CN103860461A

CN103860461A - 一种含有活性成分盐酸氨溴索的药物组合物

Info

Publication number: CN103860461A
Application number: CN201210543936.XA
Authority: CN
Inventors: 姜波; 薛金玲; 王丹
Original assignee: CHANGCHUN HIJOY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHANGCHUN HAIYUE PHARMACEUTICAL CO LTD
Priority date: 2012-12-17
Filing date: 2012-12-17
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2032-12-17
Also published as: CN103860461B

Abstract

本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有活性成分盐酸氨溴索的药物组合物；该药物组合物中包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠和甘氨酸；本发明所述组合物制得的注射剂pH在5~6.2；由该组合物制得的注射剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

Description

一种含有活性成分盐酸氨溴索的药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有盐酸氨溴索的药物组合物及其制剂。

背景技术

盐酸氨溴索(lansoprazole)，化学名称为：反式4-[(2-氨基-3,5-二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇。

盐酸氨溴索为新一代呼吸道粘液调节剂，具有优秀的祛痰能力，它能够刺激支气管粘液分泌易于流动的粘液，使痰液稀释，粘稠性降低，并对肺泡表面活性物质的合成与分泌具有显著的促进作用，从而降低气道阻力，降低粘液的附着力，激活粘液纤毛毯功能，促进粘液纤毛转运。

盐酸氨溴索在临床上广泛用于各种急慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难。目前，国内盐酸氨溴索的制剂类型有片剂、胶囊、口服液缓释胶囊，这些剂型生物利用度较差，起效慢，而且胃肠道副作用较为常见。对于口服不方便的患者，或者病情比较严重或急性患者，常使用盐酸氨溴索注射剂。

由于盐酸氨溴索性质不稳定，在有氧气存在下或在碱性环境下已发生分解，而游离出氨溴索，且有关物质增加，影响了药物的疗效，降低了安全性，因此，目前常将盐酸氨溴索的pH控制在较低来提高盐酸氨溴索注射剂的稳定性，但较低的pH会给人体带来不适，增加疼痛管。

中国专利申请CN1954808A公开了一种盐酸氨溴索注射剂，包含盐酸氨溴索、冻干粉支持剂和pH调节剂，然而，采用该方法制备的盐酸氨溴索注射剂缓冲能力差，复溶后易产生沉淀，稳定性差，而且由于在制备过程中没有使用活性炭吸附，因此，热源污染机率高。

中国专利申请CN10416956A也公开了一种盐酸氨溴索注射剂，含有盐酸氨溴索、磷酸二氢钠和枸橼酸，然而采用该方法制备的盐酸氨溴索注射剂稳定性差，长期放置后有关物质显著增加。

发明内容

为解决上述现有技术中所存在的问题，我们进行了大量的试验探索，发现向盐酸氨溴索注射剂中加入适量的甘氨酸能提高注射剂的pH，并且可以获得稳定性符合要求的盐酸氨溴索注射液。本发明提供了一种药物组合物。

具体而言，本发明提供了：

一种药物组合物，包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、甘氨酸。

一种药物组合物，包含重量比为1:0.1~0.15:0.4~0.6:0.1~0.2的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、甘氨酸。

一种药物组合物，优选重量比为1:0. 13:0.5:0.15的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、甘氨酸。

上述药物组合物还包含氯化钠。

一种药物组合物的制备注射剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(a)将枸橼酸、磷酸氢二钠溶于注射用水中；

(b) 向步骤（a）的溶液中加入盐酸氨溴索，调节pH值为5.0~6.2；

(c)对步骤(b)的溶液中加入甘氨酸，搅拌溶解；

(d) 进行去除热源和灭菌，获得盐酸氨溴索注射剂。

本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍盐酸氨溴索的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：支架剂、抗氧化剂等。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1、由该组合物制得的注射剂pH在5~6.2；

2、由该组合物制得的注射剂稳定性好；

3、由该组合物制得的注射剂使用方便，利于贮运，其制备方法简单，易于工业化生产，且生产成本低。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

盐酸氨溴索注射剂试验例

1、仪器与药品

高效液相色谱仪(HP1100型，美国惠普公司)，DAD检测器，AgilentChemstation色谱工作站：YB-2型澄明度检查仪(天津大学精密仪器厂)；DU 640型紫外分光光度仪(美国贝克曼公司)；pHS-3C型数字酸度计(上海雷磁仪器厂)；WS/08-0l型调温调湿箱(杭州蓝天仪器生产有限公司)；METYLER.AE 200型分析天平(瑞士)；盐酸氨溴索注射剂(根据实施例5所述制备的三批样品，批号100305，100307，100309)。

2、方法

2.1色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈（50：50）为流动相；检测波长为248nm。盐酸氨溴索峰与降解产物(杂质B)峰的分离度应大于4.0，理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于3000。

