CN103845726A - 克拉屈滨和乙酸格拉默的组合用于治疗多发性硬化的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种为需要的患者采用多剂量的克拉屈滨（cladribine）与乙酸格拉默（glatirameracetate）联用治疗复发-缓解型多发性硬化的方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种为需要的患者采用多剂量的克拉屈滨（cladribine）与乙酸格拉默（glatiramer acetate）联用治疗复发-缓解型多发性硬化的方法。
背景技术
多发性硬化（MS）是一种使人虚弱的炎性神经疾病，其特征在于中枢神经系统的脱髓鞘作用。该疾病主要影响年轻成人，在女性中发生率更高。该疾病的症状包括 疲劳、麻木、震颤、麻刺感、感觉迟钝、视觉障碍、眩晕、认知缺损、泌尿障碍、活动性降低 和抑郁。临床上将该疾病分为四类：复发-缓解型（relapsing-remitting），继发进展型（secondary progressive），原发-进展型（primary-progressive）和进展-复发型（progressive-relapsing）。
MS的确切病因尚不明确，然而，十分怀疑该疾病的脱髓鞘特征是由自身免疫应答引起的，所述自身免疫应答可能由环境刺激引发，例如病毒感染。具体地，一种假说认为MS是由T细胞介导的自身免疫炎性反应所引起。已经在MS患者的血清和脑脊液中发现特异于髓磷脂碱蛋白（MBP）的抗体，并且这些抗体连同对MBP和其它髓磷脂蛋白脂质有反应性的T细胞随着疾病活动性而增加，该事实支持了所述的自身免疫基础。另外，在该细胞水平，推测T细胞增殖和其它细胞事件（例如B细胞和巨噬细胞的激活以及伴随血脑屏障破坏的细胞因子分泌）可导致髓磷脂和少突神经胶质细胞的破坏。进展型MS（原发性和继发性）可能是基于伴随脱髓鞘发生的神经变性进程。
氯化嘌呤同类物2-氯-2′脱氧腺苷（2-CdA）克拉屈滨用于治疗多发性硬化的用途，已由EP626853B1和US5,506,214所公开。尽管上述专利公开了克拉屈滨可能与已知有效治疗多发性硬化的其它化合物组合以治疗该疾病，然而，尚未公开对治疗多发性硬化表现出所述有效性和安全性的具体组合。
发明内容
本发明涉及一种为需要的患者采用多剂量的克拉屈滨（cladribine）与乙酸格拉默（glatiramer acetate）联用治疗复发-缓解型多发性硬化的方法。
发明详述
除非另有指出，否则在本发明整个说明书的上下文中所用的以下术语应理解具有 以下含义：
“临床证明有效的”是指临床试验的结果是统计学显著的，即所述临床试验的结果 不可能是由于偶然因素造成，其α水平（alpha level）低于0.05。
“ITT人群”是指经随机分组并且至少服用一剂的研究药品的所有患者。
“患者”是指哺乳动物，特别是人。
“药学有效量”是指根据本发明的化合物/组合物有效产生所需治疗效果的量。
“给药稳定剂量的克拉屈滨”是指每天给药例如约3.5mg克拉屈滨，特别是每天一次通过口服约3.5mg。
“药学有效量的乙酸格拉默”是指每天给药例如约20mg乙酸格拉默，特别是每天一次通过皮下注射约20mg。
“治疗”是指缓解症状、临时性或永久性消除症状原因，或者预防或减缓该疾病或病症的症状的出现。
本发明的一个具体实施方案是在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一个具体实施方案是在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其中所述克拉屈滨经口服给药。
本发明的另一具体实施方案涉及治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其中所述乙酸格拉默经皮下给药。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨或治疗等效量的其药学上可接受的盐，以及给药药学有效量的乙酸格拉默，其中在所述患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中与用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约84.4%。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中减少的了T1-Gd损伤体积比与用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法,其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中与用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，用所述方法治疗的患者中T1-Gd损伤的体积减小约70.6%。
本发明的另一具体实施方案涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中约81.2%的所述患者在约24周的治疗之后无T1-Gd损伤。
本发明的另一具体实施方案涉及在有此需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中约79.3%的所述患者在约48周的治疗之后无T1-Gd损伤。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者的年复发率比仅用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率低。
本发明的另一具体实施方案涉及在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的方法，其包括同时向所述患者给药稳定剂量（每天一次）的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中与仅用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率相比，用所述方法治疗的患者的年复发率降低约40.1%。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明有效的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给药。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得在所述患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得与仅用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约84.4%。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予所述患者，使得在所述患者中减少的T1-Gd损伤体积比在与用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得与仅用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者中 损伤的体积相比，在所述患者中T1-Gd损伤的体积减小约70.6%。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，约81.2%的所述患者在约24周的治疗之后无T1-Gd损伤。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于治疗复发-缓解型多发性硬化的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者，使得约79.3%的所述患者在约48周的治疗之后无T1-Gd损伤。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的药物中的用途，其中所述药物与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的药物中的用途，其中所述药物每天一次与药学有效量的乙酸格拉默组合给予至所述患者。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时药学有效量的乙酸格拉默的患者，使得所述患者的年复发率比仅用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率低。
