CN103772247B - 一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法 - Google Patents
一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103772247B CN103772247B CN201410003821.0A CN201410003821A CN103772247B CN 103772247 B CN103772247 B CN 103772247B CN 201410003821 A CN201410003821 A CN 201410003821A CN 103772247 B CN103772247 B CN 103772247B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mercapto
- dimethyl
- ethanol
- acid dimethyl
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
<b>本发明涉及一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法，在氮气保护下，</b><b>2-</b><b>巯基乙醇与</b><b>2,2-</b><b>二甲基丁酰氯先在</b><b>-5~+5</b><b>℃下反应</b><b>2~6</b><b>小时，然后在</b><b>20~30</b><b>℃下反应</b><b>8~12</b><b>小时，生成</b><b>2,2-</b><b>二甲基丁酸</b><b>-2-</b><b>巯代乙醇酯，然后</b><b>2,2-</b><b>二甲基丁酸</b><b>-2-</b><b>巯代乙醇酯与乙酰氯在</b><b>0~10</b><b>℃下反应</b><b>2~3</b><b>小时，然后在</b><b>20~30</b><b>℃下反应</b><b>6~12</b><b>小时，生成辛伐他汀铵盐侧链的酰基供体</b><b>2,2-</b><b>二甲基丁酸</b><b>-2-</b><b>巯代乙氧基乙酸酯。本发明中辛伐他汀铵盐侧链的酰基供体</b><b>2,2-</b><b>二甲基丁酸</b><b>-2-</b><b>巯代乙氧基乙酸酯的合成原料便宜易得，且合成工艺简单，易于放大；</b><b>2-</b><b>巯基乙醇沸点低，易于回收套用，减少污染，进一步降低了成本，产品竞争力强。</b>
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法。
背景技术
辛伐他汀由美国默克公司开发的他汀类（statin）的降血脂药物，为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂，抑制内源性胆固醇的合成，为血脂调节剂。该品于1988年首次上市，1991年12月获美国FDA批准，2000年美国默克的舒降之（Zocor）在全球销售榜上排在第二名，销售额为52.8亿美元，2001年达到66.7亿美元，2002年为55.8亿美元，具有巨大的市场需求。
辛伐他汀是以洛伐他汀为原料半合成而成的HMG-CoA还原酶抑制剂，土曲霉发酵产物的合成衍生物，其合成流程图如下：
目前工业界生产辛伐他汀的方法主要分为化学合成法，发酵法和生物转化法，其中，生物转化法以其绿色环保，低成本等明显优势而将逐步替代现有化学法和发酵法。
生物转化法，近期公开的专利CN201080055195.X，CN201080043600.6，CN200780027455.0以及WO2011/041233A1通过使用过表达LovD的大肠杆菌菌株和可穿透细胞膜的硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸酯（DMB-S-MMP，methyl3-（2,2,-dimethylbutanoylthio)propanoate），开发了将莫纳可林J酸（CAS：132748-10-8)转化为辛伐他汀酸的全细胞生物催化方法。该专利不仅公开了参与该生物转化的重组酰化转移酶LovD及其突变体相关酶学性质，而且公开了参与该生物转化的不同种类的辛伐他汀酰基供体。而硫酯二甲基丁酰-S-甲基巯基丙酸甲酯（DMB-S-MMP）是该类发明专利公开的高效的酰基供体。存在的问题是：1,酰基供体甲酯侧链合成原料成本高；2，酰基供体甲酯侧链在反应体系中产生的3-巯基丙酸甲酯稳定性差，易于水解产生3-巯基丙酸；3，3-巯基丙酸，水溶性大，沸点高，回收困难而增加原料成本，易于污染环境；4，3-巯基丙酸易使辛伐他汀产品降解，影响产品的质量；5，溶剂使用量大，生产成本高，产品市场竞争力有限。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种合成成本低的酰基供体的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法，在氮气保护下，2-巯基乙醇与2,2-二甲基丁酰氯先在-5～+5℃下反应2～6小时，然后在20～30℃下反应8～12小时，生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯，然后所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与乙酰氯在0～10℃下反应2～3小时，然后在20～30℃下反应6～12小时，生成所述的酰基供体2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯。
优选地，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯的质量比为0.5～0.75:1。
优选地，所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与所述的乙酰氯的质量比为1.5～2:1。
优选地，所述的2-巯基乙醇与所述的乙酰氯的质量比为0.7～0.8:1。
上述酰基供体的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤（1）：在氮气保护下，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下反应生成所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5～7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、旋蒸后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯；
步骤（2）：在氮气保护下，所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与所述的乙酰氯在所述的有机溶剂的存在下反应生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5～7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、旋蒸后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯。
更具体地，所述的有机溶剂为二氯甲烷和三乙胺的混合物。
上述酰基供体的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤（1）：在氮气保护下，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下反应生成所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯粗品；
