[go: up one dir, main page]

CN103833752A - 咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途 - Google Patents

咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103833752A
CN103833752A CN201210470740.2A CN201210470740A CN103833752A CN 103833752 A CN103833752 A CN 103833752A CN 201210470740 A CN201210470740 A CN 201210470740A CN 103833752 A CN103833752 A CN 103833752A
Authority
CN
China
Prior art keywords
quinoline
methyl
phenyl
alkyl
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210470740.2A
Other languages
English (en)
Inventor
张兴民
王恩思
牛生秀
郭靖
戴琢琳
郑楠
杜镇建
季奇
李钦艳
梁铁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BEIJING FORELAND BIOPHARMA Co Ltd
Original Assignee
BEIJING FORELAND BIOPHARMA Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING FORELAND BIOPHARMA Co Ltd filed Critical BEIJING FORELAND BIOPHARMA Co Ltd
Priority to CN201210470740.2A priority Critical patent/CN103833752A/zh
Priority to CN201380034055.8A priority patent/CN104411706B/zh
Priority to PCT/CN2013/087521 priority patent/WO2014079364A1/zh
Publication of CN103833752A publication Critical patent/CN103833752A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一系列咪唑酮并喹啉类化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，还涉及包含上述物质的药物组合物和用于治疗蛋白激酶依赖性疾病如癌症、代谢疾病(如糖尿病)、心血管疾病等的用途。

Description

咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一系列咪唑酮并喹啉类化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，包含上述物质的药物组合物和用于治疗蛋白激酶依赖性疾病如癌症、代谢疾病(如糖尿病)、心血管疾病等的用途。 
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇-3激酶(phospho inositide3-kinase，PI3K)相关激酶家族成员，是细胞内合成和分解代谢等细胞功能的主要信号传递分子。mTOR信号通路与营养、能量状态和生长因子有着密切的关系。它调节包括自体吞噬、蛋白、脂类、溶酶体合成和能量代谢、细胞骨架组建、细胞存活等多个细胞过程。在哺乳动物细胞外周营养条件不断变化下，mTOR调控着合成和降解代谢的转换，从而使得细胞在不同的营养条件下能够生长和存活。由于mTOR在细胞中的重要作用，异常或失调的mTOR信号传递能导致人类疾病的发生(例如癌症等疾病)。因此mTOR信号通路逐渐成为设计抗癌药物的一个重要靶点。 
PI3K/Akt/mTOR信号通路活化与多种肿瘤发生密切相关，在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌中mTOR能够加速细胞周期，减少细胞凋亡，并促进肿瘤细胞的迁移。mTOR的活化起始于一些被配体激活的细胞表面上的生长因子受体，例如表皮生长因子受体和类胰岛素生长因子1和-2（IGF-1和-2）。受体的激活导致PI3K激酶的激活，从而导致下游效应Akt蛋白的激活。Akt是一个能在多层次上调控细胞存活的调控因子。Akt磷酸化后抑制下游TSC 1/2复合物，从而导致mTOR被Rheb所激活。在PI3K/Akt及PEN/Akt和Ras/Erk1/2的信号通路的下游，TSC1/2复合物为调节mTOR的激活起着关键性的作用。 
现已发现细胞内存在两种不同的mTOR蛋白质复合体，mTORC1和mTORC2。这两种蛋白质复合体包含独特的与mTOR相互作用的蛋白质，而且各自受不同的机制调控。mTOR抑制剂药物的研发已取得重大进展。雷帕霉素是第一个被发现的mTOR抑制剂，在多种癌症模型中表现出较好的抑癌效果。虽然具有更好药理学特性的雷帕霉素类似物已被开发出来，然而，临床上能应用的雷帕霉素类似物却仅局限在少数几种癌症上。Akt是癌 细胞存活的一个重要激酶，而mTORC2可直接磷酸化Akt，这一重要发现为mTORC2在抗癌方面的研究提供了新的思路，同时也促进了同时作用于mTORC1和mTORC2两个靶点的第二代抗癌药物的研发。在癌细胞中同时抑制两个mTOR复合体（mTORC1和mTORC2）的活性有更广泛和更有效的抗癌作用。 
mTORC1有六个亚基，mTORC2有七个亚基组成。其中mTOR、mLST8、DEPTOR和Tti1/Tel2催化亚基存在于mTORC1和mTORC2复合体中。而两个复合体有着不同的调节蛋白，Raptor和PRAS40存在于mTORC1中而rictor、mSin和protor1/2存在于mTORC2中。mTORC1的上游信号主要来自于细胞内和细胞外的通路，包括生长因子、细胞应急、能量状态、氧和氨基酸。这些信号在细胞中控制许多主要过程，包括蛋白、mRNA、脂的合成和自体吞噬。异源二聚体（TSC1/TSC2）是mTORC1的关键上游调节因子，它的功能是Rheb GTP酶的激活蛋白。与GTP相结合的Rheb直接与mTORC1作用并激活它的酶活性。作为Rheb的GTP酶激活蛋白，TSC1/2通过负向调控把Rheb转化成没有活性并与GDP结合的状态。mTORC1通过磷酸化激活其下游因子4E-BP1和S6K1来促进蛋白表达和增加mRNA的生成。另外，mTORC1还通过与SREBP1/2转录因子和HIF1-alpha来控制细胞代谢和ATP的产生。除了在合成代谢方面的作用，mTORC1还能以负调控来调节自体吞噬来促进细胞生长。在哺乳动物中，mTORC1直接磷酸化ULK1/Atg13/FIP20激酶复合物并抑制自体吞噬的起始。mTORC1还可通过其他机理来影响自体吞噬，例如调节自体吞噬的抑制因子、DAP1和促进列解体的形成。 
与mTORC1相比，人们对mTORC2的信号通路了解较少。mTORC2信号传递对营养条件不敏感但对一些生长因子有反应，mTORC2调控着几个AGC激酶亚科成员，例如Akt,、SGK1和PKC-α。Akt激活下游信号蛋白来调节细胞代谢、存活、凋亡、生长和增殖。mTORC2通过直接磷酸化Akt（Ser473）位点来激活其功能。但在没有mTORC2的情况下，TSC2和GSK3-β的磷酸化不受影响。mTORC2也能直接激活SGK1激酶来调节离子转移和细胞生长。但与Akt相比，在没有mTORC2情况下SGK1的功能完全被抑制。mTORC2激活PKC-α能影响肌动蛋白骨架形成。 
很多研究表明mTOR信号通路与癌症的产生有关。在癌症中许多PI3K下游和mTORC上游之间的成分发生变异，其中包括Tsc1/2、Lkb1、Pten和Nf1。mTOR的致癌基因激活能诱导几种癌症细胞生长、存活和增殖过程。越来越多研究指向失控的蛋白表达与mTORC1相关。因为mTORC1下游的4E-BP1/eIF4在肿瘤形成中起着关键的作用。 4E-BP1/eIF4传递来自Akt对mRNA表达的致癌信号，这些信号导致几个特殊致癌蛋白的表达，最后致癌蛋白又调节了细胞存活、细胞周期、新血管形成、能量代谢和肿瘤转移。另外，与mTOR激活相关的核糖体合成可能与高水平的细胞生长有关。 
增加脂类合成是肿瘤细胞增殖的一个重要标志。这是由于新生细胞需要产生脂肪酸来合成细胞膜。PI3K信号通路激活亲脂肪合成因子（SREBP1），而mTORC1是PI3K激活SREBP1的信号传递因子。同时SREBP1也驱动表达一些磷酸戊糖氧化组成因子，磷酸戊糖氧化途径控制着脂合成和核酸合成。 
持续地激活PI3K/mTORC1信号传递能非常强地抑制自体吞噬。抑制自体吞噬对肿瘤细胞不利的一面是通过降低肿瘤细胞在缺乏营养和能量条件下的生存能力，从而影响肿瘤形成。 
mTORC2已被证实可能控制血管系统的形成和免疫趋化。这表明mTORC2的抑制可通过阻止新生血管生成或减少免疫细胞的侵入来消弱肿瘤形成和持续生长。在某些肿瘤中，mTORC2的高表达与它的亚基rictor的高表达有关。在鼠中，肿瘤抑制基因PTEN的缺失导致TORC2功能的上升。这些结果都支持mTORC2在肿瘤形成中起着重要的作用，同时也表明降低mTORC2活力很可能在抗癌治疗有着重要的意义。 
虽然雷帕霉素类似物在临床上获得一定成功，但这些类似物只有中等程度的效果。基于抑制mTORC1和mTORC2可能对肿瘤细胞会有更大影响的原理，能同时抑制这两种mTOR复合体的小分子被合成出来。试验证明这些抑制剂在体外和体内确实比雷帕霉素的药效好很多。由于mTOR和PI3K激酶的催化区域相似，研发一种能同时抑制mTOR和PI3K激酶的化合物是可能的。这种化合物能抑制mTORC1、mTORC2和PI3K，并降低Akt、S6K1、和4EBP1的磷酸化。这样的化合物对抑制由PI3K起主导作用的癌症具有重要作用，NVP-BEZ235（诺华制药）和XL-765（Exelixis）在临床一期试验的各类肿瘤病人中显示了良好的效果。 
发明内容
本发明提供了一系列咪唑酮并喹啉类衍生物，可用于制备治疗蛋白激酶依赖性疾病的药物。 
根据本发明的一个方面，本发明提供了由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、溶 剂化物、多晶形物或前药： 
Figure BDA00002433828000041
其中， 
A为单环或双环的芳基或杂芳基； 
B为单环的芳基或杂芳基； 
R1为1-5个取代基，其选自H；任选被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、羟基和三氟甲基的基团取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；或任选被取代的饱和或不饱和的含一个或多个杂原子的单环或双环杂环基，所述取代基为一个或多个选自R6CO、R6SO2和R6SO的基团,其中，R6选自任选被羟基、巯基、氨基和卤素中至少之一取代的C1-6烷基、单环或双环的环烷基、含一个或多个杂原子的单环或双环杂环基、含一个或多个杂原子的单环或双环杂芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子； 
R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基； 
R3选自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基中至少之一； 
R4为至少一个选自以下的基团：H；卤素；羟基；氨基；氰基；任选被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基；和任选被卤素取代的单环或双环的芳基或杂芳基。 
根据本发明的一个实施方式，上述式I中的A选自苯基、吡啶基、咪唑基或喹啉基；B选自吡啶基或咪唑基。 
根据本发明的一个实施方式，上述式I中的R1选自H；或任选被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、羟基和三氟甲基的基团取代的C1-6烷基；R2选自H、C1-6烷基；R3选自H和C1-6烷基中至少之一；R4为至少一个选自以下的基团：H、卤素、羟基、氨基、氰基、任选被卤素取代的C1-6烷基和任选被卤素取代的单环或双环的芳基或杂芳基。 
根据本发明的一个实施方式，上述式I中的R1选自被卤素、氰基、氨基、羟基、三氟甲基取代的C1-4烷基；R2选自H、C1-4烷基；R3选自H；R4选自H、卤素、任选被卤素取代的C1-4烷基、任选被卤素取代的苯基、吡啶基或咪唑基。 
根据本发明的一个实施方式，上述式I中的R1选自被氰基取代的C1-3烷基；R2选自C1-3烷基；R3选自H；R4为至少一个选自以下的基团：H、卤素、C1-3烷基、任选被卤素取 代的苯基、吡啶基或咪唑基。 
根据本发明的另一方面，本发明提供了由式II表示的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药： 
Figure BDA00002433828000051
其中， 
C选自单环或双环的芳香基或杂芳基（所述杂芳基的环上具有1-3个氮原子）；优选选自喹啉基、吡啶基或咪唑基； 
D选自饱和或不饱和的含一个氮杂原子的单杂环或双杂环； 
R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；且 
R5选自R6CO、R6SO2或R6SO,其中，R6选自任选被羟基、巯基、氨基和卤素中至少之一取代的C1-6烷基、单环或双环的环烷基、含一个或多个杂原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环基、含一个或多个杂原子的单环或双环杂芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；R6选自以下任意的基团：H、C1-6烷基（任选被羟基、C1-6烷氧基、巯基、氨基或卤素取代）、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、单环或双环芳基（任选被羟基、巯基、氨基或卤素取代）、含一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂环原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环基（任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基取代）、含一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂环原子的单环或双环杂芳基（任选被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代）、C1-6烷基-SO2NH-； 
根据本发明的一个实施方式，上述式II中的C选自喹啉基；D选自以下结构之一： 
R2选自C1-4烷基；且R5选自R6CO、R6SO2或R6SO,其中，R6选自任选被羟基、巯基、氨基和卤素中至少之一取代的C1-4烷基或含一个或多个杂原子的单环或双环杂芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子。在一个实施方式中，式II中R5与D所述三个杂环结构的N原子相连接。 
根据本发明的一个实施方式，上述式II中的R2选自甲基；且R5选自乙酰基、羟基取代的乙酰基、羟基取代的丙酰基、甲磺酰基、三唑基甲酰基。 
根据本发明的一个实施方式，所述C为喹啉基，且其在式II中以2-位或3-位与母核连接。 
根据本发明的一个实施方式，本发明提供了下述化合物： 
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（6-苯基吡啶-3-基）-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基］苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（1-苯基-1H-吡唑-4-基）-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基］苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基]苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基]苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（吡啶-3-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（喹啉-3-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（6-苯基吡啶-3-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（1-苯基-1-H-吡唑-4基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（3-氟苯基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（4-氟苯基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（吡啶-3-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（吡啶-4-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二 氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（1-甲基-1-H吡唑-4-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈； 
3-甲基-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2（3H）-酮； 
1-（4-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}哌啶-1-基）-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯； 
3-甲基-1-{4-[1-（2-羟乙酰基）哌啶-4-基]苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮； 
3-甲基-1-{4-[1-（2-羟丙酰基）哌啶-4]）-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮； 
3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌啶-4基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮； 
3-甲基-1-[4-（1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐； 
1-{4-[4-（3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]-1-基]苯基}-5，6-二氢吡啶-1（2H）-1-基）-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯及其盐酸盐； 
3-甲基-1-（4-[1-（2-羟乙酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐； 
3-甲基-1-（4-[1-（2-羟丙酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐； 
3-甲基-1-（4-[1-（甲磺酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐； 
3-甲基-1-[4-（8-乙酰基-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基）苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐； 
1-（3-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}--8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-8-基）-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯及其盐酸盐； 
3-甲基-1-{4-[8-（2-羟乙酰基）-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基]苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐； 
3-甲基-1-{4-[8-（2-羟丙酰基）-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基]苯基}-8-（喹啉-3- 基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐； 
3-甲基-1-[4-（8-甲磺酰基-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基）苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐； 
3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌嗪-4基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮； 
3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌啶-4基）-苯基]-8-[6-（2-甲氧基乙氧基）吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮；以及下述结构式表示的化合物： 
Figure BDA00002433828000081
根据本发明的又一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，和药学可接受的载体。所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药 的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，所述化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，所述化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方式中，所述化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.002g/天-约6g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.005g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.01g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用所述化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用所述化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，每天施用两次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用三次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用四次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用四次以上的所述化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物施用于的个体为哺乳动物。在其它实施方式中，所述哺乳动物是人。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂（即制成一种剂型）。在一个实施方式中，所述药物组合物和至少一种治疗剂分别以独立的剂型组合成组合产品（分别的剂型）。 
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及本发明所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药在制备抑制mTOR和PI3K激酶中一种或两种的药物中的应用。 
根据本发明的一个实施方式，所述药物用于治疗肿瘤。 
根据本发明的一个实施方式，所述药物用于治疗代谢性疾病，例如糖尿病。 
根据本发明的一个实施方式，所述药物用于治疗心血管疾病，例如动脉粥样硬化。 
根据本发明的另一方面，本发明提供一种调节蛋白激酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与上述化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药接触。该方法可以用于体内，也可以用于体外。优选地，所述蛋白激酶选自mTOR和PI3K中至少之一。 
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的方法，所述方法包括将上述化合物或其其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药施用于有此需求的个体。根据本发明的再一个方面，本发明提供了一种治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的方法，所述方法包括将上述化合物或其其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形 物或前药与至少一种治疗剂联合施用于有此需求的个体。 
根据本发明的一个实施方式，本发明中所述的与蛋白激酶活性相关的疾病可以为肿瘤，例如白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道间质瘤、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、阴道癌、绒毛膜癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶母细胞瘤、肥大细胞肿瘤、脑瘤、生殖细胞肿瘤、黑色素瘤、肉瘤，包括隆突性皮肤纤维肉瘤、骨肉瘤。本发明中所述的与蛋白激酶活性相关的疾病还可以为代谢性疾病（例如糖尿病）和心血管疾病(例如动脉粥样硬化)。 
发明详述 
本发明的权利要求书特别陈述了本发明的新特征。在下文的发明详述中陈述了利用本发明原理的示例性实施方式。通过参考以下发明内容可更好地理解本发明的特征和优点。 
尽管本文描述了本发明的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本发明实施方式的变体也可用于实施本发明。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本发明的范围。应理解本发明各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本权利要求书涵盖的范围之内。 
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。 
某些化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。 
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。 
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。 除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。 
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。 
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。 
本发明所述的“化合物”是指包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。本发明化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称取代碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数，但不同质量数。例如，氢的同位素包括氚和氘。本文所述化合物可具有一个或多个立体异构中心，且各个异构中心可以以R或S构型或其组合的形式存在。类似地，本文所述化合物可具有一个或多个双键，且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型或其组合的形式存在。一个特定的立体异构体、结构异构体(regioisomer)、非对映异构体、对映异构体或差向异构体应被理解为包括所有可能的异构体，如立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体及其混合物。因此，本文所述化合物包括所有构型上不同的立体异构体、结构异构体、非对映异构体、对映异构体或差向异构体形式以及其相应的混合物。用于转化特定立体异构体或使特定立体异构体保持原状的技术，以及拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员能够就具体情况选择适合的方法。参见，例如Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANICCHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816;and Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。 
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。 
本文所用C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、……C1-Cn。举例而言，所述“C1-C4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。因此，举例而言“C1-C4烷基”是指在有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。 