本发明的另一具体实施方案涉及给药稳定剂量的克拉屈滨在制备用于在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低年复发率的药物中的用途，其中所述药物每天一次给予至所述同时药学有效量的乙酸格拉默的患者，使得与仅用药学有效量的乙酸格拉默治疗的患者的年复发率相比，所述患者的年复发率降低约40.1%。
目前发现与仅用乙酸格拉默相比，将克拉屈滨加入药学有效量的乙酸格拉默中在MRI活动性方面提高了疾病控制，而不带来关于安全性和耐受性方面的担忧。
具体实施方式
参考以下非限制性例示性实例将更好地理解本发明。但这些实施例不应解释为限定本发明的范围。
实施例1
在同时药学有效量的乙酸格拉默的复发-缓解型多发性硬化患者中进行安慰剂对照的随机双盲研究。乙酸格拉默的皮下给药剂量为每天20mg。
在各治疗组中有大约50位患者接受治疗（安慰剂组：51位，克拉屈滨组：52位）。这2个治疗组中，人口统计学特征和疾病基线特征基本上相当。研究人群的平均年龄为41.4岁。多数患者为女性（78.9%）和复发-缓解型MS（94.3%），她们自从大约8年前就诊断为MS且大约41%的患者在上一年里没有复发。治疗组之间的基线扩展残 疾状况评分表评分相似（大约为 2.5）。克拉屈滨组中28.6%的患者在基线具有磁性共振成像（MRI）疾病活动性（至少一个T1-Gd损伤），略多于安慰剂组（24. 6%）。
方法：
安全性通过报道的治疗突发不良事件、体格检查（每8周一次）、实验室数据（例如肝功能测试，每2周一次）、生命征象（每8周一次）、ECG和腹部超声（在基线和在24周时）来评价。每8周记录一次脑MRI活动性（包括具有中心读数的T1-钆（T1-Gd）损伤），在基线和在24周时记录EDSS评分，每8周评定一次疲劳影响量表，并在每次临床随访时评定复发。
结果：
安全性：与乙酸格拉默组合的克拉屈滨耐受性和安全性，在24周研究中是可接受的（TEAE发生率：安慰剂组：78.0%，克拉屈滨组：80.0%）。出现TEAE导致治疗中断的患者数量：安慰剂组2人（3.9%）；克拉屈滨组1人（1.9%）。
出现ALT（丙氨酸转氨酶）高于3ULN（高于中心实验室的正常上限范围3倍）的患者的比例在各治疗组中相似且较低（安慰剂组：1人；克拉屈滨组：0人）。未观察到ALT＞3ULN和总胆红素＞2ULN同时升高的病例。
出现可能与免疫抑制有关的TEAE的患者的比例，在安慰剂组（44%）和克拉屈滨组（43%）持平。在克拉屈滨组中，发生WBC（白细胞）和中性粒细胞（PCSA）计数减少的患者的比例略高。
本研究中没有患者死亡。
效能：基线MRI扫描中出现至少一个T1-Gd损伤的患者的比例在各组中并不均衡， 在克拉屈滨组中出现T1-Gd活动性的患者数高于安慰剂组，每位患者损伤的数量（基线扫描）也是如此。
经过24周，每次扫描中未校正的损伤数量在克拉屈滨组中减少， 但在安慰剂组中增加。这一点也可见于每位患者的平均损伤数量。
类似地，使用区域和基线损伤数量作为协变量的泊松模型， 对经过24周的T1-Gd损伤的数量的主要分析表明：克拉屈滨组的相对风险减小84.4% （p=0.0110）。
使用置换检验分析每次MRI扫描中Gd-增强的T1-损伤的总体积（ml），表明T1-Gd损伤的体积在克拉屈滨组中下降（p=0.0136，相对于安慰剂组下降70.6%）。
在安慰剂组中观察到了 10次复发，在克拉屈滨组中6次，这与未校正的年复发率相一致。泊松回归模型中校正的年复发率为：在安慰剂组中为 0. 475次，在克拉屈滨组中为0.285次。这表明与安慰剂组相比，克拉屈滨组的年复发率相对减少了40.1%。
结论：如T1-Gd MRI活动性所评价，与仅用乙酸格拉默相比，将克拉屈滨加入至稳定剂量的乙酸格拉默提高了疾病控制，且经过24周的治疗具有可接受的安全性和耐受性。
Claims (10)
1.一种为需要的患者中治疗复发-缓解型多发性硬化的临床证明安全有效的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
2.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
3.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明安全有效的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
4.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用药物有效量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
5.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中降低的T1-Gd损伤数量比与仅用药物有效量的乙酸格拉默治疗的患者中的多。
6.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤数量的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中与用药物有效量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约84.4%。
7.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默。
8.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中用所述方法治疗的患者中减少的T1-Gd损伤体积比与用药物有效量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
9.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中减小T1-Gd损伤体积的临床证明有效的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中与药物有效量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的体积相比，用所述方法治疗的患者中T1-Gd损伤的体积比与用药物有效量的乙酸格拉默治疗的患者中的大。
10.在罹患复发-缓解型多发性硬化的患者中降低T1-Gd损伤体积的方法，其包括向所述患者给药稳定剂量的克拉屈滨以及药物有效量的乙酸格拉默，其中与用药物有效量的乙酸格拉默治疗的患者中损伤的数量相比，所述患者中T1-Gd损伤的数量降低约70.6%。
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