步骤（2）：向步骤（1）的反应体系中滴加所述的乙酰氯，反应生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5～7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、旋蒸后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯。
更具体地，所述的有机溶剂为二氯甲烷、三乙胺、乙酸乙酯甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合物。
更具体地，所述的反应还在无水碳酸钾或无水碳酸钠的存在下进行。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明中酰基供体2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的合成原料（2-巯基乙醇，碳酸钾，碳酸钠，乙醇）便宜易得，且合成工艺简单，易于放大；其水解产物2-巯基乙醇沸点（157～158℃/760mmHg）低于原有专利(CN201080055195.X)中3-巯基丙酸（凝固点16-17℃，沸点：217.3℃/760mmHg），易于回收套用，减少污染，进一步降低了成本，使得产品竞争力强。
附图说明
附图1为2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯核磁谱图；
附图2为2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯核磁谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为常规实验中的条件。
实施例1：2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的制备方法（两步法）
步骤1：2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯的合成，其反应式如下：
50mL三口烧瓶中，N2保护，零度下，加入二氯甲烷25mL，三乙胺7.5g(74.25mmol,2eq)，加入2-巯基乙醇3.5克(44.6mmol,1.2eq)，滴加2,2-二甲基丁酰氯5克（37.2mmol,1eq)，内温控制在零度左右，滴完，于零度下反应2小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应12小时，原料2-巯基乙醇转化完全，反应体系加入30mL冰水，2M盐酸调节反应体系pH值为7。分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次10mL。合并有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物6.23克无色油状物，收率95%。（1HNMR见附图1）
步骤2：2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的合成，其反应式如下：
50mL三口烧瓶中，N2保护，零度下，加入二氯甲烷25mL，三乙胺10.13g(100mmol,2eq)，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯8.82克(50mmol,1eq)，滴加乙酰氯4.71克（60mmol,1.2eq)，内温控制在零度左右，滴完，于零度下反应2小时。自然升温至25度左右，GC检测原料2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯转化完全，反应体系加入10mL冰水，2M盐酸调节反应体系pH值为7。分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次5mL。合并有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物10.5克无色油状物，收率96.5%。（1HNMR见附图2）
实施例2：2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的制备方法（一步法），其反应式如下：
100mL三口烧瓶中，N2保护，零度下，加入50mL二氯甲烷，三乙胺25.4g(250mmol，2.5eq),加入2-巯基乙醇9.38克(120mmol,1.2eq)，滴加2,2-二甲基丁酰氯13.5克(100mmol，1eq)内温控制在零度左右，滴完，于零度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应12小时，原料2,2-二甲基丁酰氯转化完全。
反应体系降温至零度，滴加乙酰氯11.78克(150mmol,1.5eq)，内温控制在零度左右，滴完，于零度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应12小时，原料2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯及2-巯基乙醇转化完全。反应液加入到50mL冰水，2M盐酸调节反应体系pH值为7。分出二氯甲烷层，水层以二氯甲烷萃取两次，每次20mL。合并有机相二氯甲烷层，饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相二氯甲烷层两次，每次20mL。收集有机相二氯甲烷层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物21.1克无色油状物，收率96.4%。
实施例3：2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的制备方法，其反应式同实施例2
250mL三口烧瓶中，N2保护，5度下，加入100mL乙酸乙酯，无水碳酸钾34.6g(250mmol，2.5eq),加入2-巯基乙醇9.38克(120mmol,1.2eq)，滴加2,2-二甲基丁酰氯13.5克(100mmol，1eq)内温控制在5度左右，滴完，于5度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应8小时，原料2,2-二甲基丁酰氯转化完全。
反应体系降温至5度，滴加乙酰氯11.78克(150mmol,1.5eq)，内温控制在5度左右，滴完，于5度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应8小时，原料2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯及2-巯基乙醇转化完全。过滤除不溶物，滤液加入到100mL冰水，2M盐酸调节反应体系pH值为7。分出乙酸乙酯层，水层以乙酸乙酯萃取两次，每次30mL。合并有机相乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物20.59克无色油状物，收率94.3%。
实施例4：2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯的制备方法，其反应式同实施例2
250mL三口烧瓶中，N2保护，零下5度，加入100mL甲基叔丁基醚，无水碳酸钠26.5g(250mmol，2.5eq),加入2-巯基乙醇9.38克(120mmol,1.2eq)，滴加2,2-二甲基丁酰氯13.5克(100mmol，1eq)内温控制在零下5度左右，滴完，于零下5度下反应6小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应12小时，原料2,2-二甲基丁酰氯转化完全。
反应体系降温至10度，滴加乙酰氯11.78克(150mmol,1.5eq)，内温控制在10度左右，滴完，于10度下反应3小时。自然升温至25度左右，GC检测反应进程，继续反应6小时，原料2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯及2-巯基乙醇转化完全。过滤除不溶物，滤液加入到100mL冰水，2M盐酸调节反应体系pH值为7。分出甲基叔丁基醚层，水层以甲基叔丁基醚萃取两次，每次30mL。合并有机相甲基叔丁基醚层，经无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸去溶剂得产物21.4克无色油状物，收率97.6%。
