CN103833720A

CN103833720A - 一种儿茶素类化合物的制备方法

Info

Publication number: CN103833720A
Application number: CN201410091557.0A
Authority: CN
Inventors: 赵庆杰; 邹燕; 胡宏岗; 吴秋业; 卓小斌; 李翔
Original assignee: Second Military Medical University SMMU
Current assignee: Second Military Medical University SMMU
Priority date: 2014-03-13
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2014-06-04
Anticipated expiration: 2034-03-13
Also published as: CN103833720B

Abstract

本发明涉及一种儿茶素类化合物的制备方法，所述的方法以2,4,6-三羟基苯乙酮，对羟基苯甲醛为原料，经缩合反应，还原脱氧，环氧化，酸催化的环合反应得到儿茶素类化合物。本发明优点在于：本发明提供一种可用于生产儿茶素类化合物工艺。在中间体9的合成过程中，本发明利用路易斯酸催化的硼氢化钠还原从而大大降低了由于双键转移而产生的副反应，而利用双氧水氧化代替了剧毒试剂四氧化锇。

Description

一种儿茶素类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及合成有机化学和药物化学领域，具体地说，是关于一种儿茶素类化合物的制备方法。

背景技术

儿茶素又称儿茶精，茶单宁，为黄烷醇的衍生物。儿茶素最初由儿茶中提出。为无色结晶形固体；能溶于水；其水溶液受热或在无机酸存在下，容易聚合（见聚合反应）成无定形鞣质。和咖啡因同属茶叶中的两大重要机能性成分，但是又以儿茶素为茶汤中最主要的成分。儿茶素作为鞣质的前体，广泛分布于植物中，且常与相对应的黄酮类化合物共存。

研究表明，儿茶素主要有以下功效，1. 清除自由基：儿茶素是天然的油脂抗氧化剂，抗氧化活性甚至比维他命E还高，并且可以清除人体产生的自由基，以保护细胞膜。2. 延缓老化：因为有清除自由基的功用，所以可以减缓衰老。3. 预防蛀牙：因为茶叶中含有氟，所以可以使牙齿对酸的侵蚀具有较强的抵抗力。除此之外，也有临床实验指出，儿茶素类可以明显地减少牙菌斑以及减缓牙周病。4. 改变肠道微生物的分布：儿茶素类可以抑制人体致病菌（如肉毒杆菌），同时又不伤害有益菌（如乳酸菌）的繁衍，所以有整肠的功能。5.抗菌作用：可以抑制引起人类皮肤病的病菌，并且对治疗湿疹有很好的疗效。6. 其它：还有一些研究显示儿茶素还具有抑制血压及血糖等功用。

现有的制备方法主要有以下几种：1. 从植物中提取分离，虽然此类化合物广泛的分布在植物中，且常与相对应的黄酮类化合物共存，所以此类化合物在分离提纯中存在一定困难。2. 化学合成，现有的化学合成路线主要有以下路线见下列反应路线图（Eur. J. Org. Chem.2001,2379-2384）。具体合成路线为:以三羟基苯乙酮为原料，经过羟基保护，缩合反应得到中间体2，中间体2再脱氧，双键氧化，环合，再脱保护基得到最终化合物4，此过程中，操作繁琐，收率低，还需要剧毒试剂四氧化锇。因此，有必要开发一种新的更为安全、高效工艺路线。

发明内容

本发明的技术任务是针对上述现有技术的不足，提供一种可用于生产儿茶素类化合物工艺。在中间体9的合成过程中，本发明利用路易斯酸催化的硼氢化钠还原从而大大降低了由于双键转移而产生的副反应，而利用双氧水氧化代替了剧毒试剂四氧化锇，所合成的目标化合物化学结构通式如下：化学结构通式如下，其中：R₁, R₂, R₃为氢或者羟基。

本发明化合物的制备方法如下：

具体步骤为：

1. 制备 2, 4- 二苄氧基 -6- 羟基苯乙酮，中间体 5

2,4,6-三羟基苯乙酮，溴苄和碳酸钾在DMF中反应得到两个苄基保护的2, 4-二苄氧基-6羟基苯乙酮中间体5。

制备 2, 4- 二苄氧基 -6- 甲氧甲基苯乙酮，中间体 6

中间体5，氢化钠，和氯甲醚在二氯甲烷中反应，生成2, 4-二苄氧基-6-甲氧甲基苯乙酮，中间体 6。

制备中间体 8

中间体6在与中间体7在DMF中发生缩合反应生成中间体8。

制备中间体 9

在三乙胺存在下，中间体9先与氯甲酸乙酯反应，反应产物再利用氯化铈催化的硼氢化钠还原脱氧，得到中间体9 。

制备中间体 10

中间体9在氢氧化钠溶液中北双氧水氧化得到环氧化合物中间体10 。

制备中间体 11

中间体10在盐酸的甲醇溶液中发生脱保护基关环反应，得到中间体11。

目标化合物的制备

中间体11在氢气钯碳条件下脱去保护基得到目标化合物。

本发明采取的具体技术方案是：

一种制备儿茶素类化合物的方法，它是经过下述化学反应方程式进行:

过上述反应式制备步骤如下: (a)羟基保护:以三羟基苯乙酮为原料，在DMF中和溴苄作用保护两个羟基，然后再用氯甲醚保护另外一个羟基； (b)缩合反应: 碱催化下，中间体5与取代的苯甲醛缩合反应中间体8； (c)还原脱氧：在有机溶剂中，中间体8在路易斯酸的催化下与硼氢化钠反应得到中间体9； (d)环氧化反应：在碱性条件下，中间体9与双氧水反应得到中间体10； (e)环合反应：在甲醇中，中间体10与氯化氢作用发生环合反应得到中间体11；(f) 还原脱保护反应：中间体11在钯碳催化下发生氢化脱苄反应得到目标化合物。

所述的R₁, R₂, R₃为氢或者羟基。

在步骤(b)中，碱选自氢氧化钠，氢氧化钾或氢化钠；反应溶剂选自二氧六环或DMF；反应温度为5〜20°C。

在步骤(c)中，路易斯酸选自FeCl₃·6H₂O、CeCl₃·7H₂O或LnCl₃·7H₂O，反应温度为-5〜0°C。

在步骤(d)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，浓度为2-3 mol/L；氧化剂选自30%的双氧水。

在步骤(e)中，氯化氢甲醇的浓度为10-12%。

在步骤(e)中，氯化氢甲醇的浓度为12%。

本发明优点在于：本发明提供一种可用于生产儿茶素类化合物工艺。在中间体9的合成过程中，本发明利用路易斯酸催化的硼氢化钠还原从而大大降低了由于双键转移而产生的副反应，而利用双氧水氧化代替了剧毒试剂四氧化锇。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

以儿茶素的合成为例，具体操作步骤如下：

2, 4- 二苄氧基 -6- 羟基苯乙酮（中间体 5 ）的制备：

于250 mL圆底单颈瓶中加入2,4,6-三羟基苯乙酮 (4.2 g, 25 mmol)，溴苄（9 mL, 75 mmol）, K₂CO₃ (10.35 g, 75 mmol), DMF 50 ml，室温搅拌6 h后，TLC监测。(展开剂:PE/EA ( v/v = 6:1 )。反应完毕，将反应液倒入200 mL水中，乙酸乙酯提取三次，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸馏溶剂，柱层析分离纯化产品。(洗脱剂用DCM/MeOH_(v/v)= 40:1), 得白色固体8.26 g，中间体5，收率95%。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ7.21 (m, 8H), 6.98–6.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.16–5.88 (m, 2H), 5.33–5.03 (m, 4H), 2.64–2.26 (m, 3H).; ESI-MS: calcd for C₂₂H₂₁O₄ [M+H]⁺: 349.14 found: 349.20。

二苄氧基 -6- 甲氧甲基苯乙酮，中间体 6 ：

于250 mL圆底单颈瓶中加入2, 4-二苄氧基-6-羟基苯乙酮 (3.48 g, 10 mmol)，DMF 50 ml，将体系冷却到0 ℃，再向体系中加入NaH 800 mg,加入完毕后再向体系中慢慢滴甲氯甲醚（1.6 mL，20 mmol）, 将体系升温至室温，搅拌20 mim 后TCL检测， (展开剂：PE/EA (v/v=6:1)。反应完毕后过滤，用饱和氯化铵溶液20 mL淬灭反应，将体系倒入200 mL水中，乙酸乙酯萃取3次，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析分离纯化产品。(洗脱剂用PE/EA_(v/v)=10:1), 收率87%，产品为油状物。

¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.21 (s, 8H), 6.98–6.79 (m, 2H), 6.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.16–5.88 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.07 (m, 4H), 3.48–3.20 (m, 3H), 2.64–2.26 (m, 3H); ESI-MS: calcd for C₂₄H₂₄O₅392.16; found 293.20 (M+H)⁺。

中间体 8 的制备：

于100 ml圆底单颈瓶中加入2, 4-二苄氧基-6-甲氧甲基苯乙酮（3.03 g，7.7 mmol），中间体7（2.12 g, 1 mmol）， DMF 50 mL, 将体系冷却到0 ℃，向体系内加入氢化钠15.5 mg，加入完毕后将室温反应8小时后TLC监测。(展开剂：PE/EA(v/v=5:1)。反应完毕后，反应液中加入适量的水，搅拌15 min，将体系倒入200 mL水中，乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO₄干燥，滤除NaSO₄固体，浓缩滤液，柱层析分离纯化产品，得目标化合物4.5 g，收率85%，产品为黄色固体。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ: 7.96 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40–7.06 (m, 23H), 6.66 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 5.33–5.06 (m, 8H), 4.87 (d, 2H), 3.27 (s, 3H).; ESI-MS: m/z = 693.30 [M+H]⁺。

