CN103792275A - 一种高分辨质谱准确分子式预测方法 - Google Patents
一种高分辨质谱准确分子式预测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高分辨质谱准确分子式预测方法。它主要通过加入分子式在实际中可能存在的概率这一条件对候选分子式进行评分和排名，以提高正确分子式的排名。通过实际测试，本发明不管在速度上还是准确度上都较普通的方法有优势。另外，结合我们发明的方法和普通的候选分子式筛选算法，将会在分子式预测的普适性和准确度上得到极大的提高。利用该发明可以方便的对高分辨质谱数据进行准确的分子式预测，为化合物结构解析、已知物或未知物筛查等工作提供极有价值的参考结果。
Description
技术领域
本发明涉及质谱技术领域，可用于提高利用高分辨质谱数据所预测获得的分子式的准确度及正确分子式在候选分子式中的排名，以及极大的减少候选分子式的数量，提高分子式预测的效率和准确度。
背景技术
质谱由于灵敏度高、速度快、选择性高、能够与色谱联用、能获得化合物的分子量、分子碎片等丰富信息等特点，近年来被广泛地应用于各个领域。
质谱最基本的两大能力是定性和定量。通过质谱对未知小分子进行定性是一个有挑战性的问题，正确元素组成的确定是其关键第一步。通常的方法是利用高分辨质谱的数据对化合物的分子式进行预测以获得最可能的几个匹配结果，再结合我们的经验和其它谱学的结果，甚至最终人工合成化合物去确认未知化合物。然而在实际的工作中，通过高分辨质谱预测化合物的元素组成却不是那么简单。高分辨质谱，如TOF、FT-MS、Orbitrap等，虽然具有ppm级的质量精度，但这个级别的质量精度对于未知物的分子式唯一识别也还是不够的，尤其是高质量端化合物。如，即使能够获得优于1ppm质量精度的FT-MS，测得未知物精确质量为477.2303Da，对于通常的有机元素组成，C、H、N、O、S、Cl、P、F和Na，仍有569种可能的分子式需要根据经验及其它信息进一步选择。通常的高分辨仪器所自带的软件都是通过暴力算法将在一定质量误差内的元素组成全部计算出来，然而这些给出的元素组成很多都是实际中不可能存在的。因此，人们也总结了一些限制条件，利用这些条件对所得到的元素组成进行过滤。常用的有氮规律、同位素分布模式等。
T.Kind和O.Fiehn等系统地总结出了高分辨质谱预测分子式的七条常规法则，即所谓的七条黄金法则（Seven Golden Rules，SGR），即：（1）元素组成须限定；（2）使用Lewis及Senior规则进行检查；（3）使用同位素模式进行过滤；（4）氢/碳元素的比例必须适当；（5）碳氧硫磷元素的比例也须适当；（6）元素组成可能性检查；以及（7）针对气质衍生物的三甲基硅烷基检查。作为一些经验性的规则总结，SGR能够在很大程度上提高所预测出来元素组成的合理性。然而它也有一些缺点，比如预测出来的分子式数量仍然很大，仅仅靠同位素模式理论值和实验值的误差排序出来的靠前的分子式仍有很大可能不是正确的分子式。
以上方法之所以会预测出来许多不合理的分子式，而且正确分子式的排名难以提高，其根本原因就是没有考虑到分子式在现实中存在的概率。目前人们已知的化合物数量已经达到上千万，这些化合物所对应的分子式涵盖了现实中真实存在也是最稳定的元素组成组合，分子式在现实中存在的概率可以用其在这些已知化合物中出现的频率来表现。设某一元素组成为C，其精确质量数为A，那么C所对应的化学结构越多则说明该元素组成越容易形成稳定的化合物，其在现实世界中被发现的概率也越大。如果在高分辨质谱测试中观测到某一被测物的精确质量数在某一误差限内（如5ppm）与A接近，则此被测物的元素组成是C的可能性就大于其他对应化学结构少于C的元素组成。因此，在预测分子式的时候加入这一信息的辅助将极大的提高所获得结果的合理性和准确性，这也是本发明的出发点。
发明内容
本发明为了解决高分辨质谱分子式预测的准确性和合理性，提出了一种采用分子式数据库进行分子式预测的方法。
为实现上述目的，本发明提供了一种基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法，该方法包括如下步骤：
（1）收集整理化合物信息，将这些化合物的对应分子式整理出来，构建包含分子式出现频率的分子式数据库待用；
（2）从高分辨一级谱图中获取化合物的精确分子量和同位素分布信息；
（3）以步骤（2）所获得的化合物精确分子量作为检索条件，在步骤（1）中获得的分子式数据库中以用户输入的误差限检索得到符合该检索条件的分子式，将所获得的分子式按照对应的频率进行排序；其中该步骤中所述的误差限为不大于10ppm；
（4）同位素分布相似度评价：计算出步骤（3）所获得候选分子式的同位素分布模式并与步骤（2）所获取的实验值进行比较，计算候选分子式同位素分布模式与实验所获得同位素分布模式之间的相似度，去除相似度小于某一阈值的分子式。
在上述技术方案中，步骤（1）步骤只需进行一次，构建好的分子式数据库可以重复使用；