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的脂肪族烃类。本文的“烷基”优选可具有1-约20个碳原子，例如具有1-约10个碳原子，具有1-约8个碳原子，或1-约6个碳原子，或1-约4个碳原子或1-约3个碳原子。本文的烷基实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。 
本文组合使用的“烷基”包括与其他基团结合的烷基，例如烷氧基中的烷基、烷硫基中的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰代烷基、单烷基氨基、二烷基氨基中的“烷基”等。 
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基（O-烷基），烷氧基的非限定性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。 
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃 基，其具有一个或多个C=C双键。所述烯基具有但不限于2-约18个碳原子，例如，具有2-约10个碳原子，或具有2-约8个碳原子，2-约6个碳原子，2-约4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实施例包括但不限于乙烯基(CH=CH2)、1-丙烯基(CH2CH=CH2)、异丙烯基(C(CH3)=CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。 
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有一个或多个C≡C三键。所述炔基具有但不限于2-约18个碳原子，例如其具有2-约10个碳原子，或具有2-约8个碳原子，或2-约6个碳原子，或2-约4个碳原子。本文的炔基实施例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。 
本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素取代”是指任选被取代的基团（如烷基、烯基和炔基）的其中一个或多个氢原子被替换成氟、氯、溴、碘原子或其组合。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素原子替换两个或多个氢原子(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限定性实施例为氟甲基和溴乙基。卤代烯基的非限定性实施例为溴乙烯基。卤代炔基的非限定性实施例为氯乙炔基。 
本文单独或组合使用的术语“芳香基/芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-约20个，如6-12个或6-10个成环碳原子。其可以是稠合芳环或非稠合芳环。稠合芳环包含2-4个芳环稠合的环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。本文中的芳基包括单环、双环、三环或更多环。单环芳基的非限定性实施例包括6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基；稠合环芳基包括双环、三环或更多环的芳基，如萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的双芳基包括联苯基。 
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的一价杂芳基，其包含约5至约20个，如5至12个或5至10个骨架成环原子，其中一个或多个（如1-4个、1-3个、1-2个）成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子， 但不限于此。所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。杂芳基包括单环或多环（例如双环、三环等）杂芳基。任何在杂芳环里的成环氮原子可以被氧化而形成氮氧成分。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。术语杂芳基包括任选取代的具有至少一个杂原子的一价稠合的或非稠合的杂芳基。此外，术语杂芳基还包括含5至约12个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基，以及含5至约10个骨架成环原子的稠合的和非稠合的杂芳基。可通过碳原子或杂原子与杂芳基结合。因此，举例而言，咪唑可通过其任意的碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)或其氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子相连。类似地，可通过其任意或全部碳原子和/或任意或全部杂原子进一步取代杂芳基基团。稠合的杂芳基可包含2-4个芳香杂环相稠合的稠合环，其它独立环可以为脂环、杂环、芳环、芳香杂环或其任意组合。单环杂芳基的非限定性实施例包括5至约12个、5至约10个、5至约7个或6个骨架成环原子的单环杂芳基，例如其非限定性实施例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)，非稠合的双杂芳基包括二吡啶基(bipyridinyl)。杂芳基的其它实施例包括但不限于：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、1,2,4-噻二唑、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶等。吖啶基、吩嗪基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、异喹啉基、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)等。 
本文单独或组合使用的术语“杂环”或“杂环基”是指非芳香杂环，包括杂环烷基和杂环烯基。其中一个或者多个（如1-4个、1-3个、1-2个）成环的原子是杂原子，如氧、氮或硫原子。杂环基可以包括单环或多环（例如，双环、三环等）杂环基，也包括螺环。杂环基可具有3至约20个，如3-约10个、3-约8个、5-约8个或5-约6个成环原子。杂环基的非限制性实施例包括吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、1,2,3,6-四氢吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基 (2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基(3-pyrrolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、二氢噻吩基(dihydrothienyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、3-氮杂双环[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。实施例还包括但不限于，氮丙啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、异噁唑烷、异噻唑烷、吡唑烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶基等。杂环基还包括具有一个或多个芳香环稠合（即有一个共同的键）的杂环，例如2,3-二氢苯并呋喃、1,3-苯并二氧戊环、苯并-1,4-二噁烷、苯二甲酰亚胺，萘二甲酰亚胺。具有一个或多个芳香稠合的杂环基可以通过芳香环或非芳香环部分与其它基团相连接。其它基团可通过杂原子或碳原子与杂环结合(即杂环与母体分子连接或进一步取代)。 
本文单独或组合使用的术语“环烷基”是指非芳香族的碳环，包括环烷基和环烯基。环烷基可以包括单环或多环（例如，有2、3或4个稠合环）的环体系，包括螺环。环烷基可以具有3至20碳原子，例如具有3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子或3-6个成环碳原子，并可以具有0、1、2或3个双键和/或0、1或2个三键。环烷基还包括具有一个或多个芳香环稠合（即有一个共同的键）的环，例如，苯并衍生物取代的戊烷、戊烯、己烷等。有一个或多个芳香稠合的环烷基可以通过芳香环或非芳香环的部分与其他基团相连接。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己二烯基、环庚三烯基、金刚烷基等。 
“卤素”是指氟，氯，溴，碘。首选是氟，氯和溴。氰基是指“-CN”；羟基是指“-OH”；巯基是指“-SH”；氨基是指“-NH2”。 
术语“被取代的”意思是在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团所替代，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。 
某些药学术语
某些药学术语本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、 绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。 
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。 
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。 
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.;Pergamon;and Remington's,PharmaceuticalSciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。 
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。 
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。 
本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的 生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。 
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。 
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本发明化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺（氨）基的无机或有机酸盐类。本发明药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’s Pharmaceutical Scicences,17th ed.,MackPublishing Company，Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中。 
除特别指示外，本发明中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物的碱性官能团是吡啶或咪唑（但不限制于吡啶或咪唑），酸性官能团是羧酸（但不限制于羧酸）时就会形成两性离子（内盐），内盐也包括在本发明中的盐内。 
尽管其他的盐也是有用的，但优先选择医学上可接受的盐（即无毒的，生理上可接受的）。式I化合物盐的形成：式I化合物与等量的酸/碱在盐沉淀物介质中反应形成；或在水介质中通过冻干法形成。 
可仿效的酸式盐包括：乙酸盐类、抗坏血酸盐、苯甲酸盐类、苯磺酸盐类、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐类、柠檬酸盐类、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、延胡索酸盐类、盐酸化物、氢溴化物、氢碘化物、乳酸盐类、马来酸盐类、甲磺酸盐、萘磺酸盐类、硝酸盐类、草酸盐类、磷酸盐类、丙酸盐类、水杨酸盐类、琥珀酸盐、硫酸盐类、酒石酸盐类、硫氰酸盐类、甲苯磺酸盐等。另外有些酸被普遍认为适合用于构成药物化合物所成的有药用价值盐类，并被商讨，例如：P.Stahl，Camille G等.药物盐类手册：性能，选择和使用。（2002）苏黎世：Wiley-VCH；S.Berge等，药物科学杂志，(1977)66(1)1-19;P.Gould,世界药学杂志(1986)-33201-217;Anderson等，药物化学实践（1966），学术出版社，纽约；橘皮书中（食品药品管理，华盛顿，哥伦比亚特区网站）。另外，这些公开均被合并于参考文献中。 
典型的碱式盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠盐，锂盐和钾盐，碱土金属盐，例如钙盐 和镁盐，有机碱（例如有机胺类）所构成的盐，例如二环己基胺，叔丁基胺类，另外还有氨基酸所构成的盐，例如精氨酸，赖氨酸等构成的盐。低级的含氮族可被媒介分成四组份：低级卤代烷（例如甲基，乙基，丁基的氯代物，溴化物和碘代物）；二烃基硫酸盐（例如二甲基，二乙基和二丁基硫酸盐）；长链卤化物（例如癸基，十二烷基，十八烷基氯代物，溴代物和碘代物）；芳烷基卤代物（例如苄基和苯乙基的溴代物）。 
所有这类酸式盐和碱式盐意图成为在研究范围内药学可接受盐类，并且所有的酸式和碱式盐为了发明，均被认定为是等同于相应化合物的自由形态。 
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本发明化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子，本发明化合物与水的组合形成水合物。本发明中的一个或多个化合物可能以溶剂化物的形式存在，就像与医药学上可接受的水、乙醇等溶剂形成的溶剂化物形式一样，因此，本发明包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。“溶剂化物”指本发明中的一个化合物与一个或多个溶剂分子形成的物理聚集体，这个物理聚集体包括离子的不同程度和共价键，例如氢键。已证实这个溶剂化物可以被分离，例如，当晶体的晶格中混有一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物两部分。相应的溶剂化物例子有很多，包括乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。“水合物”是一种以水（H2O）分子为溶剂的溶剂化物。 
本发明中的一个或多个化合物都可以随意的制备成溶剂化物。溶剂化物的制备众所周知。例如M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑的溶剂化物的制备，即用乙酸乙酯和水制备。E.C.van Tonder et al,AAPS PharmSciTech.,5(1),article 12(2004);和A.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603-604(2001)中也描述了溶剂化物、水合物的类似制备方法。一种典型的、非限制性的制备过程是在高于常温的温度时将发明的化合物溶解于所需要量的理想溶剂中（有机溶剂或水或它们的混合溶剂），降温，放置析晶，然后用标准的方法分离挑出晶体。用I.R.光谱学分析技术可以证实结晶中形成溶剂化物（水合物）的溶剂（水）的存在。 
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本发明化合物。 
本文所使用术语“药学上可接受的前药”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本发明的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本发明化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)， 或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。 
本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸盐、硫代碳酸盐、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵化衍生物、N-曼尼奇碱(N-Mannich bases)、锡夫氏碱(Schiff base)、氨基酸结合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种前药形式是本领域熟知的。参见，在T.Higuchi和V.Stella所著的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,American Pharmaceutical Association和在Pergamon Press中提供了有关前药的讨论。Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview，1985 and Method in Enzymology,Widder,K.et al.,Ed.;Academic,1985,vol.42,p.309-396;Bundgaard,H."Design and Application ofProdrugs"in A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991,第五章，113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，以上文献通过引用并入本文。本文所述前药包括但不限于以下组中的物质和这些物质的组合：胺衍生的前药；羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧羰基氧烷基酯、烷基酯、芳基酯和含有二硫化键的酯。 
例如，式I和式II中的化合物有一个羟基，前药的形成可用其他取代基团替换羟基中的氢原子而得到。例如，这些取代基可以是(C1-C6)链烷酰氧甲基,1-((C1-C6)链烷酰氧基)乙基,1-甲基-1-((C1-C6)链烷酰氧基)乙基,(C1-C6)烷氧羰基氧甲基,N-(C1-C6)烷氧羰基胺甲基,-琥珀酰基,(C1-C6)链烷酰基,-氨基(C1-C4)链烷基,-芳乙酰基和-氨酰基,或-氨酰基--氨酰基,每个氨酰基是独立的从天然L-氨基酸中选择的,P(O)(OH)2,-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(最根本的原因是除去了以半缩醛形式存在的糖类中的一个羟基),等等。 
对于式I和式II中任意一个化合物都含有一个氨基，其前药的形成可用其他取代基团替换氨基中的氢原子而得到。例如，这些取代基可以是R-羰基,RO-羰基,NRR’-羰基（R和R’各自独立），(C1-C10)烷基,(C3-C7)环烷基,苯基,或R-羰基是天然存在的-氨酰基或天然的-氨酰基,-C(OH)C(O)OY1其中Y1是H,(C1-C6)烷基或者苯基,-C(OY2)Y3其中Y2代表(C1-C4)烷基还有Y3代表(C1-C6)烷基,羰基(C1-C6)烷基,氨基(C1-C4)烷基或者一-N-或者二-N,N-(C1-C6)烷氨基烷基,-C(Y4)Y5其中Y4代表氢或者甲基还有Y5代表一-N-或者二-N,N-(C1-C6)吗啉代烷氨基,哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等等。 
本发明化合物中，药学可接受的酯类包括以下几组：（1）羟基酯化后的羧酸酯，其中羧酸组分的不含羰基部分从以下当中挑选出来：直链或支链烷基，（例如乙酰基，正丙基， 叔丁基或正丁基）。烷氧烷基（例如甲氧甲基），芳烷基（例如苄基），芳氧烷基（例如苯氧甲基），芳基（例如苯基选择性的被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基抑或氨基所取代）；（2）磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺酰基（例如甲磺酰基）（3）氨基酸脂类（例如L-缬氨酰基或L-异白氨酰基）；（4）磷酸酯，单磷酸酯，二磷酸酯或三磷酸酯；（5）磷酸酯可被进一步酯化，例如被C1-20醇类或它的反应性衍生物酯化，也可被2,3-二（C6-24）酰基丙三醇酯化。 
本文所使用术语“药物组合”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种或多种化合物。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。 
本文所用术语“联合施用”、“与……组合施用”和其同义词等是指向同一患者施用所选的治疗剂，并旨在涵盖通过相同或不同的给药途径或相同或不同的给药次数来施用药剂的治疗策略。在一些实施方式中，将本文所述的化合物与其它药剂联合施用。这些术语涵盖向动物施用两种或更多药剂以使动物体内同时存在所述药剂和/或其代谢物。这些术语包括同时施用不同的组合物，不同时间施用不同的组合物和/或施用含有不同活性成分的一种组合物。因此，在一些实施方式中，将本发明的化合物和其它药剂混合在一种组合物中施用。值得注意的是，本专利中的正文、路线、实施例和表格中的任何不满足化合价原则的碳原子和杂原子被假设为含有足够数量的氢原子以满足化合价原则。 
当化合物中的一个官能团被称作“受保护的”，就意味着这个官能团处于修饰的形式以阻止其在反应中发生不希望出现的副反应。适合的保护基将通过有机实验中的一般操作技术和规范的教材（如：T.W.Greene et al,Protective Groups in organic Synthesis(1991),Wiley，NewYork.）中提到的方法得到验证。 
当任何可变基团（如，芳基，杂环基，R2等）不止一次出现在任何组分或化学式中，那么在每一次改变中其定义相对于其他的改变是独立的。式I和式II化合物及其盐，溶剂化物，酯和它的前体药物，都存在它们的互变异构形式（例如酰胺或者亚酰胺结构）。所有这些互变异构形式都预期成为目前发明的一部分。 
式I和式II化合物如前所述含有不对称或手性中心，因此，存在不用的立体异构形式。 分子式I的所有立体结构和混合物一样，包括外消旋混合物，作为目前发明的一部分。另外，目前的发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果分子式I含有一个双键或一个稠环，那么无论顺式还是反式结构，抑或它们的混合物，都在发明的范畴之内。 
非对映体混合物能够分离成单独的非对映体，基于它们不同的物理化学性质，采用众所周知的手段，例如，对映异构体的拆分可通过与适当的光学活性物质（例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯）反应转换为非对映异构体，将其分离并转化（如水解）为相对应的单一的异构体。式1中的一些化合物可能是阻转异构体（如取代芳基）也是本发明中的一部分。对映异构体也可利用手性色谱柱分离。 
式I和式II中的化合物可能存在着不同的互变异构形式，这些形式都包含在本发明范围内。例如，酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。 
本发明还包括了有同位素标记的化合物，但事实上，一个或多个原子被一个不同原子质量或质量数的原子所取代在自然界中是常见的。列入本发明的化合物中的同位素包括H,C,N,O,P，F,S,如2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P，32P，35S,18F和36S。 
式I和式II中某些同位素标记的化合物（如3H和14C）在物质和/或组织分布检测中是非常有用的。同位素氚(即3H)和14C(即14C)因其易于制备和检测而广泛应用。此外，被氘(即2H)取代的化合物可表现出一定的治疗优势，产生更好的代谢稳定性（如，增加体内半衰期或减少剂量需求），因此在一些情况下被采用。式I和式II中同位素标记的化合物的合成过程参照已公开的方案和/或在本文的例子。 
本发明还包括式I和式II中化合物的多聚化物，盐类，溶剂化物，酯类和前药。 
具体实施方式
合成路线 
本发明中式I化合物的合成方法，包括但不限于以下反应式和反应步骤： 
Figure BDA00002433828000221
本发明中式Ⅱ化合物的合成方法，包括但不限于以下反应式和反应步骤： 
Figure BDA00002433828000222
（一）路线一 
Figure BDA00002433828000231
路线一 
中间体1的合成: 
将70g冰、32gNaOH混合，搅拌下缓慢加入15.4ml硝基甲烷，0℃搅拌1h。然后将其倒入70g冰和72ml的37%HCl混合物中，备用。2000ml单颈瓶中加入50g 2-氨基-5-溴苯甲酸，300ml水300ml丙酮搅拌，加入备用液，室温反应，TLC监测。反应完毕，将溶液过滤，抽干。得黄色固体中间体150.25g，产率76%。 
中间体2的合成： 
将50.25g（0.175mol）中间体1置于500ml单颈瓶中，加入醋酐250ml，升温至60℃，加入18.2g(0.23mol)醋酸钾。升温至110℃反应，TLC监测。4h后冷却至室温，过滤，醋酸洗至无色，得白色固体中间体226.8g，产率56%。 
中间体3的合成： 
将26.8g(99mmol)中间体2置于500ml单颈瓶中，加入200ml三氯氧磷，120℃下回流1h，TLC监测。反应完毕后，将其倒入大量冰水中，搅拌有沉淀析出。过滤，滤饼用冰水洗涤后溶于二氯甲烷中。有机相用盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，旋干得中间体316.1g，产率53%。中间体4的合成： 
取20g(0.12mol)4-硝基苯乙腈,2.2g(7.4mmol)TBAB，于500mL单颈瓶中，用滴液漏斗滴加21mL(0.396mol)碘甲烷和174ml二氯甲烷混合溶液，再缓慢加入168mL氢氧化钠（1.96mol/L）溶液。室温搅拌4h，反应完毕后，二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=1/3,V:V）得中间体415.57g，收率66%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.77(s,6H,-CH3x2),7.66-7.68(d,2H,J=8.9Hz,-ArHx2),8.24~8.26(d,2H,J=8.9Hz,-ArHx2);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:28.6,37.2,123.1,123.9,126.2,147.1,148.2。 
中间体5的合成： 
取22g(0.115mol)中间体4溶于300ml无水乙醇中，依次加入19.48g(0.35mol)铁粉，37.2g(0.694mol)氯化铵溶液(37.2g氯化铵/40ml水)，120℃回流反应6h，趁热过滤，热乙醇洗涤，加水，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，旋干滤液得粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=1:10,V:V），得淡黄色油状液体中间体517.23g，收率93%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.67(s,6H,-CH3x2）,3.71(s,2H,-NH2),6.67-6.68(d,2H,J=6.8Hz,-ArHx2),7.23-7.24(d,2H,J=7.2Hz,-ArHx2)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:28.9,36.0,114.9,124.9,125.8,130.7,145.9。 
中间体6的合成： 
取12g(75mmol)中间体5溶于300ml冰醋酸中，缓慢加入13g(45.2mmol)中间体3，室 温反应2h，加大量水，有黄色固体析出，过滤，水洗，得黄色固体中间体616.81g，收率90%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.76(s,6H,-CH3x2),7.17-7.19(d,2H,J=8Hz,-ArHx2),7.52-7.54(d,2H,J=8Hz,-ArHx2),7.62(s,1H,-NH),7.73-7.75(d,1H,J=8.8Hz,-ArH),7.86-7.89(d,1H,J=8.8Hz,-ArH),9.44(s,1H,-ArH),10.52(s,1H,-ArH); 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:29.2,37.0,119.4,120.0,124.0,126.8,128.9,129.6,132.0,135.7,139.8,140.4,145.3,146.9,149.2。 
中间体7的合成： 
取2.8g(6.8mmol)中间体6溶于30ml无水乙醇中，于100ml三颈瓶中依次加入1.20g(20.4mmol)铁粉，2.20g(40.8mmol)氯化铵，5ml醋酸，90℃反应2h。趁热过滤，旋干滤液，加水，乙酸乙酯萃取，酯层用无水硫酸镁干燥，旋干滤液得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇：二氯甲烷=1:40，V:V），得黄色固体中间体72.24g，收率86.3%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68(s,6H,-CH3x2),4.12(brs,2H,-NH2),5.78(s,1H,-NH),6.62-6.64(d,2H,J=8.8Hz,-ArHx2),7.29-7.31(d,2H,J=8.4Hz,-ArHx2),7.50-7.52(dd,1H,J=8.8Hz,-ArH),7.85-7.87(d,1H,J=8.8Hz,-ArH),7.90(s,1H,-ArH),8.59(s,1H,-ArH)；.13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:21.3,29.0,36.3,114.6,121.4,123.2,124.8,126.3,127.9,129.0,130.7,132.5,136.1,141.4,142.7,143.5. 