实施例5：2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯用于合成辛伐他汀铵盐，其反应式如下：
500mL三口烧瓶中，加入33.8克莫纳可林J酸(100mmol,1eq)，200mL去离子水，再加入20.4克氨水(25%质量百分比浓度，300mmol，3eq)。6M浓盐酸调节pH=9.5～9.8。加活性炭(100～200目)，加入35.8mL重组酰基转移酶酶液，加入2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯(26.2克，120mmol,1.2eq),6M浓盐酸调节pH=9.5～9.8。HPLC监测反应过程，反应50小时，转化率99.3%。
反应液经离心得固体。将固体加入到180mL甲醇中，40-50度溶解再过滤，滤液浓缩得固体，经真空（40摄氏度）烘干得白色结晶产物重37.8克，纯度97.3%。含量97.8%，收率86.4%。
主要原材料市面可以购买，重组酰基转移酶购置于苏州汉酶生物技术有限公司（商品代号EW-215)。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (4)
1.一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法，其特征在于：在氮气保护下，2-巯基乙醇与2,2-二甲基丁酰氯先在-5~+5℃下反应2~6小时，然后在20~30℃下反应8~12小时，生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯，然后所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与乙酰氯在0~10℃下反应2~3小时，然后在20~30℃下反应6~12小时，生成所述的酰基供体2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯，
所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯的质量比为0.5~0.75:1，
所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与所述的乙酰氯的质量比为1.5~2:1，
所述的2-巯基乙醇与所述的乙酰氯的质量比为0.7~0.8:1。
2.根据权利要求1所述的酰基供体的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤（1）：在氮气保护下，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下反应生成所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5~7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、去溶剂后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯；
步骤（2）：在氮气保护下，所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯与所述的乙酰氯在所述的有机溶剂的存在下反应生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5~7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、去溶剂后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯；
所述的有机溶剂为二氯甲烷和三乙胺的混合物。
3.根据权利要求1所述的酰基供体的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
步骤（1）：在氮气保护下，所述的2-巯基乙醇与所述的2,2-二甲基丁酰氯在有机溶剂的存在下反应生成所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙醇酯粗品；
步骤（2）：向步骤（1）的反应体系中滴加所述的乙酰氯，反应生成2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反应体系中加入冰水，调节pH为6.5~7.5，分离有机相，所述的有机相经干燥、过滤、去溶剂后，即得所述的2,2-二甲基丁酸-2-巯代乙氧基乙酸酯；
所述的有机溶剂为二氯甲烷、三乙胺、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求3所述的酰基供体的制备方法，其特征在于：所述的反应还在无水碳酸钾或无水碳酸钠的存在下进行。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410003821.0A CN103772247B (zh) | 2014-01-06 | 2014-01-06 | 一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410003821.0A CN103772247B (zh) | 2014-01-06 | 2014-01-06 | 一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103772247A CN103772247A (zh) | 2014-05-07 |
| CN103772247B true CN103772247B (zh) | 2016-06-08 |
Family
ID=50565072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410003821.0A Active CN103772247B (zh) | 2014-01-06 | 2014-01-06 | 一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103772247B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007139871A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for making simvastatin and related compounds |
| CN102712678A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-03 | 科德克希思公司 | 改进的lov-d酰基转移酶介导的酰化作用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1485395A4 (en) * | 2002-02-28 | 2011-04-13 | Biota Scient Management | NUCLEOTIDE MIMETICS AND PRODRUGS THEREOF |
-
2014
- 2014-01-06 CN CN201410003821.0A patent/CN103772247B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007139871A2 (en) * | 2006-05-24 | 2007-12-06 | The Regents Of The University Of California | Methods and materials for making simvastatin and related compounds |
