CN103804266B - 一种维达列汀中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维达列汀重要中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法。本方法不分离反应过程中的中间体，减少了工作量，易于操作。用二碳酸二叔丁酯作为酰胺的缩合剂，降低了生产成本，使用POCl3作为脱水缩合剂，提高了反应产率。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种维达列汀重要中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法。
背景技术
糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。根据国际糖尿病联合会最新数据显示，目前全球有3.82亿糖尿病患者，预计到2035年，患病总人数将超过5.9亿。维达列汀是一种口服有效的特异性二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂，能增强胰高血糖肽-1（GLP-1）活性和降低2型糖尿病患者的高血糖症状。在己上市的DPP-Ⅳ抑制剂中，维达列汀治疗糖尿病效果显著并且副作用少，估计未来会被广大糖尿病患者所接受，市场需求量大，所以研究维达列汀的制备工艺具有重大意义。
合成维达列汀的关键中间体之一为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰，所以成功合成该中间体至关重要。文献报道的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法是L-脯氨酰胺为原料，经与三氟酸酐、二氯亚砜等反应后纯化制得。其中L-脯氨酰胺价格较高，用三氟酸酐、二氯亚砜反应成本较高、产物中间体分离纯化，操作繁琐。如何提高工业化大生产的可行性，减少生产操作的繁琐性，降低生产成本，是目前主要的研究方向。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述缺点，提供一种反应步骤少，操作简单，收率高的（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成方法。
具体的，一种（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其包括以下步骤：
将L-脯氨酸加入四氢呋喃中，缓慢滴加氯乙酰氯，回流反应2~3h，薄层板监控，反应完毕后浓缩干，冰箱放置析晶，抽滤，取晶体，加入四氢呋喃、缩合剂、铵盐，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入吡啶，然后在室温搅拌3~5h，薄层板监控，反应完后，向反应液中加入水和有机溶剂。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用有机溶剂萃取，合并有机层，收集滤液，然后除去溶剂，加入二氯甲烷，并于冷却至0℃时缓慢滴加脱水剂。滴加完毕，继续搅拌反应1~3h，温度控制在0~10℃之间，反应结束后倾入冰水中，碱液调pH8~9，加入有机溶剂萃取，收集有机层，水层用有机溶剂萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，重结晶得白色粉末，即为（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯烷-2-甲氰。
在上述制备方法中氯乙酰氯与L-脯氨酸的摩尔比为1.5~2：1；薄层板监控反应进度的展开剂分别为二氯甲烷和甲醇(5:2)的混合溶液，3%的茚三酮丙酮溶液显色和95%二氯甲烷和5%甲醇的混合溶剂；萃取所用的有机溶剂为乙酸乙酯；缩合剂为二碳酸二叔丁酯；脱水剂为三氯氧磷。
本发明的优点：
1、过量的氯乙酰氯有利于反应的进行，浓缩完后抽滤，过量的氯乙酰氯可以重复利用；
2、不分离反应过程中的中间体，减少了工作量，易于操作；
3、用二碳酸二叔丁酯作为酰胺的缩合剂，降低了生产成本；
4、温和条件反应，避免手性构型转化生产副产物。
具体实施方式
实施例1：
在250m1反应瓶中加入20.0gL-脯氨酸，然后再加入100ml四氢呋喃。边搅拌边滴加30m1氯乙酰氯。滴加完毕后在室温条件下搅拌4h。反应用薄层板监控。反应完毕，加入40m1蒸馏水继续搅拌20min。搅拌完毕后把100m1乙酸乙酯和60m1蒸馏水加入反应液中。然后倒入分液漏斗中，静置，收集有机层。水层再用200m1乙酸乙酯分两次萃取。合并有机层，加入无水硫酸钠干燥20h。干燥完后旋蒸掉有机溶剂，油状物28g，加入320ml四氢呋喃、48g二碳酸二叔丁酯、128g碳酸氢铵，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入8ml吡啶，然后在室温搅拌5h。反应用薄层板监控。反应完后，向反应液中加入320m1蒸馏水和640m1乙酸乙酯。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用500m1乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，然后用160m1饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥20h。干燥完后，收集滤液，然后旋蒸除去溶剂得油状物14g，加入二氯甲烷50ml，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加POCl324ml。滴加完毕，继续搅拌反应3h，温度控制在0～10℃之间，反应用薄层板监控，反应结束后倾入冰水中，饱和碳酸氢钠调pH8～9，加入50ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，水层用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥20h，抽滤，浓缩，用正己烷重结晶得白色粉末13g，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰。