中间体8的合成： 
取15.34g(40.2mmol)中间体7溶于200ml二氯甲烷中，将6.73ml(48.3mmol)三乙胺于入100ml二氯甲烷中，加入反应瓶中。将13.14g(44.2mmol)三光气溶于200ml二氯甲烷，置于滴液漏斗中，于0℃下缓慢滴加入反应瓶中，滴毕继续保持0℃反应4h。加入饱和碳酸氢钠溶液，萃灭反应，搅拌5分钟。CH2Cl2萃取，旋干，丙酮重结晶得中间体812.45g，收率76%。 
1H NMR(400MHz,DMF)δ:2.05(s,6H,-CH3×2),7.29(s,1H,quinolineH),7.84-7.86(dd,1H,J＝8.5Hz,quinolineC7-H),7.97-7.99(d,2H,J=8.1Hz,ArH×2),8.08-8.10(d,2H,J=8.1Hz,ArH×2),8.14(s,1H,quinolineC5-H),8.18(d,1H,quinolineC8-H),9.05(s,1H,quinoline-H),11.93(s,1H,-NH)；13C NMR(100MHz,DMF)δ:29.9,38.8,117.9,120.54,124.1,124.4,126.0,128.5,130.6,131,1,131.2,134.2,136.5,136.7, 144.8,145.3,155.3。 
中间体9的合成： 
取5g(12.2mmol)中间体8，0.24g(0.7mmol)TBAB溶于100ml二氯甲烷中，将1.33g(33.2mmol)氢氧化钠溶于17ml水中，加入反应体系搅拌5min。将2.1mL(40.5mmol)碘甲烷溶于100ml二氯甲烷中，缓慢滴加入反应体系。室温搅拌过夜，CH2Cl2萃取，旋干有机层得粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇：二氯甲烷=1:20,V:V）柱层析，得白色固体中间体94.3g,收率83%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.85(s,6H,-CH3x2),3.68(s,3H,-NCH3),7.16-7.17(d,1H,J=2.0Hz,-ArH),7.26(s,1H,-ArH),7.53-7.54(d,1H,J=6.6Hz,-ArH),7.58-7.60(dd,1H,J=9.0Hz,-ArH),7.77-7.78(d,2H,J=10Hz,-ArHx2),7.96-7.98(d,1H,J=9.0Hz,-ArH),8.79(s,1H,-ArH)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:27.9,29.2,37.3,116.1,120.3,122.7,123.4,123.8,126.9,128.0,128.9,130.5,132.3,132.7,134.3,143.5,143.7,153.4。 
实施例1：2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(6-苯基吡啶-3-基）-1H-23-二氢咪唑并［45-c］喹啉-1-基］苯基}乙腈
Figure BDA00002433828000261
N2保护下于50ml三颈瓶中加入0.5g(1.2mmol)中间体9,0.03g(0.036mmol)双二苯基磷二氯化钯，5mlDMF，在100℃反应2h。加入3mL21%碳酸钾水溶液,3mL含0.31g(1.56mmol)6-苯基吡啶-3-硼酸的DMF溶液，于100℃继续反应3h。反应结束后降至室温，加入25ml冰水，搅拌30min，过滤，得粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇：二氯甲烷=1:60，V:V）,得白色固体实施例1目标产物0.46g，产率78%。MS(M+H+):计算值496.21,实际值：496.1 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.89(s,6H,-CH3×2),3.70(s,3H,>NCH3),7.26~7.27(d,J=4.4Hz,2H,-ArH×2),7.43~7.48(dd,J=6.8Hz,12Hz,3H,-ArH),7.62~7.64(d,J=8Hz, 2H,-ArH×2),7.67(s,quinolineH),7.74~7.76(d,J=8Hz,1H,pyridineH),7.80~7.82(d,J=8Hz,1H,quinolineH),7.84~7.86(d,J=5.2Hz,1H,quinolineH),7.99~8.01(d,J=6.8Hz,2H,-ArH),8.21~8.23(d,J=8.4Hz,1H,pyridine-H),8.64(s,1H,quinolineH),.81(s,1H,pyridin-eH);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:27.9,29.2,37.3,115.3,118.2,120.2,123.3,123.9,125.7,126.7,127.0,128.8,129.2,129.3,131,6,132.7,133.5,134.5,135.0,138.6,143.7,144.8,147.7,153.5,156.5。 
实施例2：2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（1-苯基-1H-吡唑-4-基）-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基］苯基}乙腈
Figure BDA00002433828000271
N2保护下于50ml三颈瓶中加入0.5g(1.2mmol)中间体9，0.03g(0.036mmol)双二苯基磷二氯化钯，5mlDMF，加热至100℃反应2h。加入3mL21%碳酸钾水溶液,3mL含0.31g(1.56mmol)1-苯基-1H-吡唑-4-硼酸的DMF溶液，100℃继续反应3h。降至室温后，加入25ml冰水，搅拌30min，过滤，得粗品0.8g,经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇：二氯甲烷=1:60，V:V）,得白色固体实施例2目标产物0.47g，产率82.4%。MS(M+H+):计算值485.20,实际值：485.2 
中间体5-溴-2-（3-氟苯基）吡啶10a的合成 
100mL三颈瓶中，加入1g(3.53mmol)5-溴-2-碘吡啶，10mL 1,4-二氧六环，N2保护下加入0.12g(0.1mmol)四三苯基磷钯，搅拌10min。依次加入9ml 21%碳酸钾溶液，3ml含0.59g(4.2mmol)3-氟苯硼酸的1,4-二氧六环溶液，100℃反应4h。反应结束后降至室温，将其投入冰水中，有固体析出，搅拌至固体析出完全，抽滤，得粗品经硅胶柱层析（洗脱液： 乙酸乙酯/石油醚=1/50，V:V）得5-溴-2-（3-氟苯基）吡啶0.7g，收率80%。 
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.09~7.13(t,J=1.6Hz,8Hz,1H,-ArH),7.39~7.44(m,1H,Pyridine-H),7.57(d,J=8.4Hz,,1H,Pyridine-H),7.68~7.72(t,2H,-ArH×2),7.85~7.87(dd,J=1.6Hz,6.8Hz,1H,Pyridine-H),8.72(s,1H,Pyridine-H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:113.8,119.8,121.5,122.2,130.25,139.4,140.2,150.6,154.3,162.0,164.4。 
实施例3：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2氧代-8-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基]苯基}乙腈
将0.67g(2.6mmol)联硼酸频哪醇酯溶于5mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.05g(0.07mmol),0.39g(3.9mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入含0.33g(1.3mmol)5-溴-2-（3-氟苯基）吡啶的1,4-二氧六环溶液，110℃反应2h。降至室温，N2保护下依次加入中间体90.3g(0.7mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.05g(0.07mmol),碳酸铯1.29g(3.9mmol)，2M的碳酸钠溶液4mL，90℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰白色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:30，V：V）得化合物实施例3目标产物0.2g，收率54.7%。MS(M+H+):计算值514.21,实际值：514.1 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.82(s,3H,-CH3),1.86(s,3H,-CH3),3.64(d,3H,>NCH3),7.06~7.09(t,J=6.4Hz,8Hz,1H,-ArH),7.12~7.14(d,J=8.4Hz,1H,-ArH),7.23~7.30(m,1H,-ArH),7.39~7.44(m,1H,-ArH),7.51~7.53(d,J=8.4Hz,2H,-ArH),7.60~7.62(d,J=8.4Hz,1H,pyridineH),7.65~7.68(m,1H,quinolineH),7.70~7.73(d,J=8.4Hz,2H,-ArH),7.80~7.82(d,J=8.4Hz,1H,pyridineH),8.03~8.06(d,J=8.4Hz,1H,quinolineH),8.14~8.16(d,J=8.8Hz,1H,quinolineH),8.54(s,1H,quinolineH),8.74(d,1H,pyridineH)； 13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.4,28.6,36.9,113.2,114.8,115.6,118.0,120.0, 122.5,123.7,125.7,126.6,126.8,127.3,128.6,130.1,130.4,131.9,132.4,134.5,140.4,142.9,143.6,144.5,147.2,153.3,153.5,154.9,161.7 
实施例4：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2氧代-8-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基]苯基}乙腈
Figure BDA00002433828000291
N2保护下于50ml三颈瓶中加入0.5g(1.2mmol)中间体9，0.03g(0.036mmol)双二苯基磷二氯化钯，5mlDMF，加热至100℃反应2h。加入3mL21%碳酸钾水溶液,3mL含0.34g(1.57mmol)6-(4-氟苯基)吡啶-3-硼酸的DMF溶液，100℃继续反应3h。降至室温后，加入25ml冰水，搅拌30分钟，过滤得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇：二氯甲烷=1:60，V:V）,得白色固体实施例4目标产物0.24g，产率41%。MS(M+H+):计算值514.21,实际值：514.1 
中间体5-溴-2-3、-联吡啶10b的合成 
Figure BDA00002433828000292
100mL三颈瓶中，加入2g(7.06mmol)2-碘-5-溴吡啶，10mL 1,4-二氧六环溶解，氮气保护下加入0.24g(0.2mmol)四三苯基磷钯，搅拌10min。依次加入6mL21%碳酸钾水溶液,3mL含1.04g(8.45mmol)吡啶-3-硼酸的1,4-二氧六环溶液，100℃反应4h。降至室温后，将其投入冰水中，有固体析出，搅拌至固体析出完全，抽滤，得淡黄色粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/60,V:V）化合物5-溴-2-3、-联吡啶1.35g，收率81.6%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=4.4Hz,2H),7.89~7.91(dd,J=1.6Hz,2Hz,1H),8.69(d,J=4.8Hz,2H),8.75(s,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:120.7,121.2,121.8,139.5,145.2,150.3,151.1,152.8。 
实施例5：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（吡啶-3-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈
Figure BDA00002433828000301
将1.1g(4.33mmol)联硼酸频哪醇酯溶于10mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.08g(0.22mmol),0.59g(6.02mmol)乙酸钾，搅拌5min后，将0.5g(2mmol)5-溴-2-3、-联吡啶溶于1,4-二氧六环中加入反应瓶，110℃反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体90.5g(1.1mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.08g(0.22mmol),碳酸铯2.08g(3.9mmol)，2M的碳酸钠溶液5mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰白色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/50,V:V），得化合物实施例5目标产物0.36g，收率61%。MS(M+H+):计算值497.20,实际值：497.2 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.87(s,6H,-CH3×2),3.70(s,3H,>NCH3),7.27(s,2H,-ArH×2),7.43(s,1H,pyridineH),7.63~7.81(m,6H,pyridineH,ArH×2,quinolineH),8.29~8.32(d,J=7.6Hz,2H,pyridineH),8.63(s,2H,quinolineH),8.84(s,1H,quinolineH),9.23(s,1H,pyridineH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:28.1,29.1,37.3,115.2,118.4,120.4,123.4,123.8,126.0,127.1,129.3,129.9,131.0,132.2,134.1,134.3,134.8,143.8,144.1,147.9,148.1,149.8,153.4,153.8。 
中间体5-溴-2-4、-联吡啶10c的合成 
Figure BDA00002433828000311
100mL三颈瓶中，加入2g(7.06mmol)2-碘-5-溴吡啶，10mL 1,4-二氧六环溶解，氮气保护下加入0.24g(0.2mmol)四三苯基磷钯，搅拌10min。依次加入6mL21%碳酸钾水溶液,3mL含1.04g(8.45mmol)吡啶-4-硼酸的1,4-二氧六环溶液，100℃反应4h。降至室温后，将其投入冰水中，有固体析出，搅拌至固体析出完全，抽滤，得淡黄色粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/60,V:V）化合物5-溴-2-4、-联吡啶1.35g，收率31%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=4.4Hz,2H),7.89~7.91(dd,J=1.6Hz,2Hz,1H),8.69(d,J=4.8Hz,2H),8.75(s,1H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:120.7,121.2,121.8,139.5,145.2,150.3,151.1,152.8。 
实施例6：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2氧代-8-［6-（吡啶-4-基）吡啶-3-基］-1H-2，3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈
Figure BDA00002433828000312
将0.54g(2.12mmol)联硼酸频哪醇酯溶于5mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),0.31g(3.3mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入0.25g(11mmol)5-溴-2-4、-联吡啶的1,4-二氧六环溶液，110℃反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体90.22g(0.55mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),碳酸铯1.04g(1.85mmol)，2M的碳酸钠溶液2mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰黑色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/30,V:V），得化合物实施例6目标产物0.14g，收率54%。MS(M+H+):计算值497.20,实际值：497.2 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.61(s,6H,-CH3×2),3.42(s,3H,>NCH3),6.99(d,J=1.6Hz,1H,quinolineH)，7.37~7.39(d,J=8.4Hz,2H,-ArH×2),7.50~7.52(dd,J=2Hz,8Hz,1H,pyridineH),7.58~7.60(d,J=8.4Hz,2H,-ArH×2),7.62~7.64(d,J=8Hz,2H,pyridineH×2),7.70~7.71(d,J=4.4Hz,2H,pyridineH),7.89~7.91(d,J=8.8Hz,1H,pyridineH),8.32(d,J=1.6Hz,1H,quinolineH),8.38(s,1H,quinolineH),8.56(s,1H,pyridineH)； 13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.2,28.2,36.7,114.7,118.1,120.8,120.9,123.0,123.6,125.5,126.7,128.9,129.4,130.0,132.3,134.0,134.1,134.7,135.0,143.6,143.7,146.1,147.4,148.8,152.5,153.2。 
中间体5-溴-2-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）10d吡啶的合成 
Figure BDA00002433828000321
100mL三颈瓶中，加入2.2g(10.5mmol)1-甲基-4-吡唑硼酸频那醇酯，10mL1,4-二氧六环溶解，氮气保护下依次加入0.29g(0.35mmol)Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，5-溴-2-碘吡啶2g(7.06mmol)，碳酸铯6.91g(21.2mmol)，5mL2M的碳酸钠溶液，110℃反应4h。恢复室温后，加入冰水与二氯甲烷萃取，滤液粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/60，V:V），得化合物5-溴-2-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶0.74g，收率44.2%。 
实施例7：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈
将0.64g(2.52mmol)联硼酸频哪醇酯溶于4mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.05g(0.06mmol),0.37g(3.78mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入0.3g(1.26mmol)5-溴-2-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶的1,4-二氧六环溶液，100℃回流反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体90.27g(0.64mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.05g(0.06mmol),碳酸铯1.23g(3.77mmol)，2M的碳酸钠溶液2mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰黑色粗品，粗品经硅胶柱层析，（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/30，V:V），得化合物实施例7目标产物0.23g，收率72%。MS(M+H+):计算值500.21,实际值：500.1 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.85(s,6H,-CH3×2),3.65(s,3H,>NCH3),3.94(s,3H,>NCH3),7.18(d,J=1.6Hz,1H,quinolineC5-H),7.38~7.40(d,J=8Hz,1H,quinolineC8-H),7.49~7.52(dd,J=2.2Hz,8.2Hz,1H,quinolineC7-H),7.59~7.61(d,J=8.4Hz,2H,-ArH×2),7.75~7.79(m,3H,-ArH×2,pyridine-H),7.87(s,1H,pyrazole-H),7.92(s,1H,pyrazole-H),8.15~8.17(d,J=8.8Hz,1H,pyridine-H),8.45(d,J=1.8Hz,1H,quinolineC2-H),8.76(s,1H,pyridineH)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:27.8,29.1,37.2,39.2,115.2,117.8,119.1,123.1,123.2,123.9,125.5,126.9,128.8,129.1,129.2,131.3,132.2,132.5,134.2,134.9,135.0,137.5,143.5,144.6,147.6,151.2,153.4。 
中间体10f的合成 
Figure BDA00002433828000331
100mL三颈瓶中，加入1g(3.5mmol)2-碘-5-溴吡啶，5mL 1,4-二氧六环溶解，氮气保护下加入0.12g(0.1mmol)四三苯基磷钯，80℃反应2h。降至室温，依次加入10ml 21%碳酸钾溶液，3ml含0.73g(4.2mmol)喹啉-3-硼酸的1,4-二氧六环溶液，升至100℃继续反应4h。降至室温后，将其投入冰水中，有黄色固体析出，搅拌至固体析出完全，抽滤，得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/60，V:V），得中间体10f0.73g，收率73%。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51~7.54(t,J=7.2Hz,7.6Hz,1H),7.68~7.72(m,2H,quinolineH),7.84~7.87(m,2H,quinolineH),8.65(d,J=1.6Hz,1H,Pyridine-H),8.75(d,J=2Hz, 1H,quinolineH),9.45(d,J=2.4Hz,1H,quinolineH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:120.0,121.5,127.1,127.5,128.4,129.2,130.1,130.5,133.6,139.4,148.1,148.7,151.1,153.1。 
实施例8：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（喹啉-3-基）吡啶-3-基-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000341
将0.54g(2.12mmol)联硼酸频哪醇酯溶于5mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),0.3g(3.01mmol)乙酸钾，搅拌5min后，将0.3g(1.06mmol)中间体10f溶于1,4-二氧六环中，加入反应瓶，110℃反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体90.22g(0.55mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),碳酸铯1.02g(3.13mmol)，2M的碳酸钠溶液2mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰白色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/30，V:V），得白色固体实施例8目标产物0.28g，收率98%。MS(M+H+):计算值547.22,实际值：547.2 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.80(s,6H,-CH3×2),3.61(s,3H,-NCH3),7.19(d,J=1.5Hz,1H,quinolineH),7.52(d,1H,quinolineH),7.55~7.57(d,J=8.4Hz,2H,-ArH×2),7.65~7.69(m,2H,quinolineH×2),7.74~7.76(d,J=8.4Hz,2H,-ArH×2),7.78~7.81(dd,J=1.8Hz,8.8Hz,1H,pyridineH),7.83~7.87(t,J=8Hz,2H,quinolineH×2),8.00~8.02(d,J=8.4Hz,1H,quinolineH),8.10~8.12(d,J=8.8Hz,1H,quinolineH),8.56(d,J=2Hz,1H,pyridineH),8.66(d,J=1.5Hz,1H,quinolineH),8.71(s,1H,pyridineH),9.39(d,J=1.6Hz,quinolineH)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.7,28.7,37.0,115.1,118.2,120.7,123.2,123.8,125.8,127.0,127.2,127.7,128.2,128.4,129.1,129.5,130.4,130.7,131.0,132.5,134.1,134.4,134.5,134.9,143.7,144.2,147.4,147.8,148.6,153.5。 
取5mg实施例8目标产物置于5ml EP管中，加1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻 干燥，得淡黄色固体实施例8目标产物的盐酸盐。 
中间体10g的合成 
Figure BDA00002433828000351
100mL三颈瓶中，加入1g(3.5mmol)2-碘-5-溴吡啶，5mL 1,4-二氧六环溶解，氮气保护下加入0.12g(0.1mmol)四三苯基磷钯，80℃反应2h。降至室温，依次加入10ml 21%碳酸钾溶液，3ml含0.8g(4.2mmol)6-苯基吡啶-3-硼酸的1,4-二氧六环溶液升至100℃继续反应4h。降至室温后，将其投入冰水中，有固体析出，搅拌至固体析出完全，抽滤，得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=1/10，V:V），得白色固体中间体10g 0.9g。收率82.2%。 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.33~7.37(m,3H,-ArH×3),7.59(d,J=8.4Hz,1H,Pyridine-H),7.71(d,J=4.4,1H,pyridine-H),7.81~7.86(m,3H,-ArH×2,pyridine-H),8.25(d,J=8.4Hz,1H,Pyridine-H),8.61(s,1H,Pyridine-H),9.06(s,1H,Pyridine-H)； 13C NMR(100MHz,MeOD)δ:120.0,120.9,121.5,126.8,128.6,129.3,132.1,135.3,137.9,139.6,147.1,150.8,152.5,157.6。 
实施例9:2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-(6-苯基吡啶-3-基）吡啶-3-基］-1H-23-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈及其盐酸盐
取0.49g(1.92mmol)联硼酸频哪醇酯溶于5mL 1,4-二氧六环中，N2保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),0.28g(2.88mmol)乙酸钾，搅拌5min后，将 0.3g(0.96mmol)中间体10g溶于1,4-二氧六环溶液，110℃反应1h。降至室温，N2保护下依次加入中间体90.21g(0.55mmol),0.04g(0.11mmol)Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，碳酸铯0.98g(3.01mmol)，2M的碳酸钠溶液2mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰白色粗品，粗品经硅胶柱层析，（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/30，V:V），得白色固体实施例9目标产物0.08g。收率28%。MS(M+H+):计算值573.23,实际值：573.2 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.76(s,6H,-CH3×2),3.54(s,3H,>NCH3),7.12(s,1H,quinolineH),7.33~7.34(m,3H,-ArH×2,quinolineH),7.51(m,2H,-ArH×2),7.59(m,1H,quinolineH),7.67~7.76(m,5H,-ArH×5),7.82(m,2H,pyridineH×2),8.06~8.08(d,J=7.4Hz,1H,pyridineH),8.20~8.21(d,J=5.7Hz,1H,pyridineH),8.45(s,1H,quinolineH),8.67(s,1H,pyridineH),9.05(s,1H,pyridineH)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.6,28.6,37.0,114.9,118.1,120.2,120.6,123.2,123.7,126.0,126.7,126.9,128.6,129.1,129.1,129.9,130.0,131.9,132.2,133.8,134.3,134.6,134.7,135.0,138.1,143.6,143.8,147.4,147.6,153.3,153.4,157.5。 