| CN102712678A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-10-03 | 科德克希思公司 | 改进的lov-d酰基转移酶介导的酰化作用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Synthesis and Biological Evaluation of Phosphate Prodrugs of 4-Phospho-D-erythronohydroxamic Acid, an Inhibitor of 6-Phosphogluconate Dehydrogenase;Gian Filippo Ruda 等;《ChemMedChem》;20070706;第2卷(第8期);第1169-1180页 * |
| Versatile thiolated thermosensitive polymers synthesized by ATRP of MEO2MA and AcSEMA, a new methacrylic monomer with a protected thiol group;Marta Liras 等;《Polymer Chemistry》;20130712;第4卷(第24期);第5751-5759页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103772247A (zh) | 2014-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9139513B2 (en) | Process for preparing lacosamide | |
| JP5353983B2 (ja) | カプシノイドの脱水縮合による製造方法、カプシノイドの安定化法、並びにカプシノイド組成物 | |
| NZ603659A (en) | Production of alcohol esters and in situ product removal during alcohol fermentation | |
| KR20220084102A (ko) | (4s)-(4-시아노-2-메톡시페닐)-5-에톡시-2,8-디메틸-1,4-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실산의 아실옥시메틸 에스테르의 제조 방법 | |
| CN107721866A (zh) | 一种依度沙班中间体的制备方法 | |
| Li et al. | Efficient regioselective acylation of 1-β-D-arabinofuranosylcytosine catalyzed by lipase in ionic liquid containing systems | |
| CN103772247B (zh) | 一种可用于合成辛伐他汀铵盐的酰基供体的制备方法 | |
| US11919835B2 (en) | Method for preparing pregabalin | |
| CN103772248B (zh) | 一种辛伐他汀侧链的酰基供体制备方法 | |
| CN102731383A (zh) | 一种3-甲基-6-氯-2-甲酸甲酯吡啶的合成方法 | |
| US8178325B2 (en) | Process for producing sulfur-containing hydroxycarboxylic acid | |
| JP6692229B2 (ja) | ３ｈｂエステルの製造方法 | |
| EP2351729B1 (en) | Process for production of optically active organic carboxylic acid | |
| JP5266875B2 (ja) | 有機カルボン酸エステルからの光学活性有機カルボン酸の製造方法 | |
| TWI595093B (zh) | 從β－內酯酵素製造肉毒鹼之方法 | |
| CN103044260A (zh) | 一种制备碳酸甲基烷基酯的方法 | |
| CN101906052B (zh) | 一种制备d-间羟基苯甘氨酸的方法 | |
| CN106349145A (zh) | 一种制备促智药物(s)‑奥拉西坦的方法 | |
| D’Antona et al. | Synthesis of novel cyano-cyclitols and their stereoselective biotransformation catalyzed by Rhodococcus erythropolis A4 | |
| CN107164423B (zh) | 一种全细胞催化制备曲克芦丁酯的方法 | |
| Chen et al. | An efficient enzymatic aminolysis for kinetic resolution of aromatic α-hydroxyl acid in non-aqueous media | |
| PL218348B1 (pl) | Sposób otrzymywania enancjomerów 2-(1-metylo-2-pirolidyno)etanolu | |
| CN104370953A (zh) | 一种(r)-叔丁基二甲基硅氧基-戊二酸单酯的制备方法 | |
| WO2007126258A1 (en) | The method of making optically active 2-halo-2-(n-substituted phenyl)acetic acid esters and 2-halo-2-(n-substituted phenyl)acetic acids by enzymatic method | |
| WO2014096870A1 (en) | Process for producing lactic acid |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210517 Address after: 316199 1703-0165, 17th floor, Yongyue building, 721 Haizhou Road, Donggang street, Putuo District, Zhoushan City, Zhejiang Province Patentee after: Zhoushan Putuo Deyue Enterprise Management Studio Address before: 215600 floor 2, F tower, 1 Guotai North Road, Zhangjiagang, Suzhou, Jiangsu. Patentee before: ENZYMEWORKS, Inc. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20210702 Address after: 110027 No.1-3, No.10 Road, Shenyang Economic and Technological Development Zone, Shenyang City, Liaoning Province Patentee after: SHENYANG SUNSHINE PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 316199 1703-0165, 17th floor, Yongyue building, 721 Haizhou Road, Donggang street, Putuo District, Zhoushan City, Zhejiang Province Patentee before: Zhoushan Putuo Deyue Enterprise Management Studio |