步骤（1）中所述的分子式数据库构建自收集获得的化合物数据集。该数据集包含实际存在的化合物或这些化合物在质谱裂解中产生的碎片及中性丢失的元素组成。分子式数据库中还包括分子式在化合物数据集中所出现的频率，即拥有该分子式的化合物或化合物碎片的数目。也可包括其他化合物相关信息供需要时使用。该分子式数据库应有较高的分子式覆盖率，即能够覆盖上千万化合物的分子式，使该数据库有良好的代表性；
在上述技术方案中，步骤（4）所涉及到的同位素分布相似度评价是基于为实验所得的同位素分布向量与候选分子式的理论同位素分布向量之间的欧式距离作为相似度评分。
另外，本发明还提供了一种上述基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法在低分辨或高分辨质谱所测得的母离子、碎片离子以及中性丢失的元素组成预测中的用途。
本发明还提供了一种上述基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法在已知物或未知物筛查中的用途。
本发明对比已有的技术具有以下一些有益效果：
1.所有预测出来的分子式都是实际中真实存在的化合物的分子式，而已有的技术可能预测出大量实际中不存在的分子式；
2.结合了分子式在实际中出现概率的大小，使得正确分子式的排名得到极大的提高；
3.结合分子式的同位素模式等信息可以进一步的对错误分子式进行滤除；
4.极大的减少所获候选分子式的数量；
5.预测速度和效率得到极大的提高。
附图说明
图1是采用分子式数据库原型软件对Amphotericin B高分辨质谱数据进行分子式预测结果图。其中，高亮的分子式为该化合物的正确分子式。
具体实施方式
下面的实验案例是对本发明的进一步详细说明，但并不意味着对本发明的任何限制。
1.分子式数据库的构建
本发明所采用的分子式数据库，其构建过程如下：
从网络及本实验室自建的化合物数据库中收集获得了目前人们已知的化合物共计2千多万条目，这些化合物信息包括了SMILES线性编码的化合物结构、准确分子量及分子式等信息。使用egrep程序将这些信息提取出来并合理组织，将处理结果导出到文本文件里面。由于我们主要针对有机小分子化合物的分子式预测，因此我们使用正则表达式对这个文本数据文件进行过滤，除掉单元素、分子式里面没有氢和碳元素的、含有金属元素的条目。由于所获得的化合物信息中还包含了许多同位素标记的化合物，为了去除这些化合物，我们重新计算了这些分子式的精确质量数，当计算值与记录值差别大于1Da的时候即认为该条为同位素标记化合物的分子式，将其去除。对最后剩下的数据进行统计分析，每个分子式出现的频率被统计出来，此部分工作采用awk程序完成。最终我们获得了一个大约有128万唯一分子式的文件，将这些分子式、对应的精确质量数及出现频率等信息储存在SQLite数据库中，并将精确质量数条作索引以供快速检索之用。该数据库涵盖了近2600万化合物的分子式。
分子式数据库的结构为仅包括一个表（FormulaDB）和5列（id，formula，accurate_mass，frequency，note）的SQLite文件。其中，id为每条记录的编号，id的使用仅为保证每条记录的唯一性而无其他限制；accurate_mass为该条记录中分子式的准确分子量；frequency则为统计获得的该分子式在所统计数据集中的出现次数；note用于记录一些自定义信息。我们对其中accurate_mass列进行了索引以提高检索速度。
2.精确分子量和同位素分布的获得
通过直接进样分析或液质联用等方式将待测化合物进行高分辨质谱测定。在高分辨质谱仪的离子源中待测化合物被离子化并进入质谱的质量分析器进行质荷比测定。设实验测定所得单同位素的精确质量数为M0。因常用的高分辨质谱所配备的离子源通常为电喷雾离子源（ESI）、大气压化学电离离子源（APCI）等软电离源，化合物在离子化过程中常常是和带电的离子如H+，Na+，NH4 +等相加合而带上电荷（正离子模式），或者被去掉一个氢离子或加上Cl-等负离子而形成带负电的离子（负离子模式）从而能够被质谱所检测。加合离子的种类可以根据具体的实验条件及正负离子的比对来确定，这些离子加合或减氢离子对精确质量数的贡献在进行下一步分子式预测时需要考虑去除。设加合离子单同位素的精确质量数理论值记为Maddict，电子质量记为Me，则去掉加合离子的贡献后，即化合物中性状态的精确质量数实验值可以由下面的公式（1）—（3）来计算：
Mneu=M0-Maddict+Me(质谱为正离子模式) (1)
Mneu=M0-Maddict-Me(质谱为负离子模式且加合离子为负离子) (2)
Mneu=M0+MH-Me(其中MH为氢元素单同位素的精确质量，质谱为负离子模式且化合物被去掉一个氢离子) (3)
3.利用分子式数据库预测分子式
使用该分子式数据库进行分子式预测仅需要执行一个SQL查询语句便可以获得符合要求的分子式。由步骤2所获得的化合物中性状态的精确质量数实验值为Mneu，若需要在质量范围±0.0002范围内检索符合该质量数的分子式，则其对应的SQL检索语句为：