取5mg实施例9目标产物置于5ml EP管中，加1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例9目标产物的盐酸盐。 
中间体10h的合成 
50mL三颈瓶中，加入1g(3.5mmol)2-碘-5-溴吡啶，5mL 1,4-二氧六环溶解，氮气保护下加入0.12g(0.1mmol)四三苯基磷钯，80℃反应2h。降至室温，依次加入9ml 21%的碳酸钠水溶液，含0.8g(4.2mmol)1-苯基-1H-吡唑-4-硼酸的1,4-二氧六环溶液5ml，升至100℃继续反应4h。降至室温后，将其投入冰水中，有固体析出，搅拌至固体析出完全，抽滤，得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=1/10，V:V）得白色固体中间体10h 0.86g，收率82%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28~7.32(t,J=7.2Hz,7.6Hz,1H,-ArH),7.38(d,J=8.4Hz,1H,pyridineH),7.43~7.47(t,J=7.2Hz,8.4Hz,2H,-ArH×2),7.72~7.74(dd,J=1.2Hz,7.6Hz,2H,-ArH×2),7.76~7.78(dd,J=1.2Hz,8.4Hz,1H,pyridineH),8.13(s,1H,PyrazoleH), 8.47(s,1H,PyrazoleH),8.61(d,J=2.4Hz,1H,pyridineH)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:117.8,119.1,120.7,124.0,125.4,126.9,129.4,139.0,139.2,139.7,149.8,150.5。 
实施例10：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（1-苯基-1-H-吡唑-4基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000371
将0.51g(2mmol)联硼酸频哪醇酯溶于5mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),0.30g(3mmol)乙酸钾，搅拌5min后，将0.3g(1mmol)中间体10h溶于1,4-二氧六环中，加入反应瓶，110℃反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体90.21g(0.55mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),碳酸铯0.98g(3.01mmol)，2M的碳酸钠溶液2.7mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得淡黄色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:30，V：V），得白色固体实施例10目标产物0.17g，收率60.8%。MS(M+H+):计算值562.23,实际值：562.2。 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.73(s,6H,-CH3×2),3.55(s,3H,-NCH3),7.09(s,1H,quinolineH),7.19~7.21(t,J=6.6Hz,1H,pyrazoleH),7.33~7.34(t,J=6.8Hz,2H,-ArH×2),7.44(m,2H,quinolineH×2),7.49~7.50(d,J=7.2Hz,2H,-ArH×2),7.57~7.59(d,J=7.2Hz,2H,-ArH×2),7s.68~7.73(m,3H,-ArH×3),8.03~8.06(m,2H,pyridineH×2),8.37(s,2H,PyrazoleH,quinolineH),8.67(s,1H,pyridineH)； 13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.6,28.6,36.9,115.0,117.8,119.1,119.8,123.1,123.8,123.9,125.6,126.0,126.8,129.0,129.3,129.7,130.0,131.9,132.6,134.3,134.7,134.9,139.0,139.3,143.6,147.1,150.3,153.4。 
取5mg实施例10目标产物置于5ml EP管中，加1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例10目标产物的盐酸盐。 
中间体10i的合成 
Figure BDA00002433828000381
将2.63g(10.2mmol)联硼酸频哪醇酯溶于20mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入0.21g(0.26mmol)Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2,1.52g(15.3mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入含1.3g(5.1mmol)5-溴-2-（3-氟苯基）吡啶的1,4-二氧六环溶液，110℃反应2h。降至室温，氮气保护下依次加入5-溴-2-碘吡啶1.47g(5.1mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.21g(0.26mmol),碳酸铯5.06g(15.3mmol)，2M的碳酸钠溶液13.7mL，100℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰白色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=1/5，V:V），得中间体10i 0.29g，收率17%。 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:7.03~7.07(t,J=1.6Hz,8Hz,1H,ArH),7.34~7.40(q,1H,ArH),7.63~7.65(d,J=8.4Hz,2H,-ArH,pyridine H),7.68~7.7.70(d,J=8Hz,1H,pyridine H),7.74~7.76(d,J=8.4Hz,1H,pyridineH),7.85~7.88(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H,pyridine H),8.30~8.32(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H,pyridineH),8.66(d,J=2Hz,1H,pyridineH),9.11(s,1H,pyridineH)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ:113.5,115.8,120.7,130.1,132.5,135.2,139.6,140.3,147.3,150.7,152.3,156.1,161.8,164.2。 
实施例11：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代8-{6-［6-(3-氟苯基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-23-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000391
取0.27g(1.06mmol)联硼酸频哪醇酯溶于5mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),0.26g(2.64mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入含0.29g(0.88mmol)中间体10i的1,4-二氧六环溶液，110℃反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体90.20g(0.45mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.04g(0.11mmol),碳酸铯0.93g(2.64mmol)，2M的碳酸钠溶液2.4mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得紫灰色粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:30，V：V）得白色实施例11目标产物0.17g，收率32.6%。MS(M+H+):计算值591.22,实际值：591.2。 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.64(s,6H,-CH3×2),3.40(s,3H,>NCH3),6.82~6.86(t,J=7.2Hz,1H,-ArH),6.94(s,1H,quinolineH),7.16~7.21(m,1H,-ArH),7.37~7.41(t,J=8Hz,3H,-ArH×3),7.43~7.45(d,J=7.2Hz,2H,-ArH×2),7.47~7.53(m,2H,J=8Hz,-ArH,quinolineH),7.59~7.61(d,J=8.4Hz,3H,quinolineH,pyridineH×2),7.89~7.91(d,J=8.4Hz,1H,pyridineH),8.03~8.05(d,J=8Hz,1H,pyridineH),8.28(s,1H,quinolineH),8.52(s,1H,pyridineH),8.89(s,1H,pyridineH)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.3,28.4,36.9,113.2,113.4,114.8,115.6,115.8,117.9,120.2,120.4,122.1,123.0,123.7,125.7,126.8,129.0,129.6,129.9,130.0,132.1,132.5,133.7,134.1,134.2,134.6,134.8,140.2,143.6,147.3,152.8,153.2,155.7,161.6,164.1。 
取5mg实施例11目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例11目标产物的盐酸盐。 
中间体10j的合成 
Figure BDA00002433828000401
取1.84g(7.24mmol)联硼酸频哪醇酯溶于10mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.25g(0.31mmol),1.77g(18.1mmol)乙酸钾，搅拌5min后，将1.41g(6mmol)5-溴-2-3、-联吡啶溶于1,4-二氧六环中，加入反应瓶，于110℃反应2h。降至室温，氮气保护下依次加入5-溴-2-碘吡啶1.19g(4.2mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.21g(0.26mmol),碳酸铯4.71g(14.4mmol)，2M的碳酸钠溶液12.8mL，100℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得紫黑色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:40，V：V）得中间体10j 0.49g，收率26%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50(brs,1H,pyridine-H),7.67(d,J=8Hz,1H,pyridine-H),7.84(d,J=8Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),8.40(t,J=7.2Hz,2H),8.76(s,1H),8.83(s,1H),9.25(s,1H),9.43(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:120.3,120.4,121.4,124.3,132.9,134.6,135.1,139.5,147.7,148.2,149.5,151.2,152.6,154.9。 
实施例12：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（吡啶-3-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-23-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000402
将0.48g(1.9mmol)联硼酸频哪醇酯溶于10mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.06g(0.07mmol),0.46g(4.7mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入含0.49g(1.58mmol)5-溴-2-3、-联吡啶的1,4-二氧六环溶液，110℃反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体10j 0.33g(0.78mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.06g(0.07mmol),碳酸铯1.54g(4.7mmol)，2M的碳酸钠溶液4.2mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得紫灰色粗品，经硅胶柱G柱层析，（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:50，V：V）得实施例12目标产物0.42g，收率93%。MS(M+H+):计算值574.20,实际值：574.2。 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.89(s,6H,-CH3×2),3.68(s,3H,-CH3),7.49~7.52(m,2H,-ArH×2),7.64~7.66(d,J=8.4Hz,2H,-ArH×2),7.77~7.79(dd,J=2Hz,8.4Hz,1H,pyridineH),7.85~7.91(m,4H,quinolineH×3,pyridineH),7.93(s,1H,quinoline-H),8.15~8.17(d,J=8.8Hz,1H,pyridineH),8.39~8.43(t,2H,pyridineH×2),8.57~8.58(d,J=4Hz,2H,pyridineH×2),8.81(s,1H,pyridineH),9.12(s,1H,pyridineH),9.25(s,1H,pyridineH).13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.2,28.2,36.8,114.8,118.0,120.3,120.5,123.0,123.6,123.7,125.6,126.7,128.9,129.4,130.1,132.4,133.0,134.1,134.2,134.7,135.0,143.6,143.9,147.1,147.4,147.7,148.8,152.7,153.3,154.0。 
取5mg实施例12目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例12目标产物的盐酸盐。 
中间体10k的合成 
Figure BDA00002433828000411
将1.5g(5.9mmol)联硼酸频哪醇酯溶于10mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.2g(0.24mmol),1.44g(14.7mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入含1.15g(4.9mmol)5-溴-2-4、-联吡啶的1,4-二氧六环溶液，110℃反应2h。降至室温，氮气保护下依次加入5-溴-2-碘吡啶1.2g(4.2mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.16g(0.2mmol),碳酸铯3.84g(11.8mmol)，2M的碳酸钠溶液18.8mL，100℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽 滤得紫色粗品，经硅胶柱层析，（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:30，V：V）得中间体10k 0.48g。收率44.5%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,J=8.4Hz,1H,pyridine-H),7.90~7.95(m,J=4Hz,8.4Hz,4H),8.43(d,J=8Hz,1H),8.74(d,J=5.2Hz,2H),8.79(s,1H),9.29(s,1H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:120.5,120.7,121.0,121.5,133.7,135.2,139.6,145.7,148.2,150.5,151.3,152.6,155.0。 
实施例13：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（吡啶-4-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-23-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000421
取0.39g(1.55mmol)联硼酸频哪醇酯溶于6mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.05g(0.06mmol),0.38g(3.88mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入含0.4g(129mmol)中间体10k的1,4-二氧六环溶液，110℃反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体90.27g(0.64mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.05g(0.06mmol),碳酸铯1.01g(3.1mmol)，2M的碳酸钠溶液2.7mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得紫灰色粗品，经硅胶柱层析（洗脱剂：甲醇/二氯甲烷=1:30，V：V）得实施例13目标产物0.09g，收率25%。MS(M+H+):计算值574.20,实际值：574.2。 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.64(s,6H,-CH3×2),3.42(s,3H,-NCH3),6.99(s,1H,quinolineH),7.39~7.41(d,J=8Hz,2H,-ArH×2),7.50~7.52(d,J=8Hz,1H,quinolineH),7.60~7.64(m,-ArH×2,quinolineH,pyridineH),7.70~7.74(m,J=6Hz,3H,pyridineH×3),7.89~7.92(d,J=8.8Hz,1H,pyridineH),8.16~8.18(d,J=8Hz,1H,pyridineH),8.33(s,1H,quinoline-H),8.37~8.39(d,J=4.8Hz,2H,pyridineH×2),8.55(s,1HpyridineH),9.01(s,1H,pyridineH)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.3,28.4,36.9,114.9,118.1,120.6,121.0,121.2,123.1,123.7,125.7,126.8,128.4,129.0,129.4,130.3,130.7,132.5, 134.0,134.3,134.8,135.1,143.6,144.0,146.2,147.6,147.9,149.3,152.6,153.3,153.9。 
取5mg实施例13目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例13目标产物的盐酸盐。 
中间体10l的合成 
取0.94g(3.72mmol)联硼酸频哪醇酯溶于6mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.07g(0.09mmol),0.55g(5.58mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入含0.44g(1.86mmol)5-溴-2-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶的1,4-二氧六环溶液，100℃回流反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入5-溴2-碘吡啶0.52g(1.84mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.07g(0.09mmol),碳酸铯1.81g(5.56mmol)，2M的碳酸钠溶液5mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰黑色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:30，V：V）得中间体10l 0.11g，收率19%。 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:3.86(s,3H,-CH3),7.51(d,J=5.6Hz,1H,pyrazole-H),7.57(d,J=7.2Hz,1H,pyridine-H),7.83(d,J=4.4Hz,1H,pyrazole-H),7.89(s,1H,pyridine-H),7.97(s,1H,pyridine-H),8.21(d,1H,pyridine-H),8.61(s,1H,pyridine-H),8.93(s,1H,pyridine-H)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ:38.7,119.8,119.9,121.3,121.9,129.6,131.2,135.5,137.6,139.7,146.7,150.8,151.6,152.4。 
实施例14：2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（1-甲基-1-H吡唑-4-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000441
取0.11g(0.43mmol)联硼酸频哪醇酯溶于4mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.01g(0.017mmol),0.10g(1.02mmol)乙酸钾，搅拌5min后，加入含0.11g(1.26mmol)中间体10l的1,4-二氧六环溶液，100℃回流反应1h。降至室温，氮气保护下依次加入中间体90.07g(0.17mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.01g(0.017mmol),碳酸铯0.34g(1.04mmol)，2M的碳酸钠溶液1mL，110℃回流反应4h。冷却，投入冰水中，抽滤得灰黑色粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:30，V：V），得实施例14目标产物0.05g，收率52.2%。MS(M+H+):计算值577.24,实际值：577.2。 
1H NMR(400MHz,MeOD)δ:1.76(s,6H,-CH3×2),3.55(s,3H,-NCH3),3.82(s,3H,-NCH3),7.10(s,1H,quinoline-H),7.42~7.44(d,J=8.4Hz,1H,quinoline-H),7.50~7.52(d,J=8Hz,2H,-ArH×2),7.55~7.57(d,J=8Hz,1H,pyridine-H),7.62~7.64(d,J=8Hz,1H,pyridine-H),7.70~7.73(m,3H,-ArH×2,quinoline-H),7.85(s,1H,pyrazole-H),7.89(s,1H,pyrazole-H),8.04~8.06(d,J=8.8Hz,1H,pyridine-H),8.11~8.13(d,J=8Hz,1H,pyridine-H),8.43(s,1H,quinoline-H),8.66(s,1H,pyridine-H),8.92(s,1H,pyridine-H)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ:27.5,28.6,37.0,38.6,115.0,118.0,119.5,119.9,122.3,123.1,123.7,125.7,126.8,129.1,129.3,129.4,130.4,131.2,132.3,133.7,134.3,134.4,134.6,134.9,137.4,143.6,144.0,147.2,147.5,151.6,153.2,153.3。 
取5mg实施例14目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例14目标产物的盐酸盐。 
（二）路线二： 
Figure BDA00002433828000451
路线二 
中间体12的合成 
取4g（0.0248mol）4-苯基-哌啶溶于20mL乙酸中，25℃下搅拌加入1.32mL浓硫酸和10mL乙酸混合液，反应3min。在20℃下加入1.04mL硝酸和10mL乙酸的混合液，反应3min，加入20mL浓硫酸，升温至58℃，反应6~8h。TLC板监测，反应结束后，将反应液加入冰水中，用10%氢氧化钠溶液调至pH12左右，并用乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得淡黄色固体中间体124.7g，产率92.16%。 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.47(m,2H，-CH2-)，1.66(d,J＝12.4Hz,2H),3.04(s,1H,-NH-),2.59(m,3H,-CH-，-CH2-),3.03(d,J＝12.4Hz，-CH2-),7.200~7.222(d,J＝8.8Hz,2H, ArH),7.95~7.97(d,J＝8.8Hz,2H,ArH)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:153.9,145.9,127.2,123.2,46.4,42.6,33.5。 
中间体13的合成 
100ml三颈瓶中加入40mLTHF，8.3g(0.0606mol)碳酸钾，氮气保护下加入10ml含4.2g(0.0204mol)中间体12的THF溶液，然后滴加4.5mLCbzCl。反应完毕，加入40mL水，搅拌1h，乙酸乙酯萃取，旋干。粗品经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯：石油醚=1：2，V：V），得白色固体中间体136.5g，产率98%。 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.59~1.69(m,2H,-CH2-),1.83(d,2H,J＝12.0Hz,-CH2-),2.75~2.83(m,1H,-CH-),2.89(s,2H,-CH2-),4.36(s,2H,-CH2-),5.15(s,2H,-CH2-),7.26~7.38(m,7H,ArH),8.11(d,2H,J=8.8Hz,ArH)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:154.6,152.6,146.0,136.4,128.0,127.5,127.3,127.2,123.2,66.5,43.8,41.9,32.1。 
中间体14的合成 
取4.57g(0.0134mol)中间体13溶于适量甲醇中，加入15ml pH 4~5的盐酸溶液，2.26g(0.0404mol)铁粉，加热回流2h。反应完毕，用含有硅藻土的砂氏漏斗趁热过滤，滤液加碳酸钠溶液调至碱性，抽滤，滤液旋干，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯：石油醚=1：2，V：V），得白色固体中间体143.7g，产率91.8%。 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.60（m,2H,-CH2-）,1.81（m,2H,-CH2-）,2.55~2.61(m,1H,-CH-),2.89（m,5H,Ar）,3.63(s,2H,-CH2-),4.37(s,2H,-CH2-),5.22(s,2H,-CH2-),6.64(d,2H,J＝8.4Hz),6.99(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.34(m,5H,ArH)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:155.0,144.7,136.7,135.2,128.2,127.7,127.6,127.1,114.9,66.7,44.4,41.3,33.1。 
中间体15的合成 
取3.7g(0.012mol)中间体14，70ml乙酸，3.1g(0.011mol)中间体3于250ml单颈瓶中，TLC监测，反应约2h。反应结束后过滤，水洗滤饼，得黄色固体中间体155.6g，产率83.6%。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.60（m,2H,-CH2-）,1.81（m,2H,-CH2-）,2.55~2.61(m,1H,-CH-),2.89（m,5H,Ar）,3.63(s,2H,-CH2-),4.37(s,2H,-CH2-),5.22(s,2H,-CH2-),6.64(d,2H,J＝8.4Hz),6.99(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.34(m,5H,ArH)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:155.0,144.7,136.7,135.2,128.2,127.7,127.6,127.1,114.9,66.7, 44.4,41.3,33.1。 
中间体16的合成 
将5.8g（0.0103mol）中间体15溶于116mL甲醇中，加入58mL乙酸，58mL水，2.9g（0.0518mol）铁粉，于90℃加热回流，TLC监测，约反应1h，抽滤，旋出滤液中甲醇，加二氯甲烷萃取，干燥，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=8：480：1，V：V：V)，得淡黄色固体中间体164.5g，产率82%。 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.58(m,2H,-CH2-),1.79(s,2H,J=12.4Hz,ArH),2.56(t,1H,-CH-),2.84(s,2H,-CH2-),4.13(s,2H,-NH2-),4.29(s,2H,-CH2-),5.16(s,2H,-CH2-),6.08(s,1H,-NH-),6.60(d,2H,J＝.8.2Hz,ArH),7.03(d,2H,J＝.8.2Hz,ArH),7.37(m,5H,ArH),7.48(d,1H,J＝.8.4Hz,ArH),7.85(d,1H,J＝.8.2Hz,ArH),7.95(s,1H,ArH),8.565(s,1H,ArH);13CNMR(150MHz,CD3OD)δ:155.2,143.8,141.9,141.5,136.8,136.6,135.8,131.1,128.7,128.3,127.8,127.6,127.6,123.7,123.2,121.0,114.6,66.9,44.5,41.5,33.1。 
