CN103860729B - 五酯滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种五酯滴丸及其制备方法。该五酯滴丸按重量份计是由以下组分制备而成：南五味子醇浸膏1.125份和聚乙二醇22‑28份；本发明以南五味子醇浸膏为原料，以聚乙二醇为基质，以液体石蜡为冷凝液，优化了原料与辅料的配比，既保证了滴丸良好的成型性与溶解度，又有效控制了辅料种类和用量的增加，提供了一种快速释药，快速显效，服用方便，价格低廉的五酯滴丸。

Description

五酯滴丸及其制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种五酯滴丸及其制备方法。

背景技术

南五味子为木兰科植物华中五味子的干燥成熟果实，它是常用中药，味酸、甘，性温。具有收敛固涩，益气生津，补肾宁心的功效。现代药理学证实，华中五味子果实所提取出的木脂素衍生物中的主要成份为五味子素和它的类似物，具有降低血清丙氨酸氨基转移酶的作用，可用于慢性肝炎丙氨酸氨基转移酶升高者，目前临床广泛应用的是以南五味子醇浸膏为原料制成的五酯胶囊。

五酯胶囊广泛用于拮抗肝细胞损伤和改善肝功能、降低血清转氨酶和提升器官移植者预防免疫抑制剂的血药浓度。但五酯胶囊由于崩解溶散时间长，稳定性差，卧床、吞咽困难的老年患者服药不方便等缺陷，其疗效不能充分发挥。五酯滴丸的原剂型为胶囊剂，在保持与原剂型工艺相同的前提下，将胶囊剂改为滴丸剂。滴丸剂除具有胶囊剂的特点，如稳定性好，携带、贮存、运输方便外，因采用固体分散技术，有利于脂溶性成分的溶散、吸收，因此开发滴丸剂型。与五酯胶囊比较，五酯滴丸崩解溶散和药物稳定性明显改善，卧床、吞咽困难的老年患者服药方便，依从性提高，尤其是针对慢性、迁延性肝炎患者停药后谷丙转氨酶易反跳的特点，五酯滴丸可以非常方便地使患者做到逐渐减少服用量保持维持剂量达到治疗谷丙转氨酶持续不降或反复升高的目的，分量使用更为方便，药物的治疗作用得到更充分发挥。

但目前工业化生产中，五酯滴丸还存在着成型性不够好和溶散时间长的不足。

发明内容

本发明目的在于针对现有技术的不足，提供一种成型性好，溶散时间短的五酯滴丸。按重量份计，该五酯滴丸由以下组分制备而成：南五味子醇浸膏以（五味子甲素计）1.125份和聚乙二醇22-28份。本发明优化了原料与辅料的比例，保证滴丸在滴注过程中良好的成型性，与服用时良好的溶解性，且有效控制了辅料的增加。

优选的，所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。聚乙二醇6000是环氧乙烷和水缩聚而成的混合物，易溶于水和乙醇。常用于制备片剂、胶囊剂、薄膜衣、滴丸和栓剂等。

优选的，所述南五味子醇浸膏的相对密度为1.25-1.35（60℃）。该相对密度条件下，浸膏与聚乙二醇混合时，黏度和流动性最合适，保证了原料与基质的充分混匀以及滴丸成型效果。

优选的，所述南五味子醇浸膏由以下方法制得：取南五味子药材并加6.5-8.5倍南五味子重量的水浸提1小时以上；过滤，弃滤液，60℃-70℃温度下药渣烘干至重量减少15%-30%，粉碎药渣，再用70%乙醇回流提取药渣1-3次，每次乙醇用量为药渣的6-10倍重量，每次提取0.5-1.5小时；过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃热测相对密度为1.25-1.35的浸膏，即得。

本发明的另一个目的在于提供一种制备所述五酯滴丸的方法：将1.125份南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）加入熔融的22-28份聚乙二醇中，混匀，升温至90-95℃，然后滴入5-10℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

本发明与现有技术相比，具有以下积极效果：本发明较其胶囊剂型，因采用固体分散技术，更利于脂溶性成分溶散、吸收；本发明优化了原料与辅料的配比，既保证了滴丸良好的成型性与溶解度，又有效控制了辅料种类和用量的增加，提供了一种快速释药，快速显效，服用方便，价格低廉的五酯滴，且本发明所述的制备方法操作简单，工艺条件不苛刻，实施容易，工艺成本低。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细描述。

制备五酯滴丸

实施例1

取南五味子药材并加6.5倍南五味子重量的水浸提1小时；过滤，弃滤液，60℃温度下烘干药渣至重量减少15%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取1次，每次乙醇用量为粗碎药渣的6倍重量，每次提取0.5小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.25的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的22g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为90℃，滴入5℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例2