2.2考察项目及方法

2.2.1酸度：取盐酸氨溴索注射剂样品，采用酸度计直接测定。结果pH值为5~6.2。

2.2.2溶液的澄清度与颜色：取盐酸氨溴索注射剂5支，照溶液颜色检查法，3批样品溶液均澄清、无色。

2.2.3澄明度：取盐酸氨溴索注射剂5支，依中国药典检查，均符合规定。

2.2.4有关物质：取本品，加流动相稀释制成每1ml中含1mg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，精密量取供试品溶液1ml，置100ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件操作，取对照溶液20ul，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰高约为满量程的20%；再精密量取供试品溶液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中如出现与系统适用性试验溶液一致的色谱峰（杂质B），则其峰面积乘以1.47应不得过对照溶液主峰面积的1/2（0.5%）；其他单个杂质的峰面积应不得过对照溶液主峰面积的1/2（0.5%）；各杂质峰面积（扣除空白辅料峰）的和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），（供试品溶液应临用新配）。

2.2.5含量测定：取本品适量，精密称定，加流动相稀释制成每1ml中约含0.15mg的溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸氨溴索对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中含盐酸氨溴索0.15mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2.3影响因素实验

在上市药品包装条件下，将样品在高温(60℃)、强光(45001x)条件下考察5、10d，对其性状、酸度、杂质、含量及等指标进行考察，各项指标均符合规定。测定结果见表1。

表1 影响因素试验结果

2.4加速实验

在上市药品包装条件下，将样品(批号为100305，100307，100309)在温度(40±2)℃ 、相对湿度75%土5%条件下存放，分别于0、1、2、3、6个月末取样，测定各项指标。符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度均符合规定。酸度、杂质和含量测定结果见表2。

2.5长期实验

在上市药品包装条件下，将样品(批号为100305，100307，100309)在温度(25±2)℃、相对湿度60%±10%条件下存放，分别于0、3、6、12、18、24个月末取样，测定各项指标。各批样品性状符合规定，溶液澄清度与颜色、澄明度符合规定，酸度、有关物质和含量测定结果见表2。

表2 加速试验和长期试验考察结果

Figure 201210543936X100002DEST_PATH_IMAGE002

A、B、C代表批号为100305、100307、100309的样品。

结论：影响因素试验、加速试验结果显示，盐酸氨溴索注射剂各项测定指标无明显变化，稳定性良好；长期室温条件下放置盐酸氨溴索注射剂24个月各项质量指标无明显变化，产品稳定性良好。

制备例

实施例1

在洁净的条件下，将1.5g枸橼酸、6g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节pH为5.0，投入1.5g甘氨酸溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

实施例2

在洁净的条件下，将1.8g枸橼酸、6.6g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节pH为5.2，投入1.7g甘氨酸溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

实施例3

在洁净的条件下，将1.7g枸橼酸、6.9g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节pH为5.3，投入1.8g甘氨酸溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

实施例4

在洁净的条件下，将2.0g枸橼酸、7. 8g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节pH为5.5，投入2.1g甘氨酸溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

实施例5

在洁净的条件下，将2.1g枸橼酸、8.3g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节pH为5.7，投入2.7g甘氨酸溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

实施例6

在洁净的条件下，将2.25g枸橼酸、8.7g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节pH6.0为，投入2.75g甘氨酸溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。。

实施例7

在洁净的条件下，将2.1g枸橼酸、9g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节pH为6.2，投入3g甘氨酸、24g氯化钠溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

实施例8

在洁净的条件下，将1.6g枸橼酸、7.35g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节为pH5.1，投入2.3g甘氨酸溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

实施例9

在洁净的条件下，将2.21g枸橼酸、7.8g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节为pH5.7，投入2.7g甘氨酸、14g氯化钠溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

实施例10

在洁净的条件下，将2g枸橼酸、7.6g磷酸氢二钠投入配液器具中，加入注射用水1200ml中搅拌溶解，冷却至室温，加入15g盐酸氨溴索搅拌约30min使之全溶，调节pH为5.1，投入1.73g甘氨酸、7.85g氯化钠溶解，加入0.3%针用碳搅拌均匀吸附热源，过滤脱碳，加水至2000ml，经0.22μm微孔滤膜过滤，得到7.5mg/ml盐酸氨溴索溶液。分装于安培瓶中，得盐酸氨溴索注射剂。

Claims

1.一种含有活性成分盐酸氨溴索的药物组合物，其特征在于药物组合物中包含盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠和甘氨酸。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、甘氨酸重量比为1:0.1~0.15:0.4~0.6:0.1~0.2。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述的盐酸氨溴索、枸橼酸、磷酸氢二钠、甘氨酸重量比为1:0. 13:0.5:0.15。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于还包含氯化钠。

5.权利要求1所述的药物组合物的制备注射剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(a)将枸橼酸、磷酸氢二钠溶于注射用水中；

(c)对步骤(b)的溶液中加入甘氨酸，搅拌溶解；

(d) 进行去除热源和灭菌，获得盐酸氨溴索注射剂。