中间体17的合成 
250ml三颈瓶中，加入54mL二氯甲烷，1.13mL双光气。将4.5g(0.0085mol)中间体16，1.40mLEt3N溶于70mL二氯甲烷置于滴液漏斗中，0℃下滴加至反应瓶中，约40min滴完，0℃下反应1.5h，碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌5min,二氯甲烷萃取，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=8：480：1，V：V：V)得白色固体中间体173.3g，产率70.2%。 
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.92(s,1H,-NH-),2.15(d,2H,J＝4.0Hz,-CH2-),3.18(m,3H,-CH-,-CH2-),4.49(d,2H,J＝13.2Hz,-CH2-),5.35(s,2H,-CH2-),7.28(s,1H,ArH),7.29~7.64(m,4H,ArH),7.80~7.85(m,5H,ArH),8.15(d,1H,J=9.2Hz,ArH),9.03(s,1H,ArH),11.87(s,1H,-NH-);13CNMR(150MHz,CD3OD)δ:156.6,155.6,149.8,145.0,139.3,136.6,135.4,134.4,131.3,131.1,130.9,130.3,130.1,129.6,129.5,124.4,120.7,118.2,68.2,46.1,43.7,42.8。 
中间体18的合成 
将9.7g(0.0175mol)17，0.55g(0.0017mol)TBAB溶于350mL二氯甲烷中，1.54g （0.0385mol）氢氧化钠溶于187mL水中加入反应瓶，搅拌5min后加入2.53mL碘甲烷，继续搅拌过夜。反应完毕，旋干，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/50，V:V），真空干燥后得白色固体中间体188.5g产率85%。 
1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:1.89(d,2H,J＝10.8Hz,-CH2-),2.11(d,2H,J=11.4Hz,-CH2-),3.01(t,1H,J=12.2H z,-CH-),3.08(s,2H,-CH2-),3.78(s,3H,-CH3-),4.53(s,2H,-CH2-),5.31(s,2H,-CH2-),7.45~7.56(m,6H,ArH),7.61(m,4H,J=8.2Hz,ArH),7.70(d,1H,J＝17.8Hz,ArH),8.08(d,1H,J=9.0Hz,ArH),8.88(s,1H,ArH)，13C NMR(150MHz,CD 3OD，CDCl3)δ:155.1,153.5,147.6,143.5,136.7,132.7,132.5,132.0,130.3,128.4,127.9,127.8,123.1,122.8,120.0,116.1,67.0,44.4,42.4,33.0,27.8。 
中间体19的合成 
取8.5g(0.0149mol)中间体18溶于85mL DMF中，氮气保护下加入0.31g(0.4417mmol)Pd(PPh3)2Cl2加热至95℃。将3.1g(0.0179mol)喹啉-3-硼酸溶于34ml DMF，7.89g（0.0744mol）碳酸钠溶于39.76mL水中，加入反应瓶，110℃下加热2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，搅拌至固体全部析出，抽滤得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/40，V:V），得白色固体中间体197.5g，产率81.5%。 
1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:1.71（d,2H,J＝9.5Hz,-CH2-),1.89(d,2H,-CH2-),2.86(t,1H,-CH-),2.91(s,2H,-CH2-),3.68(s,3H,-CH3-),4.36(s,2H,-CH2-),5.17s,2H,-CH2-),7.31(d,1H,ArH）,7.34(m,1H,ArH),7.35~7.41(d,5H,ArH),7.68(m,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.76(d,1H,J＝8.1Hz,ArH)7.89(d,1H,ArH),8.07(m,2H,J＝2.4Hz,ArH),8.23(d,1H,J=8.8Hz,ArH),8.80~8.81(s,2H,ArH)；13C NMR(150MHz,CD3OD，CDCl3)δ:149.1,147.8,147.2,144.5,134.8,133.1,132.8,132.5,132.4,131.3,129.6,129.1,128.6,128.3,127.8,127.7,127.6,127.4,126.9,125.8,123.0,118.8,115.2,67.0,44.3,42.3,33.1,27.7。 
中间体20的合成 
取7.0g(11.34mmol)中间体19溶于200ml甲醇/二氯甲烷（V：V=1:1）混合溶剂中，加入7.32g(116.0mmol)HCOONH4，升温至60℃时分三批加入Pd/C共3.5g，加热回流反应 6h，过滤除去Pd/C，母液浓缩得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)得白色固体中间体203.5g，原料回收2.1g（可再利用）产率63.6％。 1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:1.78(m,2H,J=15.4Hz,-CH2-),1.96(d,2H,J=12.5H z,-CH2-),2.87(t,2H,J=23.4Hz,-CH2-),2.89(m,1H,-CH-),3.25(d,2H,J＝12.2Hz,-CH2-),3.74(s,3H,-CH3),7.36(s,1H,ATH),7.57(m,4H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.61(s,1H,ArH),7.89(d,1H,J=12.2Hz,ArH),7.99(d,1H,J＝1.4Hz,ArH),8.08(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),8.18(s,1H,ArH),8.24(d,1H,J=8.9H z,ArH),8.80(s,1H,ArH),8.86(s,1H,ArH)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:153.5,148.3,146.3,143.7,134.7,133.6,132.5,132.4,132.3,130.0,129.7,129.6,128.3,128.1,127.7,127.6,127.4,126.9,126.1,122.8,118.6,115.0,45.5,41.6,32.6,27.2。 
实施例15：3-甲基-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[45-c]喹啉-2（3H）-酮
Figure BDA00002433828000491
取0.1g（0.21mmol）中间体9溶于20ml CH2Cl2，加入0.14ml（1.0mmol）Et3N，0.06ml（0.85mmol）CH3COCl，室温搅拌1h。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例15目标产物0.08g，产率72.7%。MS (M+H+):计算值528.23,实际值：528.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:1.65(t,2H,J=12.2Hz,-CH2-),1.96(t,2H,J=16.8Hz,-CH2-),2.11(s,3H,-CH3),2.69(t,1H,J=12.4Hz,-CH-),2.91(t,1H,J=11.4Hz,-CH2-),3.23(t,1H,J=12.6Hz,-CH2-),3.66(s,3H,-CH3),3.94(d,1H,J=12.8Hz,-CH2-),4.27(s,1H,-CH2-),7.26(s,1H,quinoline-H),7.48(s,4H,-Ar),7.58(t,1H,quinoline-H),7.73(t,1H,quinoline-H),7.78(d,1H,J=12.2Hz,quinoline-H),7.88(d,1H,J=8.4Hz,quinoline-H),8.04(d,1H,J＝8.4Hz,quinoline-H),8.07(s,1H,quinoline-H),8.16(d,1H,J=8.4Hz,quinoline-H),8.71(s,1H,quinoline-H),8.71~8.76(d,2H,quinoline-H)； 13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:169.3,153.4,148.5,147.4,146.5,143.9, 134.7,133.4,132.8,132.3,132.3,130.3,129.8,129.5,128.5,128.2,128.1,127.6,127.4,127.0,126.1,122.9,118.6,115.0,48.7,48.5,48.3,48.1,47.9,46.6,41.9,41.7,33.4,32.2,27.4,20.7。 
实施例16：1-{4-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}哌啶-1-基}-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯
Figure BDA00002433828000501
取0.15g（0.31mmol）中间体9溶于30mlCH2Cl2，加入0.1g（0.52mmol）EDCI，0.07g（0.53mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.03g（0.27mmol）1,2,4-三氮唑-3-甲酸，室温搅拌12h，TLC检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例16目标产物0.10g，产率55.6%。MS(M+H+):计算值581.23,实际值：581.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:1.65(t,2H,J=12.2Hz,-CH2-),1.96(t,2H,J=16.8H z,-CH2-),2.69(t,1H,J=12.4H z,-CH-),2.91(t,1H,J=11.4Hz,-CH2-),3.23(t,1H,J=12.6Hz,-CH2-),3.66(s,3H,-CH3),3.94(d,1H,J=12.8Hz,-CH2-),4.27(s,1H,-CH2-),7.26(s,1H,quinoline-H),7.48(s,4H,-Ar),7.58(t,1H,quinoline-H),7.73(t,1H,quinoline-H),7.78(d,1H,J=12.2Hz,quinoline-H),7.88(d,1H,J=8.4Hz,quinoline-H),8.04(d,1H,J＝8.4Hz,quinoline-H),8.07(s,1H,quinoline-H),8.16(d,1H,J=8.4Hz,quinoline-H),8.54(s,1H),8.71(s,1H,quinoline-H),8.71~8.76(d,2H,quinoline-H)； 
13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:169.3,153.4,151,148.5,147.4,146.5,143.9,134.7,133.4,132.8,132.3,132.3,130.3,129.8,129.5,128.5,128.2,128.1,127.6,127.4,127.0,126.1,122.9,118.6,115.0,48.7,48.5,48.3,48.1,47.9,46.6,41.9,41.7,33.4,32.2,27.4。 
实施例17：3-甲基-1-{4-[1-（2-羟乙酰基）哌啶-4-基]苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮
Figure BDA00002433828000511
取0.07g（0.14mmol）中间体9溶于22mlCH2Cl2，加入0.05g(0.261mmol）EDCI，0.04g（0.296mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.02g（0.263mmol）乙醇酸，室温搅拌12h，TLC检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例17目标产物0.07g，产率92.0%。MS(M+H+):计算值544.23,实际值：544.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:0.94(m,2H,-CH2-),1.71(d,2H,-CH2-),2.56(t,1H,J=12.4Hz,-CH2-),2.69(t,1H,J=12.2Hz,-C H-),2.89(t,1H,J=12.2Hz,-CH2-),3.17(s,1H,-CH2-),3.40(s,3H,-CH3),3.97(t,2H,-CH2-),4.46(d,1H,J＝13.2Hz,-CH2-),6.99(s,1H,quinoline-H),7.24(m,4H,-Ar),7.32(m,1H,quinoline-H),7.51(m,2H,quinoline-H),7.61(d,1H,J=8.8Hz,quinoline-H),7.79(d,1H,J=8.4Hz,quinoline-H),7.82(s,1H,quinoline-H),7.93(d,1H,J=8.8H z,quinoline-H),8.45(d,1H,J=1.6Hz,quinoline-H),8.50(s,1H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:169.7,153.5,148.8,147.2,146.8,144.2,134.9,133.4,133.1,132.5,132.4,130.8,129.9,129.6,128.7,128.6,128.3,128.2,127.7,127.5,127.2,126.2,123.0,118.7,115.1,59.5,43.8,42.7,42.1,33.3,32.3,27.7。 
实施例18：3-甲基-1-{4-[1-（2-羟丙酰基）哌啶-4]）-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮
取0.15g（0.31mmol）中间体9溶于22mlCH2Cl2，加入0.08g(0.41mmol）EDCI，0.06g（0.45mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.03g（0.33mmol）L-乳酸，室温搅拌12h，TLC 检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例18目标产物0.07g，产率92.0%。MS(M+H+):计算值558.24,实际值：558.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:1.26(d,3H,J=6.4Hz,-CH3),1.56(t,2H,J=10.8Hz,-CH2-),1.82~1.91（m,2H,-CH2-）,2.62~2.71(m,2H,-CH-),3.09(t,1H,(t,1H,J=11.8Hz,-CH-),3.50(s,3H,-CH3),3.69(s,2H,-CH2-),3.78(s,1H,-CH2-),4.43(s,1H,-CH2-),4.63(t,1H,-OH)7.09(d,1H,J=15.6Hz,quinoline-H),7.31~7.41(m,5H,-Ar×4,quinoline-H),7.56~7.66(m,3H,quinoline-H),7.87(d,1H,J=9.2H z,quinoline-H),7.95(d,1H,J=7.6Hz,quinoline-H),8.01(d,1H,quinoline-H),8.53(s,1H,quinoline-H),8.63(d,1H,J=12.4Hz,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:173.0,172.9,153.1,146.9,146.6,143.8,134.3,132.8,132.2,131.9,130.5,129.5,129.1,128.4,128.0,127.4,127.2,127.0,126.8,125.6,122.7,118.2,114.7,64.0,45.1,42.7,41.8,33.3,32.2,27.4,21.1。 
实施例19：3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌啶-4基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮
Figure BDA00002433828000521
取0.1g(0.21mmol）中间体9溶于20mlCH2Cl2中，加入0.14ml（1.0mmol）Et3N，0.03ml（0.39mmol）CH3SO2Cl，室温搅拌1h。反应结束，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例19目标产物0.09g，产率77.6%。MS(M+H+):计算值564.20,实际值：564.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:1.83(m,2H,J＝10.9Hz,-CH2-),1.96(d,2H,J=11.7Hz,-CH2-),2.76~2.82(m,4H,-CH-,-CH3-）,3.65(s,3H,-CH3-),3.87(d,2H,J=10.5Hz,-CH2-),4.13(s,2H,-CH3-),7.26(s,1H,quinoline-H),7.48(s,4H,-Ar),7.58(t,1H,J=6.9Hz,quinoline-H),7.71(t,1H,J＝6.8Hz,quinoline-H),7.78(d,1H,J=7.6Hz,quinoline-H),7.89( d,1H,J=8.3Hz,quinoline-H),8.01(d,1H,J=8.0Hz,quinoline-H),8.07(s,1H,quinoline-H),8.16(d,1H,J=8.6Hz,quinoline-H),8.70(s,1H,quinoline-H),8.76(s,1H,quinoline-H)13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:153.6,148.7,147.4,146.7,144.1,135.0,133.6,133.1,132.6,132.4,130.6,130.0,129.7,128.7,128.3,127.1,127.5,127.3,126.3,123.0,118.8,115.2,46.1,41.5,34.5,32.6,27.6。 
（三）路线三 
Figure BDA00002433828000531
路线三 
中间体22的合成 
取8.0g(25.9mmol)中间体21溶于150ml乙酸中，加入7.0g(24.4mmol)中间体3，室 温搅拌2h。反应结束后过滤，水洗得淡黄色固体2211.5g，产率80％。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.49（s,2H,-CH2-),3.68（s,2H,-CH2-),4.12（s,2H,-CH2-),5.12（s,2H,-CH2-),6.02（s,1H,=CH-),7.04(d,2H,J＝7.4Hz,-Ar),7.25~7.32(m,7H,-Ar),7.63(d,1H,J＝8.4Hz,quinoline–H),7.69(s,1H,quinoline–H),7.75(d,1H,J＝8.1Hz,quinoline–H),9.31(s,1H,quinoline–H),10.44(s,1H,-NH-)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:155.0,148.7,146.6,144.8,138.9,138.7,136.4,135.3,134.1,133.9,131.6,129.3,128.4,128.2,127.7,127.6,126.0,123.0,121.3,120.7,120.0,119.1,66.8,43.5,40.2,29.4,26.8。 
中间体23的合成 
取11.5g(20.59mmol)中间体22溶于180ml甲醇中，完全溶解后加100mlCH3COOH与100ml水的混合溶液，5.8g Fe粉，加热回流3-5h。反应结束后，过滤，Na2CO3（aq）调PH至碱性，抽滤，旋出滤液中甲醇，加二氯甲烷萃取，干燥，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=12.5：500：1，V：V：V)，得白色固体中间体2310.5g，产率96.5％。 
中间体24的合成 
取1.29g(6.52mmol)双光气溶于20ml二氯甲烷置于100ml三颈瓶中。取3.0g(5.68mmol)中间体23、0.69g(6.81mmol)三乙胺溶于45ml二氯甲烷，置于滴液漏斗中，0℃下滴加至反应瓶中，约40min滴完，0℃下反应1.5h，碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌5min,二氯甲烷萃取，旋干得粗品，乙酸乙酯重结晶得中间体242.55g，产率81％。中间体25的合成 
将2.55g(4.60mmol)中间体24，0.15g(0.47mmol)TBAB溶于100mL二氯甲烷中，加入1％NaOH溶液50ml，搅拌5min后加入0.72ml(11.56mmol)碘甲烷，TLC检测。反应结束后用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/40，V:V），得白色固体中间体252.0g产率78.5%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.62(s,2H,-CH2-),3.62(s,3H,-CH3-),3.75(t,2H,-CH2-),4.21(d,2H,J=2.4Hz,-CH2-),5.18(s,2H,O-CH2-),6.16(d,1H,=CH-),7.28~7.32(m,2H,-Ar),7.34~7.40(m,4H,-Ar),7.43(d,2H,J=8.4Hz,-Ar),7.54(m,1H,-Ar), 7.59(d,2H,J=8.4Hz,quinoline–H),7.93(d,1H,J=9.2Hz,quinoline–H),8.74(s,1H,quinoline–H),13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:155.2,153.4,143.2,142.1,136.6,134.6,134.3,133.3,132.3,131.8,130.4,128.4,128.2,128.1,127.9,127.8,126.4,123.2,122.8,122.5,120.2,116.0,67.0,43.7,40.6,27.8,27.0。 
中间体26的合成 
取2.0g(3.52mmol)中间体25溶于20mL DMF中，氮气保护下加入0.08g(0.11mmol)Pd(PPh3)2Cl2加热至95℃。将0.73g（4.22mmol）喹啉-3-硼酸溶于9ml DMF，1.86g（0.0744mol）碳酸钠溶于3mL水，加入反应瓶，110℃下加热2h。反应结束后加200ml水搅拌至固体全部析出，过滤得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/50，V:V），得白色固体中间体262.05g，产率94.4％。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.60(s,2H,-CH2-),3.63(s,3H,-CH3-),3.78(s,2H,-CH2-),4.20(s,2H,-CH2-),5.20(d,2H,J=13.6Hz,-CH2-),6.11(d,1H,J=22.4Hz,-CH-,7.31~7.41(m,6H,quinoline-H×4,-Ar×2),7.48(d,3H,J=8.4Hz,-Ar),7.58~7.65(m,4H,-Ar),7.84(d,1H,J=8.8H z,quinoline–H),7.91(s,1H,quinoline–H),8.03~8.20(m,2H,quinoline–H),8.75(s,1H,quinoline–H),8.86(s,1H,quinoline–H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:155.1,153.3,149.0,147.2,144.2,142.4,136.6,134.7,133.8,132.3,132.1,131.1,129.6,129.4,129.0,128.5,128.4,127.9,127.8,127.6,127.5,127.0,126.4,125.7,123.1,122.8,122.2,118.7,115.1,67.0,53.3,43.7,40.5,27.2,27.4。 
中间体27的合成 
取2.0g(3.24mmol)中间体26溶于50ml甲醇/二氯甲烷（V：V=1:1）混合溶剂中，加入2.09g(33.14mmol)HCOONH4，升温至60℃时分三批加入Pd/C共1g，加热回流反应6h，过滤除去Pd/C，母液浓缩得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)得白色固体中间体270.97g，原料回收0.6g(可再利用)，产率61.8％。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:2.32(s,2H,-CH2-),2.89(m,2H,-CH2-),3.32(s,2H,-CH2-),3.43(s,3H,-CH3-),4.33(s,1H,-NH-),6.03(s,1H,=CH-),7.13(s,1H,quinoline-H),7.26~7.31(m,2H,quinoline-H),7.33(d,1H,J=7.4Hz,quinoline-H),7.43(d,2H,J=8.4Hz,-Ar),7.47(m,2H,-Ar),7.66(d,1H,J=8.8Hz,quinoline-H),7.75~7.79(m,2H,quinoline-H),7.90(d,1H,J=8.9Hz,quinoline-H),8.54(s,2H,quinoline-H);13C NMR (150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:155.3,148.1,146.3,143.7,142.5,134.4,134.0,133.4,133.2,132.2,131.9,130.1,129.7,129.4,128.2,127.7,127.6,127.4,126.9,126.6,126.0,125.8,123.7,122.8,118.4,114.9,44.0,41.9,27.2,26.2。 
实施例20：3-甲基-1-[4-（1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000561
取0.1g（0.21mmol）中间体27溶于20ml CH2Cl2，加入0.14ml（1.0mmol）Et3N，0.06ml（0.85mmol）CH3COCl，室温搅拌1h。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例20目标产物0.08g，产率72.7%。MS(M+H+):计算值526.22,实际值：526.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.13（s,1H,-CH2-),2.07（m,2H,-CH2-),2.50(s,1H,-CH2-),2.57(s,1H,-CH2-),3.60（s,3H,-CH3-),3.62~4.09（m,3H,-CH3-)4.18（s,1H,-CH2-),6.14（d,1H,=CH-),7.31(d,1H,J=7.2H z,quinoline–H),7.45~7.50(m,3H,quinoline–H),7.57(d,2H,J=8.4Hz,-Ar),7.62~7.67(m,2H,-Ar),7.84(m,1H,quinoline-H),7.94(m,2H,quinoline-H),8.11(d,1H,J=8.8Hz,quino line-H),8.72(m,2H,quinoline–H);13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:168.5,153.5,149.5,148.6,146.7,142.1,136.4,135.4,134.9,133.9,133.6,130.3,130.0,128.9,128.5,128.1,127.5,127.2,126.9,126.3,125.3,123.1,122.7,122.0,121.3,121.1,118.7,115.2,45.6,42.0,29.4,27.6,26.9,21.3。 
取5mg实施例20目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例20目标产物的盐酸盐。 
实施例21：1-{4-[4-（3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]-1-基]苯基}-5，6-二氢吡啶-1（2H）-1-基）-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000571
取0.15g（0.31mmol）中间体27溶于30mlCH2Cl2，加入0.1g（0.52mmol）EDCI，0.07g（0.53mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.03g（0.27mmol）1,2,4-三氮唑-3-甲酸，室温搅拌12h，TLC检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例21目标产物0.10g，产率55.5%。MS(M+H+):计算值579.22,实际值：579.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.86(d,2H,J＝22.3Hz,-CH2-),2.84(s,3H,-CH3-),3.11(s,1H,-CH2-),3.18(s,1H,-CH2-),3.52(s,1H,-CH2-),3.58(s,1H,-CH2-),6.45(s,1H,-CH-),6.70(m,2H,quinoline–H),6.82~6.88(m,4H,Ar–H),6.94(d,1H,J=8.1Hz,quinoline–H),7.07(d,1H,J=7.7Hz,quinoline–H),7.18(d,2H,quinoline–H),7.36(t,2H,quinoline–H),7.94(s,1H,triazole-H),8.00(d,1H,J＝7.6Hz,quinoline-H)； 13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:153.6,148.8,146.8,144.2,141.4,135.0,133.9,133.7,132.5,130.8,130.1,128.7,128.4,128.1,127.8,127.4,126.6,126.3,125.6,123.2,122.2,121.7,118.9,117.6,115.3,110.5,46.5,43.5,39.8,280。 
