/乙酸乙酯1∶1）。

Claims (8)

1、具有下式的△4-雄(甾)烯衍生物：
Figure 891031030_IMG2
其中：
R1=O、(αR5，βH)或N-OR6；
R2=H、(1-12C)烃基、-SH、-S-(1-12C)
烃基或(1-12C)酰基；
R3=O或(αR7，βR8)；
R4=H或(1-12C)烃基；
R5=OH、O-(1-12C)烃基或O-(1-12C)酰基；
R6=H或(1-12C)烃基；
R7=H或(1-12C)烃基；和
R8=OH、O-(1-12C)酰基或O-(1-12C)烃基
条件是如果R4是H，R1不是O。
2、根据权利要求1的化合物，特征是R2＝H、（1-4C）烷基、-SH、-S-（1-4C）烷基或-S-（1-4C）酰基。
3、根据权利要求1到2的化合物，特征是R＝H或（1-4C）烷基。
4、根据权利要求1到3的化合物，特征是R5＝OH或O-（1-4C）酰基。
5、根据权利要求1到4的化合物，特征是R6＝H或（1-4C）烷基。
6、根据权利要求1到5的化合物，特征是R7＝H或（1-4C）烃基。
7、根据权利要求1到6的化合物，特征是R8＝OH或O-（1-4C）酰基。
8、药学上的制剂，包括权利要求1的一个或多个化合物作为活性物质。
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