中间体 9 的制备：

于100 ml圆底单颈瓶中加入中间体8（1.73 g，2.5 mmol），THF 20 mL, 将体系冷却到0 ℃，向体系慢慢滴加氯甲酸乙酯（2.26 mL，2.75 mmol），滴加完毕后继续搅拌1 h，过滤，固体用10 mL的THF洗涤，合并滤液和洗涤液，剧烈搅拌下加入七水三氯化铈固体（1.16 g， 3 mmol），将体系温度降至0 ℃，慢慢加入硼氢化钠（114 mg， 3mmol，加入完毕后将室温反应1小时后TLC监测。(展开剂：PE/EA(v/v=5:1)。将体系倒入100 mL水中，乙酸乙酯提取3次，饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO₄干燥，滤除NaSO₄固体，浓缩滤液，柱层析分离纯化产品，得目标化合物1.42 g，收率84%，产品为白色固体。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.40–7.19 (m, 20H), 7.09 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (d, J = 19.2 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.33–5.07 (m, 8H), 4.95– 4.74 (m, 2H), 3.70–3.51 (m, 2H), 3.23–3.09 (m, 3H).; ESI-MS: 701.30 (M+Na)⁺。

中间体 10 的制备：

于100 ml圆底单颈瓶中加入中间体9（0.64 g，1.12 mmol），甲醇20 mL, 将体系冷却到0 ℃，加入2N的氢氧化钠溶液3 mL，再向体系慢慢滴加双氧水（3 mL），滴加完毕后将体系升温至70℃反应2 h后TLC监测(展开剂：PE/CDM/EA(v/v=3:1:0.25)。将体系用乙酸乙酯稀释，硫代硫酸钠洗涤，饱和NaCl溶液洗涤，无水NaSO₄干燥，滤除NaSO₄固体，浓缩滤液，柱层析分离纯化产品，得目标化合物0.7 g，收率94%，产品为白色固体。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.36–7.27 (m, 6H), 7.26–7.17 (m, 7H), 7.17–7.10 (m, 5H), 7.10 – 7.01 (m, 4H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35–5.11 (m, 6H), 5.13–5.00 (m, 2H), 4.95–4.78 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.42–3.30 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.74-2.70 (s, 1H); ESI-MS: 717.34 (M+Na)⁺。

中间体 11 的制备：

于100 ml圆底单颈瓶中加入中间体10（0.69 g，1 mmol），甲醇5 mL, 将2 mL12%的HCl-CH₃OH溶液加入到上述体系中，加入完毕后将体系温度升到50℃反应20 min，TLC监测(展开剂：PE//EA(v/v=6:1)。反应完毕后浓缩反应液，柱层析分离纯化产品，得目标化合物0.7 g，收率81%，产品为白色固体。

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.35–7.13 (m, 18H), 7.13–7.06 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.89-6.85 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.98 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.24–5.12 (m, 8H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.98-2.94(m, 1H).; ESI-MS: 717.34 (M+Na)⁺。

目标化合物的制备

50 mL的圆底单颈瓶中加入中间体11 （0.7 g，10 mmol），甲醇5 mL溶解，加入 pd-C 50 mg, 向体系中通入氢气（1atm），体系室温反应10 h，TLC监测(展开剂：PE//EA(v/v=6:1)。反应完毕后浓缩反应液，柱层析分离纯化产品，得目标化合物0.24 g，收率8%，产品为白色固体。

¹H NMR (DMSO-d ₆, 300 MHz)δ: 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.84 (s,1H), 8.79 (s, 1H), 6.56–6.70 (m, 3H), 5.87 (d, 1H, J=2.2 Hz), 5.67 (d, 1H,J=2.2 Hz), 4.84 (br s, 1H), 4.46 (d, 1H,J=7.3 Hz), 3.74–3.85 (m, 1H), 2.64 (dd, 1H,J=16.0,5.2 Hz), 2.33 (dd, 1H,J=15.9, 7.9 Hz); ESI-MS: 291.27 (M+H)⁺。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备儿茶素类化合物的方法，其特征在于，它是经过下述化学反应方程式进行:

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R₁, R₂, R₃为氢或者羟基。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中，碱选自氢氧化钠，氢氧化钾或氢化钠；反应溶剂选自二氧六环或DMF；反应温度为5〜20°C。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(c)中，路易斯酸选自FeCl₃·6H₂O、CeCl₃·7H₂O或LnCl₃·7H₂O，反应温度为-5〜0°C。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(d)中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾，浓度为2-3 mol/L；氧化剂选自30%的双氧水。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(e)中，氯化氢甲醇的浓度为10-12%。

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤(e)中，氯化氢甲醇的浓度为12%。