取5mg实施例21目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸5ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例21目标产物的盐酸盐。 
实施例22：3-甲基-1-{4-[1-（2-羟乙酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000572
取0.07g（0.14mmol）中间体27溶于22mlCH2Cl2，加入0.05g(0.261mmol）EDCI，0.04g（0.296mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.02g（0.263mmol）乙醇酸，室温搅拌12h，TLC 检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例22目标产物0.07g，产率87%。MS(M+H+):计算值542.21,实际值：542.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.83(s,2H,-CH2-),2.75(t,1H,J=5.2Hz,-CH2-),2.87(s,3H,-CH3-),3.05(t,1H,J=5.2Hz,-CH2-),3.22(s,1H,-CH2-),3.42(m,3H,-CH2-),5.34(d,1H,=CH-),6.56(m,1H,quinoline–H),6.72~6.76(m,3H,quinoline–H),6.84(d,2H,J=8.0Hz,-Ar),6.89~6.94(m,2H,-Ar),7.11(d,1H,J=8.8Hz,quinoline–H),7.19~7.23(m,2H,quinoline–H),7.36(d,1H,J=8.9Hz,quinoline–H),7.98(s,2H,quinoline–H)；13CNMR(150MHz,CD 3OD,CD Cl3)δ:169.5,153.5,148.4,146.5,143.9,141.9,134.8,133.9,133.6,132.4,132.2,130.3,130.0,129.6,128.5,128.0,127.6,127.2,126.4,126.2,126.1,123.0,122.0,120.5,118.6,115.1,59.8,42.7,40.4,38.7,27.5。 
取5mg实施例22目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得黄色固体实施例22目标产物的盐酸盐。 
实施例23：3-甲基-1-{4-[1-（2-羟丙酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000581
取0.15g（0.31mmol）中间体9溶于22mlCH2Cl2，加入0.08g(0.41mmol）EDCI，0.06g（0.45mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.03g（0.33mmol）L-乳酸，室温搅拌12h，TLC检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例23目标产物0.11g，产率64.7%。MS(M+H+):计算值556.23,实际值：556.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:2.44(d,2H,J=21.8Hz,-CH2-),3.50(s,3H,-CH3-),3.57(s,2H,-CH2-),4.10(s,1H,-CH2-),4.22(s,4H,-CH3-,-CH2-),4.14(m,1H,-CH-),6.01(d,1H,J=18.6Hz,=CH-),7.19(d,1H,J＝6.2Hz,quinoline-H),7.36~7.40(m,3H,quinoline-H),7.49~7.56(m,4H,-Ar),7.74(d,1H,J=8.6Hz,quinoline-H),7.82~7.89 (m,2H,quinoline–H),8.00(d,1H,J=8.8Hz,quinoline–H),8.62(s,2H,quinoline–H)； 13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:173.3,153.4,148.3,146.4,143.7,141.8,134.7,133.7,133.6,132.2,132.1,130.1,130.0,128.4,127.9,127.6,127.5,127.1,126.2,126.1,126.0,123.0,122.0,120.9,118.5,115.0,64.5,44.2,41.5,29.1,27.4,20.3。 
取5mg实施例23目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例23目标产物的盐酸盐。 
实施例24：3-甲基-1-{4-[1-（甲磺酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000591
取0.1g(0.21mmol）中间体27溶于20mlCH2Cl2中，加入0.14ml（1.0mmol）Et3N，0.03ml（0.39mmol）CH3SO2Cl，室温搅拌1h。反应结束，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例24目标产物0.09g，产率77%。MS(M+H+):计算值562.18,实际值：562.1。 
1HNMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:3.42(s,2H,-CH2-),3.58(s,3H,-CH3-),4.23(m,2H,-CH2-),4.39(s,3H,-CH3-),4.69(s,2H,-CH2-),6.91(s,1H,=CH-),8.09(s,1H,quinoline–H),8.24(d,2H,J=8.0H z,quinoline–H),8.28(t,1H,J=7.4Hz,quinoline-H),8.36(d,2H,J=8.2Hz,-Ar),8.40(t,2H,J=8.1Hz,-Ar),8.64(d,1H,J=8.7Hz,quinoline–H),8.73(s,2H,quinoline–H),8.90(d,2H,J＝8.8Hz,quinoline–H),9.52(s,2H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:153.5,148.5,146.7,143.6,142.0,135.0134.4,133.9,133.6,132.2,132.0,130.1,128.6,128.2,127.7,127.4,126.6,126.4,123.2,121.3,118.7,115.1,44.8,42.4,35.1,27.7,27.3。 
取5mg实施例24目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得灰色固体实施例24目标产物的盐酸盐。 
（四）路线四 
Figure BDA00002433828000601
路线四 
中间体29的合成 
取1.0g(3.0mmol）中间体28溶于150ml乙酸中，加入0.78g(2.7mmol）中间体3，室温搅拌2h。反应结束后过滤，水洗得淡黄色固体291.5g，产率93.75%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68（m,1H,-CH2-),2.04(s,,2H,-CH2-),2.26(s,2H,-CH2-),4.63(s,2H,-CH-),5.15(m,2H,O-CH2-),6.47(s,1H,=CH-),7.09(d,2H,J=8.0Hz,-Ar),7.34(s,2H,quinoline-H),7.37(s,5H,-Ar),7.74(m,2H,-Ar),7.86(d,1H,J=8.0Hz,-Ar),9.36(s,1H,quinoline-H),10.52(s,1H,-NH)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:154.0,149.1,147.0,145.3,139.2,138.4,136.8,135.7,131.9,129.6,128.8,128.4,127.9, 127.7,126.4,123.1,120.3,119.4,66.7,53.3,52.1,36.5,34.8,30.2。 
中间体30的合成 
取1.5g(2.6mmol）中间体29溶于30ml甲醇中，完全溶解后加15mlCH3COOH与15ml水的混合溶液，0.72g（0.13mol）Fe粉，加热回流3-5h。反应结束后，过滤，Na2CO3（aq）调PH至碱性，抽滤，旋出滤液中甲醇，加二氯甲烷萃取，干燥，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=8：480：1，V：V：V)，得白色固体中间体301.1g，产率77.46%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68(s,1H,-CH2-),1.94(d,2H,J=8.0Hz,-CH2-),2.16(d,2H,J=9.2Hz,-CH2-),3.07(m,1H,-CH2-),4.16(s,2H,-CH-),4.58(s,2H,NH2-),5.17(s,2H,CH2-),6.21(m,2H,=CH-),6.56(d,2H,J=8.0Hz,-Ar),7.17(d,2H,J=7.6Hz,-Ar),7.28(m,5H,-Ar),7.48(m,1H,quinoline-H),7.82(d,1H,J=9.6Hz,quinoline-H),7.94(s,1H,quinoline-H),8.55(s,1H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:153.9,143.8,142.8,141.8,136.6,136.0,132.8,132.4131.0,130.9,128.7,128.3,127.9,127.7,127.5,125.8,125.3,123.3,123.2,121.1,114.2,65.6,53.3,52.1,36.3,34.7,30.0。 
中间体31的合成 
取0.43g(2mmol)双光气溶于13ml二氯甲烷置于100ml三颈瓶中。取1.1g（2mmol)中间体30、0.24g(2.4mmol)三乙胺溶于45ml二氯甲烷，置于滴液漏斗中，0℃下滴加至反应瓶中，约20min滴完，0℃下反应1h，碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌5min,二氯甲烷萃取，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=12.5：500：1，V：V：V)，得白色固体中间体310.9g，产率78.26%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68(s,1H,-CH2-),1.94(d,2H,J＝8.0Hz,-CH2-),2.16(d,2H,J＝9.2Hz,-CH2-),3.07(m,1H,-CH2-),4.16(s,2H,-CH-),4.58(s,2H,NH2-),5.17(s,2H,CH2-),6.21(m,2H,=CH-),7.10(d,2H,J＝8.0Hz,-Ar),7.20(d,2H,J＝7.6Hz,-Ar),7.28(m,5H,-Ar),7.48(m,1H,quinoline-H),7.82(d,1H,J＝9.6Hz,quinoline-H),7.94(s,1H,quinoline-H),8.55(s,1H,quinoline-H) 13C NMR(150MHz,DMF)δ:155.4,147.3,144.8,142.8,139.1,136.4,136.1,134.1,131.7,131.2,130.6,130.4,130.0,129.4,127.7,124.3,124.1,120.5,118.0,67.6,55.2,54.0,37.6,36.3,30.8 
中间体32的合成 
将0.8g(1.4mmol）中间体31，0.04g(0.13mmol)TBAB溶于30mL二氯甲烷中，加入1％NaOH溶液17ml，搅拌5min后加入0.2ml(3.211.56mmol)碘甲烷，TLC检测。反应结束后用二氯甲烷萃取，浓缩有机相得粗品，经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/40，V:V），得白色固体中间体320.78g，产率95.1%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.78(m,1H,-CH2-),2.04(s,2H,-CH2-),2.28(d,2H,J=17.1Hz,-CH2-),3.11(m,1H,-CH2-),3.61(s,3H,-CH3-),4.65(s,2H,-CH-×2),5.11(m,2H,O--CH2-),6.56(s,1H,=CH-),7.27(d,1H,J=7.2Hz,-Ar)7.31(m,5H,-Ar),7.40(d,2H,J=8.4Hz,-Ar),7.53(m,3H,-Ar×1，quinoline-H×2),7.90(d,1H,J＝9.0Hz,quinoline-H),8.71(s,1H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:153.9,153.4,143.5,141.3,136.7,133.4,132.5,130.3,130.0,129.6,128.3,127.9,127.8,126.3,123.1,122.7,120.1,116.0,66.6,53.2,52.0,36.4,34.7,30.1,27.7。 
中间体33的合成 
取0.74g(1.2mmol）中间体32溶于15mL DMF中，氮气保护下加入0.03g(0.04mmol)Pd(PPh3)2Cl2加热至95℃。将0.26g（1.5mmol）喹啉-3-硼酸溶于3ml DMF，0.66g碳酸钠溶于3mL水中，加入反应瓶，110℃下加热2h。反应结束后加20ml水搅拌至固体全部析出，过滤得粗品，经硅胶层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/40，V:V），得白色固体中间体330.77g，产率97.47%。 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.37（m,1H,-CH2-),1.96（m,1H,-CH2-),2.21（m,2H,-CH2-),2.46（m,2H,-CH2-),3.82（s,3H,-CH3-),4.82(s,2H,-CH-×2),5.31(s,2H,O-CH2-),6.72(s,1H,=CH-),7.42~7.49(m,5H,-Ar)7.60(d,1H,J=1.6Hz,quinoline–H),7.67(s,2H,-Ar),7.72~7.78(m,3H,quinoline-H),7.80~7.85(m,2H,-Ar),8.04(m,1H,quinoline-H),8.12(s,1H,quinoline-H),8.20(d,1H,quinoline-H),8.36(d,1H,J＝8.3Hz,quinoline-H),8.93(s,1H,quinoline-H),9.05(d,1H,J=2.1Hz,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:153.3,148.9,147.2,144.3,141.6,134.6,133.9,132.7,132.4,131.9,131.1,129.5,129.2,128.9,128.3,128.2,127.7,127.5,127.0,126.3,125.6,123.0,118.6,115.1,66.5,53.2,52.0,36.5,34.6,29.4,27.6。 
中间体34的合成 
取0.65g（1mmol）中间体33溶于50ml甲醇/二氯甲烷（V：V=4:1）混合溶剂中，加入0.64g(10mmol)HCOONH4，升温至60℃时分三批加入Pd/C共0.3g，加热回流反应6h，过滤除去Pd/C，母液浓缩得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=12.5：500：1，V：V：V)得白色固体中间体340.2g，产率39.22%。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.57（m,1H,-CH2-),1.83~1.91(m,2H,-CH2-),2.00(m,1H,-CH2-),2.15(d,1H,J=17.2Hz,-CH2-)2.79（m,1H,-CH2-),3.51（s,3H,-CH3-),4.21(s,2H,-CH-×2),6.42(d,1H,J=12.0Hz,=CH-),7.21(s,1H,-Ar),7.33(d,2H,J=8.7Hz,quinoline–H),7.38(t,1H,J=7.5Hz,-Ar),7.47(d,2H,J=8.7Hz,-Ar),7.54~7.60(m,2H,quinoline–H),7.73(d,1H,quinoline–H),7.86(d,2H,quinoline–H),8.00(d,1H,quinoline–H),8.61(s,1H,quinoline–H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:148.4,146.6,144.0,141.7,134.5,133.5,133.3,132.3,132.0,131.5,130.8,130.5,129.8,128.2,127.6,127.5,127.0,126.0,125.8,122.9,118.5,115.0,53.1,52.2,36.9,34.3,29.3,27.5。 
实施例25：3-甲基-1-[4-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基）苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000631
取0.1g（0.20mmol）中间体34溶于20ml CH2Cl2，加入0.14ml（1.0mmol）Et3N，0.06ml（0.85mmol）CH3COCl，室温搅拌1h。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例25目标产物0.07g，产率65%。MS(M+H+):计算值552.13,实际值：552.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.34（s,1H,-CH2-),1.68(t,2H,J=10.9Hz,-CH2-),2.03(d,1H,J=16.6Hz,-CH2-),2.21(d,1H,J=16.9Hz,-CH2-),2.76(m,1H,-CH2-),3.36（m,3H,-CH3-),4.23（m,1H,-CH-),4.34（s,3H,-CH 3-),4.58（m,1H,-CH-),6.26（m,1H,=CH-),7.08（d,1H,quinoline-H),7.22（d,2H,quinoline-H),7.26(m,1H, quinoline–H),7.32~7.44(m,4H,-Ar),7.61（d,2H,J=8.2Hz,quinoline–H),7.69(m,2H,J＝8.86Hz,quinoline–H),7.83（d,2H,J＝8.4Hz,quinoline–H),8.48~8.50(d,2H,quinoline–H)； 13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:167.1,166.5,153.2,148.0,146.2,143.3,141.0,134.4,133.4,133.3,132.0,131.7,129.6,129.2,128.3,128.1,127.6,127.3,126.9,126.1,125.9,122.8,118.3,114.7,54.6,53.3,50.6,49.7,37.0,29.6,20.4。 
取5mg实施例25目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得淡黄色固体实施例25目标产物的盐酸盐。 
实施例26：1-{3-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}--8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-8-基}-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000641
取0.17g（0.33mmol）中间体34溶于30mlCH2Cl2，加入0.1g（0.52mmol）EDCI，0.07g（0.53mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.03g（0.27mmol）1,2,4-三氮唑-3-甲酸，室温搅拌12h，TLC检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，VV：V)，得白色固体实施例26目标产物0.12g，产率60%。MS(M+H+):计算值605.22,实际值：605.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.03（s,1H,-CH2-),2.28(t,1H,J=16.6Hz,-CH2-),3.13(m,2H,-CH2-),3.49（s,3H,-CH3-),4.24（m,4H,-CH2-×2,-CH-×2),6.42(d,1H,J=4.3Hz,=CH-),7.25(s,1H,quinoline–H),7.33(d,3H,J=7.7Hz,quinoline–H),7.50~7.53(m,4H,-Ar),7.75~7.83(m,3H,quinoline-H),7.99(d,1H,J=8.8Hz,quinoline-H),8.16(s,1H,triazole-H,)8.63~8.66(d,2H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:153.4,148.3,146.4,143.5,141.3,134.8,133.53,132.9,132.8,132.0,129.9,129.2,128.6,128.2,127.8,127.5,127.2,126.2,123.0,118.6,115.0,54.8,51.8,38.1,34.4,29.7,27.7。 
取5mg实施例26目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸5ml，超声至溶解，冷冻干燥，得白色固体实施例26目标产物的盐酸盐。 
实施例27:3-甲基-1-{4-[8-（2-羟乙酰基）-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基]苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000651
取0.07g（0.14mmol）中间体34溶于22mlCH2Cl2，加入0.05g(0.261mmol）EDCI，0.04g（0.296mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.02g（0.263mmol）乙醇酸，室温搅拌12h，TLC检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例27目标产物0.08g，产率89%。MS(M+H+):计算值567.23,实际值：567.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.06（s,1H,-CH2-),1.60(m,1H,-CH2-),1.86（m,3H,-CH2-),2.20(m,1H,-CH2-),3.47（s,6H,-C H3-×2),4.06(m,1H,-C H-),4.18(d,1H,-CH-),6.33(m,1H,=CH-),7.20(d,1H,J＝4.4Hz,quinoline–H),7.31(d,2H,J＝7.9Hz,quinoline–H×1,-ArH×1),7.36~7.43(m,3H,-Ar),7.52(d,2H,J=4.1Hz,quinoline–H),7.70(d,1H,J＝8.7Hz,quinoline-H),7.84(d,2H,J＝5.6Hz,quinoline-H),8.00(d,1H,J＝8.8Hz,quinoline-H),8.59(s,2H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD  ,CDCl3)δ:167.8,166.9,153.5,148.8,146.9,144.2,141.2,134.9,134.1,133.4,132.4,132.3,130.8,129.9,129.5,128.6,128.2,127.6,127.2,126.5,126.1,123.1,118.6,115.2,59.8,52.3,51.5,37.4,35.0,30.2,28.1。 
取5mg实施例27目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得黄色固体实施例27目标产物的盐酸盐。 
实施例28:3-甲基-1-{4-[8-（2-羟丙酰基）-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基]苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000661
取0.15g（0.29mmol）中间体34溶于22mlCH2Cl2，加入0.08g(0.41mmol）EDCI，0.06g（0.45mmol）Hbot，搅拌至溶解后加入0.03g（0.33mmol）L-乳酸，室温搅拌12h，TLC检测。反应结束，旋干得粗品，经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例28目标产物0.08g，产率47%。MS(M+H+):计算值582.24,实际值：582.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.03（s,1H,-CH2-),1.12(d,3H,J＝6.4Hz,-CH3-),1.84~2.16(m,4H,-CH2-×2),2.93~3.16(m,1H,-CH2-),3.50（s,3H,-CH3-),4.20（s,2H,-CH-×2),4.72（m,1H,-CH-O),6.39(s,1H,=CH-),7.23~7.36(m,3H,quinoline–H),7.41~7.55(m,5H,quinoline–H),7.73~8.01(m,4H,-Ar),8.62(d,2H,quinoline–H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:170.9,170.1,153.3,148.3,146.4,143.6,141.1,134.6,133.6,133.4,132.0,130.0,129.8,129.5,129.1,128.8,128.2,127.4,127.1,126.2,122.9,118.4,114.9,65.5,53.3,51.2,37.6,34.7,30.0,27.8,21.0。 
取5mg实施例28目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得灰色固体实施例28目标产物的盐酸盐。 
实施例29:3-甲基-1-[4-（8-甲磺酰基-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基）苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐
Figure BDA00002433828000662
取0.1g(0.2mmol）中间体34溶于20mlCH2Cl2中，加入0.14ml（1.0mmol）Et3N，0.03ml（0.39mmol）CH3SO2Cl，室温搅拌1h。反应结束，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例29目标产物0.07g，产率61%。MS(M+H+):计算值588.20,实际值：588.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.84（m,2H,-CH2-),2.08(d,1H,J=9.5Hz,-CH2-),2.19(d,1H,J=17.2Hz,-CH2-),2.67(s,3H,-CH3-),2.91(d,1H,J=15.8Hz,-CH2-),3.43(d,3H,-CH3-),3.70(s,1H,-CH2-),4.26(d,2H,J=5.1Hz,-CH-),6.32(d,1H,J=5.0Hz,=CH-),7.16(s,1H,quinoline–H),7.28(d,2H,J=8.0Hz,quinoline–H),7.33(t,1H,J=7.4Hz,quinoline–H),7.39(d,2H,J=8.0Hz,-Ar),7.46~7.52(m,2H,-Ar),7.68(d,1H,J=8.6Hz,quinoline–H),7.78(d,2H,J=8.1Hz,quinoline–H),7.94(d,1H,J=8.8Hz,quinoline–H),8.55(s,2H,quinoline–H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:153.5,148.5,146.7,143.8,141.2,134.9,133.9,133.4,132.7,132.2,130.3,130.0,129.8,128.6,128.5,128.3,127.7,127.6,127.3,126.3,126.2,123.1,118.6,115.1,55.4,54.9,40.3,36.8,35.2,30.1,27.6。 
取5mg实施例29目标产物置于5ml EP管中，加入1mol/L盐酸2ml，超声至溶解，冷冻干燥，得灰色固体实施例29目标产物的盐酸盐。 
中间体35的合成 
100mL三颈瓶中加入40mL THF，3.96g(28.65mmol)碳酸钾，氮气保护下加入10mL含2.0g(9.65mmol)中间体1的THF溶液，然后滴加1.64mL CbzCl(12.06mmol)。反应完毕，加入40mL水，搅拌1h，乙酸乙酯萃取，旋干。粗品经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯：石油醚=1：2，V：V），得白色固体中间体353.17g，产率：96.4%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.45(s,4H,-CH2-×2),3.70(t,4H,J=5.18Hz,-CH2-×2),5.20(s,2H,-CH2-),6.83(d,2H,J＝9.32Hz,ArH),7.28(s,2H,ArH),7.39(d,3H,J＝3.84Hz,ArH),8.15(d,2H,J＝9.28Hz, ArH)。13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:154.5,138.9,136.3,128.6,128.2,128.1,125.9,113.0,67.5,46.9,43.1。 
中间体36的合成 