'SELECT*FROM FormulaDB WHERE accurate_mass>=Mneu-0.0002and accurate_mass<=Mneu+0.0002ORDER BY frequency DESC;'
这一SQL语句将会输出数据库中所有符合该查询条件的分子式，并且按照这些分子式在数据库中对应的频率数据降序排列。
4.同位素分布相似度过滤
步骤3利用精确质量数从分子式数据库中获得候选分子式并按照这些分子式的频率进行排序，这一过程尚有可能获取到为数不多的假阳性候选分子式，进一步采用常用的手段如同位素分布相似度来进行过滤，将候选分子式的同位素分布理论值与实验获得同位素分布值进行相似度比较，将相似度去除小于某一阈值的分子式去除，这将最大限度的去除假阳性候选分子式。
为方便计算，我们定义实验测得的同位素分布向量Ve=[I1，I2，I3](Ve∈R3)。其中I1为M0所对应丰度，I2和I3为M0的第一和第二同位素相对于M0的相对丰度（百分比）。
同理，定义候选分子式（加上加合离子）的理论同位素分布向量Vt=[T1，T2，T3](Vt∈R3)。Vt可以通过多种算法计算获得，也有现成的软件可以计算获得，这是本领域技术人员所熟知的。
两个同位素分布向量Ve和Vt之间的欧式距离d可以通过下式（4）计算得到：
同理两个同位素分布向量Ve和原点o之间的欧式距离d可以通过下式（5）计算得到
我们知道当两个向量Ve和Vt完全相同时d=0，此时Ve和Vt之间应有最大相似度。当Vt与Ve的欧拉距离大于等于Ve与欧式空间坐标系原点o之间的距离时，Ve和Vt之间应有最小相似度0。因此，我们提出了向量Ve和Vt之间相似度S的计算公式（6）：
在本发明的一个实施例中，将Ve和Vt之间相似度S小于某一阈值（例如90%）的候选分子式排除，这样将能大大减少假阳性的候选分子式，使正确分子式的排名更加靠前。
实施例1：分子式预测实施例
1、材料
样品为分子量639～1663Da的十种化合物（莫西克丁Moxidectin、红霉素Erythromycin、地高辛Digoxin、利福平Rifampicin、两性毒素BAmphotericin B、雷帕霉素Rapamycin、段杆菌肽S Gramicidin S、环孢霉素A Cyclosporin A、万古霉素Vancomycin、硫链丝霉菌Thiosterpton）。
2、仪器
采用Thermo LTQ Orbitrap高分辨质谱仪。
3、结果
利用Thermo LTQ Orbitrap高分辨质谱仪对这十种化合物做一级全扫描采集其高分辨数据，所获得的数据如下表1所示：
表1.十种化合物的一级全扫描高分辨数据
| 化合物 | 分子式 | 质谱采集模式 | 质荷比 |
| Moxidectin | C37H53NO8 | - | 638.3698([M-H]-) |
| Erythromycin | C37H67NO13 | - | 732.4539([M-H]-) |
| Digoxin | C41H64O14 | - | 779.4223([M-H]-) |
| Rifampicin | C43H58N4O12 | + | 823.4124([M+H]+) |
| Amphotericin B | C47H73NO17 | + | 924.4951([M+H]+) |
| Rapamycin | C51H79NO13 | + | 936.5444([M+Na]+) |
| Gramicidin S | C60H92N12O10 | + | 1141.7132([M+H]+) |
| Cyclosporin A | C62H111N11O12 | + | 1202.8486([M+H]+) |
| Vancomycin | C66H75Cl2N9O24 | + | 1448.4375([M+H]+) |
| Thiostrepton | C72H85N19O18S5 | + | 1664.4996([M+H]+) |
使用仪器自带软件（Xcalibur）和我们所建立的方法对这些数据进行分子式预测。所使用的预测参数为允许质量误差2ppm，元素限定范围为C0-100H0-200N0-50O0-50Cl0-5S0-5，Xcalibur对结果的排序采用了理论计算结果与实际测得值的质量误差由小到大排序，而我们的方法则采用分子式的出现频率进行排序，获得的结果对比见表2：
表2.分子式数据库预测结果
| 化合物 | Xcalibur预测结果 | 分子式数据库预测结果 |
| Moxidectin | 2(69) | 1(1) |
| Erythromycin | 4(104) | 1(2) |
| Digoxin | 5(193) | 1(4) |
| Rifampicin | 1(286) | 2(4) |
| Amphotericin B | 8(258) | 1(4) |