取南五味子药材并加7倍南五味子重量的水浸提1.5小时；过滤，弃滤液，65℃温度下烘干药渣至重量减少15%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取2次，每次乙醇用量为粗碎药渣的7倍重量，每次提取0.7小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.31的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的24.4g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为91℃，滴入6℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例3

取南五味子药材并加7倍南五味子重量的水浸提1.5小时；过滤，弃滤液，65℃温度下烘干药渣至重量减少20%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取2次，每次乙醇用量为粗碎药渣的8倍重量，每次提取0.8小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.32的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的24.4g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为91℃，滴入7℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例4

取南五味子药材并加7.5倍南五味子重量的水浸提2小时；过滤，弃滤液，60℃温度下烘干药渣至重量减少25%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取2次，每次乙醇用量为粗碎药渣的10倍重量，每次提取1小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.32的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的26g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为92℃，滴入7℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例5

取南五味子药材并加7.5倍南五味子重量的水浸提1.5小时；过滤，弃滤液，70℃温度下烘干药渣至重量减少30%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取2次，每次乙醇用量为粗碎药渣的10倍重量，每次提取1小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.33的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的28g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为92℃，滴入8℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例6

取南五味子药材并加7.5倍南五味子重量的水浸提2小时；过滤，弃滤液，70℃温度下烘干药渣至重量减少20%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取3次，每次乙醇用量为粗碎药渣的10倍重量，每次提取1小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.33的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的26g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为92℃，滴入8℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例7

取南五味子药材并加8.5倍南五味子重量的水浸提1小时；过滤，弃滤液，70℃温度下烘干药渣至重量减少30%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取3次，每次乙醇用量为粗碎药渣的9倍重量，每次提取1.2小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.28的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的23.2g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为93℃，滴入9℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例8

取南五味子药材并加8倍南五味子重量的水浸提2小时；过滤，弃滤液，65℃温度下烘干药渣至重量减少25%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取2次，每次乙醇用量为粗碎药渣的9倍重量，每次提取1.4小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.35的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的23.2g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为94℃，滴入9℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例9

取南五味子药材并加8.5倍南五味子重量的水浸提2.5小时；过滤，弃滤液，65℃温度下烘干药渣至重量减少30%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取3次，每次乙醇用量为粗碎药渣的10倍重量，每次提取1.5小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.35的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的23.1g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为95℃，滴入10℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

实施例10

取南五味子药材并加7倍南五味子重量的水浸提2小时；过滤，弃滤液，65℃温度下烘干药渣至重量减少20%，干燥药渣粗碎，再用70%乙醇回流提取3次，每次乙醇用量为粗碎药渣的6倍重量，每次提取1.5小时；过滤，合并滤液，减压（70℃，－0.07Mpa）浓缩至60℃热测相对密度为1.32的浸膏，取南五味子醇浸膏（以五味子甲素计）1.125g，加入已熔融的23.1g聚乙二醇6000中，混匀，升温至滴制温度为93℃，滴入10℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得。

【提取工艺考察】

1、提取条件筛选

提取方法为：取南五味子加8倍量水提取1.5小时，过滤，弃滤液，收集药渣，60-70℃温度下烘干，药材干燥后，重量减少25%，干燥药渣粗碎。

提取溶媒选择：选用70%乙醇为提取溶媒（同“五酯胶囊”制法 ）。

浸泡时间及吸液率：取药渣粗粉加70%乙醇浸泡30分钟，过滤未被吸收的药液，测定滤液体积，计算，得吸液率为60%。

对影响提取的提取溶媒用量，提取时间，提取次数等影响因素进行考察，选L₉(3)⁴表进行正交实验。

表1正交实验表头设计

筛选指标：①五味子甲素

采用高效液相色谱法测定。

色谱条件：日本岛津高效液相色谱仪LC-10AT VP SPD-10A VP，Diamonsil C₁₈(250×4.6mm)，流动相：甲醇－四氢呋喃－水 （76：4：20），流速：1ml/min，检测波长：254nm，柱温30℃。

对照品溶液制备：精确称取五味子甲素适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液：取正交实验各试验的提取液，通过微孔滤膜，收集滤液作为供试品溶液。