取3.17g(9.29mmol)中间体35溶于适量甲醇中，加入15mLpH 4~5的盐酸溶液，1.56g(27.86mmol)铁粉，加热回流2h。反应完毕，用含有硅藻土的砂氏漏斗趁热过滤，滤液加碳酸钠溶液调至碱性，抽滤，滤液用CH2Cl2萃取，无水MgSO4干燥，旋干，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯：石油醚=1：1，V：V），得油状物中间体362.62g，产率90.7%。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.98（m,4H,-CH2-×2）,3.50(s,2H,-NH2-),3.65（t,4H,-CH2-×2,J＝4.56Hz）,5.19(s,2H,-CH2-),6.63(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),6.79(d,2H,J＝8.6Hz,ArH),7.33~7.40(m,5H,ArH);13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:154.9,143.9,140.7,136.5,128.3,127.8,127.7,119.0,115.8,66.9,50.9,43.8。 
中间体37的合成 
取2.6g(8.35mmol)中间体36，52mL乙酸，2.2g(7.65mmol)3-硝基-4-氯-6-溴-喹啉于单颈瓶中，TLC监测，反应约2h。反应结束后过滤，水洗滤饼，得黄色固体中间体373.8g，产率89%；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:3.22（s,4H,-CH2-×2）,3.70(s,4H,-CH2-×2）,5.18(s,2H,-CH2-),6.96~7.11(m,4H,ArH),7.26~7.38(m,5H,ArH),7.70~7.84(m,3H,quinoline-H),9.44(s,41H,quinoline-H),10.77(s,1H,-NH-)；13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:155.2,150.4,148.9,147.2,146.4,136.5,135.6,131.8,131.7,129.9,128.5,128.1,128.0,127.7,125.3,125.0,120.1,119.0,117.5,67.4,49.2,43.5。 
中间体38的合成 
将3.8g（6.76mmol）中间体37溶于76mL甲醇中，加入38mL乙酸，38mL水，1.89g（33.75mmol）铁粉，于90℃加热回流，TLC监测，约反应1h，抽滤，旋出滤液中甲醇后加碳酸钠溶液调至碱性，抽滤，加二氯甲烷萃取，干燥，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=12：480：1，V：V：V)，得淡黄色泡沫状固体中间体383.1g，产率86%；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:2.98（s,4H,-CH2-×2）,3.61（t,4H,-CH2-×2,J＝4.4Hz）,5.14(s,2H,-CH2-),5.95(s,2H,-NH2-),6.59(d,2H,J＝4.4Hz,ArH),6.79(d,2H,J＝8.36Hz,ArH),7.29~7.35(m,5H,ArH),7.44(d,1H,J＝8.64Hz quinoline-H), 7.80(d,1H,J＝8.8Hz,quinoline-H),7.91(s,1H,quinoline-H),8.52(s,1H,quinoline-H)； 13C NMR(150MHz,CD3OD)δ:155.1,145.2,143.4,141.6,136.9,136.5,134.9,130.7,128.9,128.4,128.0,127.8,127.3,124.9,123.2,120.9,118.8,116.2,115.8,67.2,50.5,43.8。 
中间体39的合成 
在250mL三颈瓶中，将3.1g(5.8mmol)中间体38溶于72mL二氯甲烷中，加三乙胺1.0mL，0.77mL双光气溶于35mL二氯甲烷置于滴液漏斗中，0℃下滴加至三颈瓶中，约40min滴完，0℃下反应1.5h，碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌5min,二氯甲烷萃取，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=8：480：1，V：V：V)得白色固体中间体392.3g，产率70.1%。 
中间体40的合成 
将1.8g(3.22mmol)中间体39溶于60mL二氯甲烷中，加入0.12g(0.37mmol)TBAB，0.3g（7.5mmol）氢氧化钠溶于36mL水中加入反应瓶内，搅拌5min后加入0.6mL碘甲烷，继续搅拌过夜。反应完毕用二氯甲烷萃取，干燥，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/50，V:V），真空干燥后得白色固体中间体401.68g产率91%； 1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:3.30（s,4H,-CH2-×2）,3.62（s,3H,-CH3）,3.72（t,4H,-CH2-×2,J＝4.4Hz）,5.18(s,2H,-CH2-),7.08(d,2H,J＝8.64Hz,ArH),7.31~7.38(m,8H,ArH×7,quinoline-H×1),7.54(d,1H,J＝8.92Hz,quinoline-H),7.91(d,1H,J＝9.04Hz,quinoline-H),8.71(s,1H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD，CDCl3)δ:155.0,153.7,151.8,143.4,136.4,132.4,131.9,130.1,128.9,128.4，128.3,128.0,127.8,125.8,122.9,122.8,119.9,116.9,116.1,67.1,48.6,43.3,27.7。 
中间体41的合成 
在三颈瓶中将1.58g(2.76mmol)中间体40溶于15mLDMF中，氮气保护下加入0.06g(0.09mmol)Pd(PPh3)2Cl2加热至95℃。将0.57g(3.3mmol)喹啉-3-硼酸溶于7.0ml DMF中备用，1.46g（13.77mmol）碳酸钠溶于7.0mL水中备用，上述两种备用溶液加入反应瓶，110℃下加热2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，搅拌至固体全部析出，抽滤得粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/40，V:V），得白色固体中间体411.36 g，产率80%；1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:3.33（s,4H,-CH2-×2）,3.72（s,7H,-CH3×1,-CH2-×2,），5.21(s,2H,-CH2-),7.17(d,2H,J＝8.3Hz,ArH）,7.41(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.51(s,1H,quinoline-H),7.56(t,1H,J＝7.3Hz,quinoline-H),7.71(t,1H,J＝7.4Hz,quinoline-H),7.82(d,1H,J＝7.96Hz,quinoline-H),7.96(d,1H,J＝8.64Hz,quinoline-H),8.06(d,1H,J＝8.3Hz,quinoline-H),8.12(s,1H,quinoline-H),8.21(d,1H,J＝8.8Hz,quinoline-H),8.81(s,1H,quinoline-H),8.91(s,1H,quinoline-H)； 13C NMR(150MHz,CD3OD，CDCl3)δ:155.1,153.9,152.1,148.7,146.7,144.0,136.1,134.6,133.5,132.4,132.3,130.4,130.1,129.9,129.2,128.3,127.9,127.7,127.6,127.1,126.0,125.9,122.9,118.8,116.8,115.3,67.2,43.2,27.6。 
中间体42的合成 
取1.24g(2.0mmol)中间体41溶于40mL甲醇/二氯甲烷（V：V=1:1）混合溶剂中，加入1.26g(19.9mmol)HCOONH4，升温至60℃时，分批加入Pd/C共0.12g，加热回流反应5-6h，过滤除去Pd/C，母液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)得白色固体中间体420.58g，原料回收0.57g（可再利用）产率59.7％；1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:3.09（t,4H,J＝4.8Hz-CH2-×2）,3.32（m,4H,-CH2-×2）,3.73(s,3H,-CH3）,4.43(s,1H,-NH-),7.20(d,2H,J＝8.9Hz,ArH）,7.46(d,2H,J＝8.8Hz,ATH),7.56(d,1H,J＝1.68Hz,quinoline-H),7.64(t,1H,J＝6.84Hz,quinoline-H),7.77(m,1H,quinoline-H),7.88(d,1H,J＝8.04Hz,quinoline-H),7.99(m,1H,quinoline-H),8.08(d,1H,J＝8.48Hz,quinoline-H),8.17(d,1H,J=1.8Hz,quinoline-H),8.22(d,1H,J＝8.88Hz,quinoline-H),8.83(s,1H,quinoline-H),8.92(d,1H,J＝2.2Hz,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:155.0,153.5,149.5,147.6,145.0,135.6,134.8,133.3,133.3,131.2,130.9,130.1,128.9,128.9,128.7.128.2,127.0,126.5,123.9,119.8,117.4,116.3,49.5,45.9,28.4。 
实施例30：（3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌嗪-4基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮）的合成
Figure BDA00002433828000711
取0.3g(0.62mmol）中间体42溶于50mLCH2Cl2中，加入0.45mL（3.22mmol）Et3N，0.1mL（1.29mmol）CH3SO2Cl，室温搅拌1h。反应结束，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例30目标产物0.2g，产率57%.MS(M+H+):计算值565.19,实际值：565.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD，CDCl3)δ:2.83(s,3H,-CH3),3.39(s,8H,-CH2-×4),3.66(s,3H,-CH3),7.14(d,2H,J＝5.76Hz,quinoline-H),7.41~7.57(m,4H,-Ar),7.72~7.79(m,2H,quinoline-H),7.90~8.02(m,2H,quinoline-H),8.12(d,2H,J＝15.9Hz,quinoline-H),8.75(s,1H,quinoline-H),8.81(s,1H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:154.5,152.3,149.4,147.3,144.7,135.4,134.3,133.1,133.0,131.1,130.6,130.0,129.0,128.4,128.3,127.9,127.0,126.8,123.6,119.4,117.8,116.0,49.1,45.9,34.9,28.3。 
Figure BDA00002433828000712
中间体43的合成 
在三颈瓶中将0.15g(3.75mmol)NaH悬溶于10mL精制的DMSO中，氮气保护下滴加乙二醇单甲醚0.3mL(3.8mmol)，室温搅拌反应30min后，加入5-溴-2-氯吡啶0.5g(2.6mmol)，60℃反应1h，反应结束用二氯甲烷和水萃取，干燥有机层，浓缩后得粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：乙酸乙酯/石油醚=1:10，V：V）得白色油状物中间体430.5g， 收率83.3%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:3.42(s,3H,-CH3-),3.71(t,2H,J＝4.62Hz,-CH2-),4.42(t,2H,J＝4.64Hz,-CH2-),6.70(d, 
1H,J＝8.8Hz,pyridine-H),7.61(m,1H,pyridine-H),8.16(s,1H,pyridine-H)； 13C NMR(150MHz,DMSO)δ:162.2,147.2,140.9,112.8,111.6,70.7,65.2,58.9,29.5。 
中间体44的合成 
在三颈瓶中将1.09g(4.3mmol)联硼酸频哪醇酯溶于8mL 1,4-二氧六环中，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.09g(0.11mmol),0.6g(6.46mmol)乙酸钾，室温搅拌5min后，加入含0.5g(2.15mmol)5-溴-2-（2-甲氧基乙醇）吡啶的1,4-二氧六环溶液5mL，110℃反应2h。降至室温，氮气保护下再依次加入溴代喹啉衍生物0.62g(2.15mmol),Pd(dppf)Cl2-CH2Cl20.09g(0.11mmol),碳酸铯2.1g(6.45mmol)，2M的碳酸钠溶液5mL，90℃回流反应4h。冷却至室温后，倒入冰水中，固体析出，过滤得灰白色粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1:60，V：V）得白色固体中间体440.24g，收率18%； 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.76（d,2H,J＝10.7Hz,-CH2-),1.97(m,1H,-CH2-),2.85（t,1H,-CH-),2.97（s,2H,-CH2-),3.42（s,3H,-CH3-),3.66（s,3H,-CH3-),3.72(t,2H,J＝4.42Hz,-CH2-),4.45（m,4H,-CH2-×2),5.20(s,2H,-CH2-),6.75(d,1H,J＝8.6Hz,pyridine-H),7.13(s,1H,quinoline–H)，7.32~7.42(m,5H,-Ar),7.48(s,4H,-ArH),7.50~7.53(m,1H,pyridine-H),7.70(m,1H,pyridine-H),8.02(d,1H,J＝2.04Hz,quinoline–H),8.12(d,1H,J＝8.8Hz,quinoline–H),8.74(s,1H,quinoline–H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:163.1,155.1,153.5,147.7,144.6,144.3,136.7,136.6,134.7,133.4,132.2,131.1,129.3,128.7,128.6,128.4,127.9,125.3,123.0,117.2,115.2,111.09,70.8,67.0,65.0,58.9,44.4,42.5,33.1,27.7。 
中间体45的合成 
取0.2g(0.31mmol)中间体44溶于40mL甲醇/二氯甲烷（V：V=1:1）混合溶剂中，加入0.2g(3.17mmol)HCOONH4，升温至60℃时加入Pd/C 0.05g，加热回流反应5-6h，过滤除去Pd/C，母液浓缩得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)得白色固体中间体450.15g，产率94.9％；1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:2.18（d,2H,J＝12.8Hz,-CH2-),2.25（m,2H,-CH2-),3.04（t,1H,J＝11.8Hz,-CH-),3.17（t,2H,J＝11.8Hz,-CH2-),3.47（s,3H,-CH3-),3.63(d,2H,J=12.4Hz,-CH2-),3.73（s,3H,-CH3-),3.79（s,2H,-CH2-),4.43(s,2H,-CH2-),6.81(d,1H,J＝8.4Hz,pyridine-H),7.17~7.58(m, 4H,-Ar),7.62(d,2H,J=8.0Hz,pyridine-H),7.80(d,1H,J＝8.8Hz,quinoline–H),8.03(s,1H,quinoline–H),8.17(d,1H,J＝8.8Hz,quinoline–H),8.85(s,1H,quinoline–H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:163.9,154.3,146.9,145.2,143.8,137.7,136.0,134.2,132.2,130.8,130.3,129.6,129.3,129.2,127.1,123.7,117.9,115.8,111.7,71.3,65.7,59.4,44.9,40.7,30.2,28.4。 
实施例31:3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌啶-4基）-苯基]-8-[6-（2-甲氧基乙氧基）吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮的合成
Figure BDA00002433828000731
取0.15g(0.29mmol）中间体45溶于30mL CH2Cl2中，加入0.21mL  （1.51mmol）Et3N，0.05mL（0.65mmol）CH3SO2Cl，室温搅拌1h。反应结束，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得白色固体实施例31目标产物0.1g，产率58.8%；MS(M+H+):计算值589.22,实际值：589.2。 
1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.97（m,2H,-CH2-),2.10（m,2H,-CH2-),2.85~2.92（m,6H,-CH3-×1,-CH2-×1,CH-×1),3.47（s,3H,-CH3-),3.71（s,3H,-CH3-),3.78(d,2H,J＝4.2Hz,-CH2-),4.00（d,2H,J＝11.6Hz,-CH2-),4.46(s,2H,-CH2-),6.78(d,1H,J＝8.6Hz,pyridine-H),7.15(s,1H,pyridine-H),7.51~7.58(m,4H,-Ar×4,pyridine-H×1),7.76(d,2H,J=8.88Hz,quinoline-H),8.01(s,1H,quinoline-H),8.13(d,1H,J＝8.88Hz,quinoline–H),8.78(s,1H,quinoline–H);13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:163.7,154.2,147.7,145.0,144.4,137.3,135.5,133.8,132.5,130.8,130.2,129.8,129.3,129.2,129.1,128.9,127.4,126.4,123.5,117.7,115.7,111.6,71.2,65.6,59.3,46.8,42.2,35.0,33.1,28.2。 
中间体47的合成 
取1.0g(3.50mmol)3-硝基-4-氯-6-溴-喹啉和1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶0.76g(3.81mmol)加入5mL二氯甲烷中，加0.5mL(3.59mmol)Et3N，35℃搅拌反应1h，反应结束，旋干溶剂，残留物依次用CH3OH，H2O，和饱和K2CO3溶液洗涤，过滤得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷=50：500，V：V)，得淡黄色固体中间体471.39g，产率88.5%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.49(s,9H,-CH3-×3),1.72(m,2H,CH2-),2.17(d,2H,J＝3.12Hz,-CH2-),3.05(t,2H,J＝11.5Hz,-CH2-),4.06(d,2H,J＝11.88Hz,-CH2-),4.25(m,1H,-CH-),5.31(s,1H,-NH-),7.82(m,2H,quinoline-H),8.27(s,1H,quinoline-H),9.27(d,1H,J＝8.64Hz,quinoline-H),9.32(s,1H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:154.2,148.8,148.7,147.2,135.5,131.9,128.3,127.3,120.7,119.3,79.8,55.3,33.3,28.2。 
中间体48的合成 
将0.5g（1.1mmol）中间体47和0.32g(5.65mmol)Fe粉加入到0.3mL甲酸和1.5mL水的混合溶液中，保持温度在55℃下反应6-7h，反应结束后过滤铁粉，抽滤，滤液加碳酸钠溶液调至碱性，抽滤，加二氯甲烷萃取，干燥，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500：1，V：V：V)，得淡黄色泡沫状固体中间体480.26g，产率56.5%；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.497(s,9H,-CH3-×3),1.88(m,2H,CH2-),2.73(t,2H,J＝3.12Hz,-CH2-),3.41(t,2H,J＝11.5Hz,-CH2-),4.13(s,2H,-CH2-),7.52(d,1H,J＝8.64Hz,quinoline-H),7.82(d,1H,J＝8.64Hz,quinoline-H),7.89(s,1H,quinoline –H),8.49(s,1H,quinoline–H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ:154.4,143.0,141.7,133.0,132.5,130.9,129.1,126.0,122.4,120.5,79.7,53.0,42.9,33.7,28.3。 
中间体49的合成 
在250mL三颈瓶中，将2.33g(5.55mmol)中间体48溶于50mL二氯甲烷中，加三乙胺1.0mL(7.16mmol)，降温至0℃，0.75mL(6.27mmol)双光气溶于10mL二氯甲烷置于滴液漏斗中，0℃下滴加至三颈瓶中，约40min滴完，0℃下反应1.5h，碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌5min,二氯甲烷萃取，干燥，浓缩后得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷/氨水=50：500，V：V)得白色固体中间体491.85g，产率74.9%；1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.53(s,9H,-CH3-×3),2.01(m,2H,J＝11.76Hz,CH2-),2.78(s,2H,-CH2-),3.00(s,2H,-CH2-),4.38(m,3H,-CH2-×1,-CH-×1),4.83(s,1H,-NH-),7.69(d,2H,J＝9.08Hz,quinoline–H),7.96(d,1H,J＝9.04Hz,quinoline–H),8.31(s,1H,quinoline–H),8.68(s,1H,quinoline–H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:155.5,155.1,143.6,134.8,132.6,130.9,129.6,123.1,121.3,117.5,81.1,43.7,29.7,28.9。 
中间体50的合成 
将1.38g(3.09mmol)中间体49溶于20mL二氯甲烷中，加入0.13g(0.40mmol)TBAB，10%的氢氧化钠溶液39mL，室温搅拌5min后加入0.49mL碘甲烷，继续搅拌过夜。反应完毕用二氯甲烷萃取，干燥，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/10，V:V），真空干燥后得白色固体中间体501.22g产率86.1%；1H NMR(400MHz,CD3OD,CDCl3)δ:1.52(s,9H,CH3-×3),1.96(d,2H,J＝12.0Hz,-CH2-),2.77(s,2H,-CH2-),2.94(s,2H,-CH2-),3.57(s,3H,CH3-),4.43(s,2H,-CH2-),4.78(s,1H,-CH-),7.63(m,1H,quinoline-H),7.97(d,1H,J＝8.8Hz,quinoline-H),8.25(s,1H,quinoline-H),8.68(s,1H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,CD3OD,CDCl3)δ:154.3,153.1,143.6,132.8,132.5,129.8,127.6,123.3,122.8,120.4,116.4,79.8,55.4,29.1,28.3,27.2。 
中间体51的合成 
在三颈瓶中将1.35g(2.93mmol)中间体50溶于14mL DMF中，抽真空，氮气保护下加入0.13g(0.19mmol)Pd(PPh3)2Cl2加热至95℃。将1.02g(5.90mmol)喹啉-3-硼酸溶 于8.0mL DMF中备用；1.57g（14.8mmol）碳酸钠溶于7.4mL水中备用；上述两种备用溶液加入反应瓶，110℃下加热2h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，搅拌至固体全部析出，抽滤得粗品，粗品经硅胶柱层析（洗脱液：甲醇/二氯甲烷=1/40，V:V）得白色固体中间体511.2g，产率81.1%；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.46(s,9H,CH3-×3),2.04(d,2H,J＝12.0Hz,-CH2-),2.88(s,4H,-CH2-×2),3.56(s,3H,-CH3-),4.43(s,2H,-CH2-),4.94(s,1H,-NH-),7.59(m,1H,quinoline–H),7.72(t,1H,J＝7.2Hz,quinoline–H),7.92(d,2H,J＝6.92Hz,quinoline–H),8.06(m,2H,quinoline–H),8.33(s,1H,quinoline–H),8.60(s,1H,quinoline–H),8.76(s,1H,quinoline–H),9.14(s,1H,quinoline–H);13C NMR(150MHz,DMSO)δ:154.2,149.7,146.6,136.1,135.8,132.7,131.8,129.7,128.8,128.6,128.3,124.3,119.7,115.9,55.9,43.8,43.1,29.3,28.2。 
中间体52的合成 
取1.2g(2.36mmol)中间体51溶于40mL二氯甲烷中，冰浴下滴加TFA 5.4mL(72.7mmol)，低温反应1-2h，反应结束，旋干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇/二氯甲烷=50：500，V：V：V)得白色固体中间体520.88g，产率89.9％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ:2.22(d,2H,J＝12.6Hz,-CH2-),2.87(m,2H,-CH2-),3.15(s,1H,CH-),3.16(t,2H,J＝13.1Hz,-CH2-),3.42(s,3H,-CH3-),3.49(d,2H,J＝12.1Hz,-CH2-)，5.12(s,1H,-NH-),7.59(m,1H,quinoline–H),7.72(t,1H,J＝7.2Hz,quinoline–H),7.92(d,2H,J＝6.9Hz,quinoline–H),8.06(m,2H,quinoline–H)，8.33(s,1H,quinoline–H),8.60(s,1H,quinoline–H),8.76(s,1H,quinoline-H),9.14(s,1H,quinoline-H)；13C NMR(150MHz,DMSO)δ:154.2,149.7,146.6,136.1,135.8,132.7,131.8,129.7,128.8,128.6,128.3,124.3,119.7,115.9,53.7,44.1,28.4,26.8。 
生物活性实验 
以下对本发明涉及的化合物进行生物活性检测： 
1.mTOR激酶活性试验：化合物抑制mTOR蛋白激酶活性是用体外酶活性试验来测定的。Invitrogen提供的检测试剂盒被用来检测抑制mTOR蛋白酶的活性。其试验原理为：把mTOR激酶、荧光素标记的底物和ATP混合，在发生反应后，加入EDTA和铽标记的第一抗体。在mTOR激酶化学反应过程中，抗体识别发生了磷酸化并由荧光素标记的底物 后，增强了“时间分辨荧光共振能量转移”（TR-FRET）效应。TR-FRET效应是通过受体荧光素信号与供体铽信号的比率来计算的。结合在示踪物上的抗体的量与反应后磷酸化的底物的量成正比例关系，通过这种方式，激酶的活性可以被检测到。在此试验中，mTOR激酶的底物是与绿色荧光蛋白相连的4E结合蛋白1（GFP-4EBP1）。 
1.1材料和仪器： 
4-羟乙基哌嗪乙磺酸（HEPES，Sigma,Cat#SH3375)，乙二醇-双-(2-氨基乙醚)四乙酸（EGTA，Sigma,Cat#E3889)，氯化锰（MnCl2，Sigma,Cat#M1787),吐温-20（Tween-20，Amresco)，1,4二硫代苏糖醇（DTT，Merck，CB233155), 
三磷酸腺苷（ATP，sigma,A7699)，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR，Invitrogen,Cat#PV4753)，抗第46位苏氨酸磷酸化的4E结合蛋白1的抗体（LanthaScreenTM Tb-anti-p4E-BP1(pThr46)Antibody，Invitrogen,Cat#PV4757)，绿色荧光蛋白相连的4E结合蛋白1（GFP-4E-BP1，Invitrogen,Cat#PV4759)，TR-FRET稀释液（TR-FRET Dilution Buffer，Invitrogen,Cat#PV3574)，Proxi板，黑色（ProxiPlate,Black，PerkinElmer,检测板)，384孔板（384-well plates，Corning,稀释板)，Nunc PP板（Nunc PP plate，Corning,稀释板)，Envision-2104读板机(Perkin Elmer)。 
1.2溶液和试剂准备: 
1.2.11X检测用缓冲储存液：50mM HEPES pH 7.5,1mM EGTA,0.01%Tween-20,10mMMnCl2,mM DTT。 