实施例2：
在500m1反应瓶中加入40.0gL-脯氨酸，然后再加入200ml四氢呋喃。边搅拌边滴加60m1氯乙酰氯。滴加完毕后在室温条件下搅拌4h。反应用薄层板监控。反应完毕，加入40m1蒸馏水继续搅拌20min。搅拌完毕后把200m1乙酸乙酯和120m1蒸馏水加入反应液中。然后倒入分液漏斗中，静置，收集有机层。水层再用400m1乙酸乙酯分两次萃取。合并有机层，加入无水硫酸钠干燥20h。干燥完后旋蒸掉有机溶剂，油状物重55g，加入640ml四氢呋喃、96g二碳酸二叔丁酯、256g碳酸氢铵，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入16ml吡啶，然后在室温搅拌5h。反应用薄层板监控。反应完后，向反应液中加入640m1蒸馏水和1280m1乙酸乙酯。倒入分液漏斗中，收集有机层。水层再用1000m1乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，然后用320m1饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥20h。干燥完后，收集滤液，然后旋蒸除去溶剂得油状物27g，加入二氯甲烷100ml，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加POCl348ml。滴加完毕，继续搅拌反应3h，温度控制在0～10℃之间，反应用薄层板监控，反应结束后倾入冰水中，饱和碳酸氢钠调pH8～9，加入100ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，水层用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥20h，抽滤，浓缩，用正己烷重结晶得白色粉末25g，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰。
Claims (2)
1.一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：在250m1反应瓶中加入20.0gL-脯氨酸，然后再加入100ml四氢呋喃；边搅拌边滴加30m1氯乙酰氯；滴加完毕后在室温条件下搅拌4h；反应用薄层板监控；反应完毕，加入40m1蒸馏水继续搅拌20min；搅拌完毕后把100m1乙酸乙酯和60m1蒸馏水加入反应液中；然后倒入分液漏斗中，静置，收集有机层；水层再用200m1乙酸乙酯分两次萃取；合并有机层，加入无水硫酸钠干燥20h；干燥完后旋蒸掉有机溶剂，油状物重28g，加入320ml四氢呋喃、48g二碳酸二叔丁酯、128g碳酸氢铵，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入8ml吡啶，然后在室温搅拌5h；反应用薄层板监控；反应完后，向反应液中加入320m1蒸馏水和640m1乙酸乙酯；倒入分液漏斗中，收集有机层；水层再用500m1乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，然后用160m1饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥20h；干燥完后，收集滤液，然后旋蒸除去溶剂得油状物14g，加入二氯甲烷50ml，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加POCl324ml；滴加完毕，继续搅拌反应3h，温度控制在0～10℃之间，反应用薄层板监控，反应结束后倾入冰水中，饱和碳酸氢钠调pH值至8～9，加入50ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，水层用100ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥20h，抽滤，浓缩，用正己烷重结晶得白色粉末13g，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰。
2.一种(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
在500m1反应瓶中加入40.0gL-脯氨酸，然后再加入200ml四氢呋喃；边搅拌边滴加60m1氯乙酰氯；滴加完毕后在室温条件下搅拌4h；反应用薄层板监控；反应完毕，加入40m1蒸馏水继续搅拌20min；搅拌完毕后把200m1乙酸乙酯和120m1蒸馏水加入反应液中；然后倒入分液漏斗中，静置，收集有机层；水层再用400m1乙酸乙酯分两次萃取；合并有机层，加入无水硫酸钠干燥20h；干燥完后旋蒸掉有机溶剂，油状物重55g，加入640ml四氢呋喃、96g二碳酸二叔丁酯、256g碳酸氢铵，搅拌，当出现白色的浑浊液时，加入16ml吡啶，然后在室温搅拌5h；反应用薄层板监控；反应完后，向反应液中加入640m1蒸馏水和1280m1乙酸乙酯；倒入分液漏斗中，收集有机层；水层再用1000m1乙酸乙酯分2次萃取，合并有机层，然后用320m1饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥20h；干燥完后，收集滤液，然后旋蒸除去溶剂得油状物27g，加入二氯甲烷100ml，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加POCl348ml；滴加完毕，继续搅拌反应3h，温度控制在0～10℃之间，反应用薄层板监控，反应结束后倾入冰水中，饱和碳酸氢钠调pH值至8～9，加入100ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，水层用200ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥20h，抽滤，浓缩，用正己烷重结晶得白色粉末25g，即为(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲氰。
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