测定法：分别精确吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪中，测定，即得。

②总木脂素

精确吸收正交实验各试验所得提取液（含0.5g生药）于蒸发皿内，水浴上挥尽乙醇，加适量蒸馏水，分次将残渣转移至分液漏斗内，用乙醚萃取（20ml×5次），分取乙醚层，水浴上蒸干乙醚，残渣加乙醚2ml使溶解，加硅胶2.5g，拌匀，挥去乙醚，于80℃干燥1小时，放冷，加至已处理好的硅胶柱（60-100目，5g，内径12mm，干法装柱）上。用乙醚40ml洗脱，收集洗脱液，蒸去乙醚，残渣加甲醇使溶解，滤入50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取0.5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，照分光分度法（中国药典2000年版一部附录V A），在222nm波长处测定吸收度，按五味子甲素（C₂₄H₃₂O₆）的吸收系数（E^1% _1cm）为953计算，即得。

表2 正交实验及实验结果

（接下表）

*单位%（w/w）—表示每100g药材所含五味子甲素或总木脂素g数

表 3五味子甲素正交实验方差分析

*F_(2.2)0.05=19 **F_(2.2)0.01=99

表4总木脂素正交实验方差分析

*F_(2.2)0.05=19 **F_(2.2)0.01=99

五味子甲素正交实验结果分析：SS_D最小，以SS_D为误差方差SSe进行方差分析，提取次数对五味子甲素提取有显著性影响，溶媒用量，提取时间对五味子甲素提取无显著影响；由极差分析可得，影响五味子甲素提取的顺序为：提取次数＞溶媒用量＞提取时间；由直观分析得五味子甲素提取最佳工艺条件为：A₃B₂C₃。

总木脂素正交实验结果分析：SS_D最小，以SS _D为误差方差SSe进行方差分析，提取次数对总木脂素提取有显著性影响，提取时间，溶媒用量对总木脂素提取无显著性影响，由极差分析得，影响总木脂素提取的顺序为：提取次数＞提取时间＞溶媒用量；由极差分析得总木脂素提取最佳工艺条件为A₃B₃C₃。

正交实验结果综合分析：溶媒用量对五味子甲素和总木脂素均以10倍量较好，故确定为A₃；提取时间对五味子甲素的提取以B₂较好，对总木脂的提取以B₃较好，但鉴于对五味子甲素和总木脂素的B₂水平和B₃水平接近，故确定为B₂；提取次数对五味子甲素和总木脂素的提取均以C₃最好，但由直观分析图得C₃与C₂接近，故确定C₂。由此综合五味子甲素和总木脂素正交实验结果得提取条件为A₃B₂C₂。

重复试验：重复三次正交试验A₃B₂C₂，測得五味子甲素平均含量为0.4125%，总木脂素平均含量为5.1766%，其中投料用华中五味子（水煮后）五味子甲素含量为0.4630%，总木脂素含量为5.7132%，由此得五味子甲素提取率为89.09%，总木脂素提取率为90.61%，基本将五味子甲素及总木脂素提取完全

总结：由此证明所得提取工艺合理，提取条件最优为：70%乙醇回流提取2次，每次加10倍量70%乙醇，提取1小时。

2、回收乙醇、浓缩

醇提取液减压（70℃、－0.07Mpa）回收乙醇，并浓缩至浸膏相对密度为1.25-1.35(60℃)。测定回收乙醇、浓缩前后五味子甲素及总木脂素含量，测定方法如下：

①五味子甲素：

采用高效液相色谱法测定。

色谱条件：日本岛津高效液相色谱仪LC-10AT VP SPD-10A VP，Diamonsil C18(250×4.6mm)，流动相：甲醇－四氢呋喃－水 （76：4：20），流速：1ml/min，检测波长：254nm，柱温30℃。

对照品溶液制备：精确称取五味子甲素适量，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。

供试品溶液：取正交实验各试验的提取液，通过微孔滤膜，收集滤液作为供试品溶液。

测定法：分别精确吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入高效液相色谱仪中，测定，即得。

②总木脂素

精确吸收正交实验各试验所得提取液（含0.5g生药）于蒸发皿内，水浴上挥尽乙醇，加适量蒸馏水，分次将残渣转移至分液漏斗内，用乙醚萃取（20ml×5次），分取乙醚层，水浴上蒸干乙醚，残渣加乙醚2ml使溶解，加硅胶2.5g，拌匀，挥去乙醚，于80℃干燥1小时，放冷，加至已处理好的硅胶柱（60-100目，5g，内径12mm，干法装柱）上。用乙醚40ml洗脱，收集洗脱液，蒸去乙醚，残渣加甲醇使溶解，滤入50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀。精密量取0.5ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，照分光分度法（中国药典2000年版一部附录V A），在222nm波长处测定吸收度，按五味子甲素（C24H32O6）的吸收系数（E1%1cm）为953计算，即得。