1.2.2底物工作溶液：4mL 25×底物(1000个反应):3.8mL 1×检测液，191μLGFP-4E-BP1(20.96μM储存液)，10μLATP(10mM)。最终浓度:0.4μM GFP-4E-BP1；10MATP。 
1.2.3mTOR工作溶液：4mL 2.5×mTOR (1000个反应):4mL。 
1.2.41×检测液；7.5μLmTOR(0.4mg/mL储存液)，最终浓度为0.3μg/mL。 
1.2.5检测工作液：10mL2×检测缓冲液(1000个反应):9.6mL TR-FRET稀释液，11.5μLTb-anti-p4E-BP1抗体(stock 3.49μM)，400μL EDTA(储存液500mM)，最终浓度:2nMTb-anti-p4E-BP1抗体，10mM EDTA。 
1.3试验步骤： 
1.3.1加入50μL浓度为100μM用二甲基亚砜(DMSO)稀释的本发明化合物到38孔稀释板中。 
1.3.2用二甲基亚砜(DMSO)以1:3的比例来稀释化合物（10个稀释度外加一个零浓度）。 
1.3.3把2.5μL稀释的化合物（表1中的化合物）转入到相对应的孔（内含47.5μL检测液/每孔），摇晃几秒钟。 
1.3.4把4μLmTOR工作液加入到384孔黑色Proxi板中。 
1.3.5把2μL稀释的化合物加入到检测板中（每个浓度有3个复孔）。 
1.3.6在室温下孵育15分钟。 
1.3.7加入4μL底物工作溶液。 
1.3.8最终mTOR反应浓度:0.3μg/mL mTOR,0.4μM GFP-4E-BP1,10μM三磷酸腺苷（ATP）.用1%二甲基亚砜（DMSO）稀释化合物至浓度为:1μM,0.33μM,0.11μM,0.037μM,0.0123μM,0.00411μM,0.00137μM,0.000457μM,0.000152μM,0.000051μM,0μM;。 
1.3.9在室温下孵育30分钟。 
1.3.10加入10μL检测液，最终工作浓度:Tb-anti-p4E-BP1抗体2nM,EDTA 10mM。 
1.3.11在室温下孵育30分钟。 
1.3.12用Envision读板机来检测TR-FRET的读值.激发光是340nm,发射光1是495nm的,发射光2是520nm.比率=520nm/495nm是TR-FRET值 
1.3.13数据分析及50%抑制率的计算（IC50）： 
用非线性回归方程来计算50%抑制率: 
Y=底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，X:化合物的浓度（以10为底的对数），Y：TR-FRET值(520nm对495nm的比率)，顶部和底部:相同高峰值作为Y（Plateaus in same units as Y），50%抑制率（logIC50）:相同对数值作为X（same logunits as X）。 
表1：mTOR酶的抑制活性 
Figure BDA00002433828000781
Figure BDA00002433828000791
Figure BDA00002433828000801
2.PI3K-alpha酶活性试验：采用PI3K alpha-ADP Glo Assay。在测定PI3K酶活性中Promega所提供的检测试剂盒（Promega,货号：V9101）被用来检测化合物对PI3K酶活性的抑制作用。在整个酶学反应中，所产生的二磷酸腺苷（ADP）被定量。所得到的数值可用来计算PI3K的活性。 
2.1检测试剂：PIK3CA/PIK3R1购自Invitrogen（货号：PV4788）:用激酶稀释液III把活性激酶稀释；用1:4的比率（5X稀释）与牛血清白蛋白（BSA）混合，最终BSA的浓度是50ng/ml；激酶检测液I的成分：25mM MOPS、pH7.2、12.5mM β-甘油磷酸盐、25mM氯化镁、5mM EGTA、2mM EDTA。在使用之前加入0.25mM DTT到激酶检测液I中250μM三磷酸腺苷（ATP）；检测液：把0.55mg的ATP溶于4ml的激酶检测液I中，分装200μl每管并储存在-20°C。底物：磷脂酰肌醇（4,5）二磷酸[Phosphatidylinositol（4,5）bis-phosphate]；把此底物用激酶检测液I稀释到125μM。最终浓度为：10M PIP2,10M ATP，1%DMSO,0.0005-10M化合物。 
2.2试验步骤： 
2.2.1加入50μL浓度为100μM用二甲基亚砜(DMSO)稀释的化合物到384孔稀释板中。用二甲基亚砜(DMSO)以1:3的比例来稀释化合物（10个稀释度外加一个零浓度）。 
2.2.2把5μL稀释的化合物转入到相对应的384孔黑色Proxi板（内含47.5μL检测液/每孔）,摇晃几秒钟。 
2.2.3把2μL 2.5xPI3K工作液加入到384孔黑色Proxi板中。 
2.2.4把2μL稀释的化合物加入到检测板中（每个浓度有3个复孔）。 
2.2.5在室温下孵育2小时。 
2.2.6加入5μLADP Glo试剂 
2.2.7在室温下孵育40分钟。 
2.2.8加入10μL激酶检测试剂。 
2.2.9在室温下孵育40分钟。 
2.2.10用Envision读板机来检测。 
2.3数据分析及50%抑制率的计算（IC50）：用Prism5软件计算IC50，结果表明很多化合物对mTOR蛋白酶的活性有抑制作用。化合物的mTOR蛋白酶的活性抑制范围在0.5-几百纳摩尔，见表1。五个咪唑酮并喹啉类衍生物被用来测定是否能抑制PI3K酶活性。试验证明这些化合物能抑制PI3K的活性（表2）。 
表2：化合物抑制PI3K酶活性 
Figure BDA00002433828000821
3.Western Blot:应用Western Blot技术检测S6和Akt蛋白激酶磷酸化水平，可以证明mTOR抑制剂体外活性。其基本原理是经过PAGE分离的蛋白质样品，转移到固相载体（例如硝酸纤维素薄膜）上，固相载体以非共价键形式吸附蛋白质，且能保持电泳分离的多肽类型及其生物学活性不变。以固相载体上的蛋白质或多肽作为抗原，与对应的抗S6和Akt磷酸化的抗体起免疫反应，再与酶标记的第二抗体起反应，经过底物显色以检测电泳分离的S6和Akt蛋白磷酸化水平。 
3.1材料和仪器 
Phospho-Akt(Ser473)(D9E)
Figure BDA00002433828000822
Rabbit mAb(CST,Cat#4060S) 
Akt(pan)(C67E7)Rabbit mAb(CST,Cat#4691S) 
β-Actin Antibody(CST,Cat#4967S) 
Phospho-S6Ribosomal Protein(Ser235/236)(CS T,Cat#4858S) 
S6Ribosomal Protein(5G10)(CS T,Cat#2217S) 
Figure BDA00002433828000831
Novex 12%Bis-Tris Gel 1.0mm,12Well(Invitrogen,NP0342BOX) 
RIPA裂解液（Thermo Prod#89900） 
复合磷酸酶抑制剂片(Roche,Cat#04693132001；Sigma Cat#P5726；Sigma Cat#P0044) 
NC膜(Millipore,Cat#HATF00010) 
半干转印仪(BioRad 170-3940) 
电泳仪(Invitrogen,Cat#EI0001) 
3.2溶液和试剂准备 
RIPA完全裂解液的制备：将一个complete-EDTA free tablet(Roche,Cat#04693132001)溶解于10ml RIPA缓冲液中，并分别加入100ul Phosphatase inhibitor cocktail II(Sigma Cat#P5726)和100ulPhosphatase inhibitor cocktail III(Sigma Cat#P0044)，混合均匀即可。 
3.3实验步骤及结果分析 
3.3.1制备蛋白样品:收集细胞，用PBS洗两遍（300g；5min）后，视细胞量加入一定体积的RIPA裂解液，冰上裂解30min;4℃离心10min，收集裂解上清;选用BCA蛋白定量试剂盒(Pierce,Cat#23227)测定蛋白浓度;取要上样的样品，加入上样缓冲液后，沸水煮10min。 
3.3.2蛋白质电泳:将蛋白样品进行Novex 12%Bis-Tris Gel 1.0mm,12Well蛋白胶电泳。 
3.3.3半干转：电泳结束后，取出凝胶，在转膜缓冲液中平衡10min；取两张厚滤纸和NC膜，同样浸泡在转膜缓冲液中平衡10min；使用半干转膜仪21V，30min将蛋白质转移到NC膜上。 
3.3.4免疫印迹：将NC膜用5%的BSA室温封闭后，抗S6（CST,Cat#2217S，Cat#4858S）或Akt（CST,Cat#4060S，Cat#4691S）蛋白及其磷酸化的抗体4℃过夜，洗膜后加入HRP标记的抗兔IgG(CST,Cat#7074)，室温1小时，洗膜，加入ECL底物(Thermo,Prod#34095)暗室内曝光检测目的蛋白的表达水平。 
3.4数据分析及50%抑制率的计算（EC50）：用Prism5软件计算EC50，结果表明本发明的化合物对S6和Akt蛋白激酶的磷酸化有抑制作用，其对S6和Akt蛋白激酶磷酸化的抑制活性EC50均小于150nM，见表3。 
表3：化合物抑制S6和Akt蛋白激酶的磷酸化活性 
Figure BDA00002433828000841
4.溶解性和药代动力学特征: 
Figure BDA00002433828000842

Claims (15)

1.由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药：
Figure FDA00002433827900011
式I
其中，
A为单环或双环的芳基或杂芳基；
B为单环的芳基或杂芳基；
R1为1-5个取代基，其选自H；任选被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、羟基和三氟甲基的基团取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；或任选被取代的饱和或不饱和的含一个或多个杂原子的单环或双环杂环基，所述取代基为一个或多个选自R6CO、R6SO2和R6SO的基团,其中，R6选自任选被羟基、巯基、氨基和卤素中至少之一取代的C1-6烷基、单环或双环的环烷基、含一个或多个杂原子的单环或双环杂环基、含一个或多个杂原子的单环或双环杂芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3选自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基中至少之一；
R4为至少一个选自以下的基团：H；卤素；羟基；氨基；氰基；任选被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基；和任选被卤素取代的单环或双环的芳基或杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，A选自苯基、吡啶基、咪唑基或喹啉基；B选自吡啶基或咪唑基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，R1选自H；或任选被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、羟基和三氟甲基的基团取代的C1-6烷基；R2选自H、C1-6烷基；R3选自H和C1-6烷基中至少之一；R4为至少一个选自以下的基团：H、卤素、羟基、氨基、氰基、任选被卤素取代的C1-6烷基和任选被卤素取代的单环或双环的芳基或杂芳基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，R1选自被一个或多个选自卤素、氰基、氨基、羟基和三氟甲基的基团取代的C1-4烷基；R2选自H、C1-4烷基；R3选自H；R4为至少一个选自以下的基团：H、卤素、任选被卤素取代的C1-4烷基和任选被卤素取代的苯基、吡啶基或咪唑基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，R1选自被氰基取代的C1-3烷基；R2选自C1-3烷基；R3选自H；R4为至少一个选自以下的基团：H、卤素、C1-3烷基、任选被卤素取代的苯基、吡啶基或咪唑基。
6.由式II表示的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药：
Figure FDA00002433827900021
式II
C选自单环或双环的芳香基或杂芳基，
D选自饱和或不饱和的含一个氮杂原子的单杂环或双杂环；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；且
R5选自R6CO、R6SO2或R6SO,其中，R6选自任选被羟基、巯基、氨基和卤素中至少之一取代的C1-6烷基、单环或双环的环烷基、含一个或多个杂原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环基、含一个或多个杂原子的单环或双环杂芳基，所述杂原子选自氮、氧和硫原子；
R6选自以下任意的基团：H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、单环或双环芳基、含一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的饱和或不饱和的单环或双环杂环基、含一个或多个选自氮、氧和硫原子的杂原子的单环或双环杂芳基、C1-6烷基-SO2NH-。
7.根据权利要求6所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，在式II中，
C选自喹啉基、吡啶基或咪唑基。
8.根据权利要求6或7所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，
C选自喹啉基；
D选自以下结构之一：
Figure FDA00002433827900031
R2选自C1-4烷基；且
R5选自R6CO-、R6SO2-或R6SO-,其中，R6选自任选被羟基、巯基、氨基和卤素中至少之一取代的C1-4烷基或含一个或多个杂原子的单环或双环杂芳基，所述杂原子选自氮、氧或硫原子。
9.根据权利要求8所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，R2选自甲基；且R5选自乙酰基、羟基取代的乙酰基、羟基取代的丙酰基、CH3SO2-或三唑基甲酰基。
10.根据权利要求1-9中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，其中，所述化合物为下述化合物：
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（6-苯基吡啶-3-基）-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基］苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（1-苯基-1H-吡唑-4-基）-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基］苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基]苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基]苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（吡啶-3-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（喹啉-3-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（6-苯基吡啶-3-基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-［6-（1-苯基-1-H-吡唑-4基）吡啶-3-基］-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（3-氟苯基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（4-氟苯基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（吡啶-3-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（吡啶-4-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
2-甲基-2-{4-{3-甲基-2-氧代-8-{6-［6-（1-甲基-1-H吡唑-4-基）吡啶-3-基］吡啶-3-基}-1H-2,3-二氢咪唑并［4,5-c］喹啉-1-基}苯基}乙腈；
3-甲基-1-[4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2（3H）-酮；
1-（4-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}哌啶-1-基）-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯；
3-甲基-1-{4-[1-（2-羟乙酰基）哌啶-4-基]苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮；
3-甲基-1-{4-[1-（2-羟丙酰基）哌啶-4]）-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮；
3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌啶-4基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮；
3-甲基-1-[4-（1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐；
1-{4-[4-（3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]-1-基]苯基}-5，6-二氢吡啶-1（2H）-1-基）-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯及其盐酸盐；
3-甲基-1-（4-[1-（2-羟乙酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐；
3-甲基-1-（4-[1-（2-羟丙酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐；
3-甲基-1-（4-[1-（甲磺酰基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐；
3-甲基-1-[4-（8-乙酰基-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基）苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐；
1-（3-{4-[3-甲基-2-氧代-8-（喹啉-3-基）-2，3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}--8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-8-基）-1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯及其盐酸盐；
3-甲基-1-{4-[8-（2-羟乙酰基）-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基]苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐；
3-甲基-1-{4-[8-（2-羟丙酰基）-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基]苯基}-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐；
3-甲基-1-[4-（8-甲磺酰基-8-氮杂双环[3，2，1]-辛-3-烯-3-基）苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮及其盐酸盐；
3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌嗪-4基）-苯基]-8-（喹啉-3-基）-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮；或
3-甲基-1-[4-（1-甲磺酰基哌啶-4基）-苯基]-8-[6-（2-甲氧基乙氧基）吡啶-3-基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2（3H）-酮。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，和药学可接受的载体。
12.权利要求1-10中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药在制备抑制mTOR和PI3K激酶中一种或两种的药物中的应用。
13.权利要求1-10中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗肿瘤药物中的应用。
14.权利要求1-10中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗代谢性疾病的药物中的应用。
15.权利要求1-10中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗心血管疾病的药物中的应用。
CN201210470740.2A 2012-11-20 2012-11-20 咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途 Pending CN103833752A (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210470740.2A CN103833752A (zh) 2012-11-20 2012-11-20 咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途
CN201380034055.8A CN104411706B (zh) 2012-11-20 2013-11-20 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
PCT/CN2013/087521 WO2014079364A1 (zh) 2012-11-20 2013-11-20 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210470740.2A CN103833752A (zh) 2012-11-20 2012-11-20 咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103833752A true CN103833752A (zh) 2014-06-04

Family

ID=50775545

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210470740.2A Pending CN103833752A (zh) 2012-11-20 2012-11-20 咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途
CN201380034055.8A Active CN104411706B (zh) 2012-11-20 2013-11-20 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380034055.8A Active CN104411706B (zh) 2012-11-20 2013-11-20 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途

Country Status (2)

Country Link
CN (2) CN103833752A (zh)
WO (1) WO2014079364A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015074516A1 (zh) * 2013-11-20 2015-05-28 北京富龙康泰生物技术有限公司 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
CN108440513A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440514A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108558844A (zh) * 2018-05-16 2018-09-21 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727354A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727355A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160264570A1 (en) * 2013-11-15 2016-09-15 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Serv Method of blocking transmission of malarial parasite
EP2915811A1 (en) * 2014-03-04 2015-09-09 Centre Régional de Lutte contre le Cancer - Centre François Baclesse MCL-1 modulating compounds for cancer treatment
CN108203404A (zh) * 2018-03-02 2018-06-26 上海博邦医药科技有限公司 (r)-3-苯基哌啶或/和(s)-3-苯基哌啶以及尼拉帕尼的手性中间体的合成方法
US12115154B2 (en) 2020-12-16 2024-10-15 Srx Cardio, Llc Compounds for the modulation of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2008218806B2 (en) * 2007-02-20 2011-12-01 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors
CN102399218A (zh) * 2010-09-16 2012-04-04 和记黄埔医药（上海）有限公司 一类并合三杂环及其作为pi3k抑制剂的用途
CN102827160B (zh) * 2011-06-16 2015-11-18 上海阳帆医药科技有限公司 PI3K或PI3K/m-TOR通路抑制剂及其在药学中的用途

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015074516A1 (zh) * 2013-11-20 2015-05-28 北京富龙康泰生物技术有限公司 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
US10047084B2 (en) 2013-11-20 2018-08-14 Beijing Forelandpharma Co. Ltd. Imidazolone derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
CN108440513A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108440514A (zh) * 2018-05-16 2018-08-24 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108558844A (zh) * 2018-05-16 2018-09-21 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727354A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用
CN108727355A (zh) * 2018-05-16 2018-11-02 张玉叶 一种甲酰胺类衍生物、制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN104411706B (zh) 2016-11-16
CN104411706A (zh) 2015-03-11
WO2014079364A1 (zh) 2014-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103833752A (zh) 咪唑酮并喹啉类衍生物、其药物组合物和用途
RU2745035C1 (ru) Ингибитор fgfr и его применение
KR101466412B1 (ko) 피롤로피리미딘 화합물 및 그의 용도
WO2020239077A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN107428758B (zh) 丙烯酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
JP6896852B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤として使用される複素環式化合物
CN105358552A (zh) 芳基喹唑啉
CN105636958A (zh) Dna-pk抑制剂
CN105209460A (zh) 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-噁唑烷-2-酮化合物
CN103313970B (zh) 新型二环式化合物或其盐
WO2023280237A1 (zh) 一种磷酸酶降解剂的合成和应用
MX2014014112A (es) Nuevos compuestos.
AU2014352463B2 (en) Ketone derivatives of imidazoles, pharmaceutical combinations and uses thereof
CN102584830A (zh) 二氢化茚酰胺化合物、其药物组合物及其用途
JP7446287B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤及びその使用
JP2023532888A (ja) 細胞代謝を調節する化合物の組成及び使用方法
JP2022504982A (ja) ＴＧＦ－βＲ１阻害剤としての化合物及びその応用
CN114644627B (zh) AhR抑制剂及其用途
CN114181208B (zh) 三并环类AhR抑制剂及其用途
JP7152794B2 (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤、その製造方法および応用
WO2018205938A1 (zh) Parp抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
WO2025021033A1 (zh) 成纤维细胞生长因子受体抑制剂、药物组合物及其应用
CN116283960A (zh) 取代的稠杂环化合物及其制备方法与应用
TW201914999A (zh) 1,2-二氫-1,6-萘啶類衍生物、其製備方法、其藥物組合物及其在醫藥上的用途
WO2014154026A1 (zh) PI3K和/或mTOR抑制剂的前药

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140604