| Rapamycin | 7(258) | 1(2) |
| Gramicidin S | 7(>400) | 1(1) |
| Cyclosporin A | 49(>400) | 1(1) |
| Vancomycin | 42(>400) | 1(2) |
| Thiostrepton | 39(>400) | 1(1) |
注：预测结果中括号外的数字为正确分子式在所有候选分子式中的排名，括号内的数字为所获得的候选分子式的总数。
以Amphotericin B(FM:C47H73NO17，高分辨质谱测得加氢离子精确质量数为924.4951)为例，利用分子式数据库方法对其元素组成的预测如图1所示。
从表2可以看到，即使没有采用同位素分布相似度进行假阳性候选分子式过滤，我们仍然获得了很好的分子式预测结果。
实施例2：大数据集及性能测试实施例
1、材料
为测试分子式数据库预测的性能和准确度，我们采用了SevenGolden Rules项目(项目主页见http://fiehnlab.ucdavis.edu/projects/Seven_Golden_Rules/)作为测试的数据集作为测试用例，这一数据集包括了1200多种分子量在2000道尔顿以内的化合物的实测高分辨质谱数据。
2、结果
使用我们所建立的方法对这些数据进行分子式预测，所使用的预测参数为允许质量误差5ppm，元素组成未作限定，对候选分子式采用分子式的出现频率进行排序。
结果表明前五命中率在90.57%，其中59.88%的为首位命中，18.94%的为第二位命中。在采用了同位素模式进行过滤之后前五命中率提高到了97.68%，其中75.77%的为首位命中，14.39%的为第二位命中。
对1209个精确质量数进行分子式预测在一台Intel Core i3PC(2.4GHz)的笔记本电脑上仅仅耗时10秒。
以上结合实施例对本发明的实施方式做了说明，这些实施了的结果表明本发明能够快速的对高分辨数据进行分子式预测，极大的提高分子式预测的准确性和正确分子式的排名，同时相比其他预测方法候选分子式的数量也大大减少，从而为研究人员提供准确集中的分子式预测结果，为未知物的鉴定和已知物或未知物的筛查提供极具参考价值的分析结果，在上述这些方面具有良好的应用前景。
上述实施例不能被理解为限制了本发明的适用范围，本发明的保护范围由随附的权利要求书所限定，任何在本发明权利要求基础上的改动都是本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）收集整理化合物信息，将这些化合物的对应分子式整理出来，构建包含分子式出现频率的分子式数据库待用；
（2）从高分辨一级谱图中获取化合物的精确分子量和同位素分布信息；
（3）以步骤（2）所获得的化合物精确分子量作为检索条件，在步骤（1）中获得的分子式数据库中以用户输入的误差限检索得到符合该检索条件的分子式，将所获得的分子式按照对应的频率进行排序；其中该步骤中所述的误差限为不大于10ppm；
（4）同位素分布相似度评价：计算出步骤（3）所获得候选分子式的同位素分布模式并与步骤（2）所获取的实验值进行比较，计算候选分子式同位素分布模式与实验所获得同位素分布模式之间的相似度，去除相似度小于某一阈值的分子式。
2.根据权利要求1所述的基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法，其特征在于，步骤（1）只需进行一次，构建好的分子式数据库可以重复使用。
3.根据权利要求1或2所述的基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法，其特征在于，步骤（1）中所述的分子式数据库构建自收集获得的化合物数据集。
4.根据权利要求3所述的基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法，其特征在于，所述的化合物数据集包含实际存在的化合物或这些化合物在质谱裂解中产生的碎片及中性丢失的元素组成；分子式数据库中还包括分子式在化合物数据集中所出现的频率。
5.根据权利要求1-4任一项所述的基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法，其特征在于，步骤（4）所涉及到的同位素分布相似度评价是基于为实验所得的同位素分布向量与候选分子式的理论同位素分布向量之间的欧式距离作为相似度评分。
6.权利要求1-5所述的基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法在低分辨或高分辨质谱所测得的母离子、碎片离子以及中性丢失的元素组成预测中的用途。
7.权利要求1-5所述的基于分子式数据库的高分辨质谱化合物分子式预测方法在已知物或未知物筛查中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140514 |