测定结果见表5。

表5回收乙醇、浓缩前后成分变化（平均值）

*单位%（w/w）—表示每100g药材所含五味子甲素或总木脂素g数

由表5可得，减压（70℃、－0.07Mpa）回收乙醇并浓缩至浸膏相对密度为1.25-1.35(60℃)，对提取液中的五味子甲素、总木脂素等成分含量影响较小，因此减压回收乙醇、浓缩合理。

【制剂工艺考察】

选取实施例1-10中制得的五酯滴丸为样品，其为黑色滴丸，味苦。对样品进行工艺质量对比考察。

1、考察本发明五酯滴丸的成型性

影响滴丸成型的主要因素有滴制温度、冷凝液温度和辅料使用，为此对上述影响因素进行考察。

1.1滴制温度的考察

将物料分别保温80-85℃、85-90℃、90-95℃，滴入5-10℃的液体石蜡（冷凝液）中，考察滴丸成型情况，结果见表 。

表6 滴制温度考察

由表6可得，滴制温度以90-95℃为宜。

1.2冷凝液温度考察

将物料保温90-95℃，分别滴入5-10℃、10-15℃、15-20℃的液体石蜡（冷凝液）中，考察滴丸成型情况，结果见表7。

表7 冷凝液温度考察

由表7可得，冷凝液温度以5-10℃为宜。

1.3辅料的考察

表8 辅料的用量

实施例1-10中聚乙二醇6000用量为2.20-2.80kg，因此每1.125g南五味子醇浸膏（以五味子甲素计），所需聚乙二醇6000用量为2.20-2.80g，南五味子醇浸膏和聚乙二醇的用量成比例增减也是可以实现本发明的。

2、考察本发明五酯滴丸的溶散时限

按《中国药典》2000年版一部附录Ⅻ A“崩解时限”测定方法“滴丸剂”项下进行，结果见表9。

表9 溶散时限测定

溶散时限均符合规定，且都小于15分钟。

3、考察本发明五酯滴丸的有效成分含量

总木脂素含量测定：照分光光度法（中国药典2010年一部附录V A）测定。

取样品，研细，精密称取适量（约相当于总木脂素15mg），于分液漏斗中，加水20ml振摇使溶解，加乙醚萃取5次，每次30ml，分取乙醚层，水浴上蒸去乙醚，残渣加乙醚2ml使溶解，加硅胶2.5g，拌匀，挥去乙醚，于80℃干燥1小时，放冷，加至已处理好的硅胶柱（60-100目，5g，内径12mm，干法装柱）上,用乙醚40ml洗脱，收集洗脱液，蒸去乙醚，残渣加甲醇使溶解，滤入50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。再精密量取上述溶液1ml，置50ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，照分光分度法（中国药典2000年版一部附录V A），在222nm波长处测定吸收度，按五味子甲素（C₂₄H₃₂O₆）的吸收系数（E^1% _1cm）为953计算。测定实施例1-10制得的五酯滴丸样品，结果见表10。

表10 样品含量测定

由样品测定结果可得：10个样品含量（标示量）均在85.0%-115.0%。

本发明每粒含总木脂素（以五味子甲素计）应为标示量(1.125 mg/粒)的85.0-115.0%，与“五酯胶囊”标准85.0-115.0%一致。

总结：从以上实验结果可以看出，本发明所述五酯滴丸，有效成分确定，且含量较高，制备时成型性良好，溶解度高。本发明与同类药物相比，在保证有效成分含量的同时，减少辅料的添加，既减少服用量又保证高疗效。

需要说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明的技术方案进行了详细说明，本领域技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围当中。

Claims (3)

1.一种五酯滴丸的制备方法，其特征在于：是将1.125份南五味子醇浸膏加入熔融的22-28份聚乙二醇中，混匀，升温至90-95℃，然后滴入5-10℃的液体石蜡中，成型后，沥尽液体石蜡，即得；所述南五味子醇浸膏的相对密度为1.25-1.35；

所述南五味子醇浸膏由以下方法制得：

取南五味子药材并加6.5-8.5倍南五味子重量的水浸提1小时以上；过滤，弃滤液，60℃-70℃温度下药渣烘干至重量减少15％-30％，粉碎药渣，再用70％乙醇回流提取药渣1-3次，每次乙醇用量为药渣的6-10倍重量，每次提取0.5-1.5小时；过滤，合并滤液，减压浓缩至60℃热测相对密度为1.25-1.35的浸膏，即得。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇6000。

3.根据权利要求1或2所述的方法制备得到的五酯滴丸。