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CN103755695A - 一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用 Download PDF

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CN103755695A CN201310713940.0A CN201310713940A CN103755695A CN 103755695 A CN103755695 A CN 103755695A CN 201310713940 A CN201310713940 A CN 201310713940A CN 103755695 A CN103755695 A CN 103755695A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体说是一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用。酰胺类化合物如通式(I)所示,式中：R1、R2可相同或不同，分别各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷胺基或烷胺基烷基；R3是三唑、1,3,4-氧杂二唑、羰基及其各自对应的吸电子或供电子取代基；X是碳或氮原子。本发明提供的酰胺类化合物，该类化合物药理活性结果显示其对肿瘤细胞株具有良好的抑制作用。

Description

一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体说是一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用。
背景技术
肿瘤已成为威胁人类生命的第二杀手，在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病例为870万例，且数字还在逐年增加。因此，各国政府、研究机构及制药公司长期以来一直对肿瘤研究和抗肿瘤药物予以高度重视，在抗肿瘤药物的研究上，目前已取得了重大进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、肿瘤耐药逆转剂、内分泌治疗药等生命科学的迅猛发展，对肿瘤深入的认识和成功的防治产生新的机遇。近年来新药显示出更广的抗瘤谱，高效，易耐受，使用方便等各种特性。将来，寻找无毒副作用且高效的新型抗肿瘤药将可能成为一个主要发展方向，抗代谢药物、拓扑异构酶抑制剂及微管蛋白抑制剂将进一步发展，分子靶向药物如血管生成抑制剂、蛋白酪氨酸激酶抑制剂等将迅猛发展，基因治疗药物仍将曲折发展，但新型抗肿瘤药物研究和开发要达到真正治愈肿瘤还需要一个漫长的过程。本发明提供了一种具有抗肿瘤活性新型酰胺类药物结构，具有重要的开发应用前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物及其应用。
为实现上述目的本发明采用的技术方案为：
一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物，酰胺类化合物如通式(I)所示：
Figure BDA0000442798230000011
式中：R1、R2可相同或不同，分别各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷胺基或烷胺基烷基；
R3是三唑、1,3,4-氧杂二唑、羰基及其各自对应的吸电子或供电子取代基；X是碳或氮原子。
进一步的说，通式（I）中：R1、R2可相同或不同，分别选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷胺基或烷胺基烷基；
R3是三唑，1,3,4-氧杂二唑,羰基，硝基，溴或氰基。
其中，卤代烷基是选自3～6饱和碳原子或与氮原子形成的环状饱和烃或具有1～6饱和碳原子或与氮形成的直链或支链饱和烃基；
所述酰胺类化合物为化合物（1）、化合物（2）、化合物（3）、化合物（4）或化合物（5），具体结构式为：
Figure BDA0000442798230000021
一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物的应用，以通式（I）化合物或其异构体为活性成分制备治疗、预防或缓解肿瘤的药物。
药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的酰胺类化合物。
所述活性组分的重量百分含量为0.5-99.5%。
所述活性组分的重量百分含量为60-99.5%。
所述将其应用于制备治疗、预防或缓解乳腺癌、宫颈癌、肝癌药物中。
本发明所具有的优点：本发明提供的酰胺类化合物，该类化合物药理活性结果显示其对肿瘤细胞株具有良好的抑制作用。
附图说明
图1为本发明实施例提供的化合物(1)H NMR图谱;
图2为本发明实施例提供的化合物(2)H NMR图谱;
图3为本发明实施例提供的化合物(3)H NMR图谱;
图4为本发明实施例提供的化合物(4)H NMR图谱;
图5为本发明实施例提供的化合物(5)H NMR图谱。
具体实施方式
下列合成实施例、药理实施例、对比例结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明，本发明中除另有注明外，所用原料均有市售。
本发明的药物结构通式如下：
Figure BDA0000442798230000031
其中，R1和R2可相同或不同，分别各自独立地选自氢，卤素，氰基，羟基，卤代烷基，烷氧基，烷氧基烷基，烷胺基或烷胺基烷基；
R3是三唑，1,3,4-氧杂二唑,羰基及其各自对应的吸电子或供电子取代基;
X是碳或氮原子；
其中卤代烷基是选自3～6饱和碳原子或与氮原子形成的环状饱和烃或具有1～6饱和碳原子或与氮形成的直链或支链饱和烃基。卤素为氟，氯，溴或碘；
本发明中进一步优选的化合物为具有如下结构的酰胺类化合物：
上面给出的通式I化合物的定义中，汇集所用术语一般定义如下：
卤素：指氟、氯、溴或碘。卤代烷基：直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子可部分或全部被卤原子所取代，例如，氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等。烷氧基：直链或支链烷基，经氧原子键连接到结构上。烷氧基烷基：烷基-O-烷基-，例如CH3OCH2-。烷胺基：直链或支链烷基，经氮原子键连接到结构上。烷胺基烷基：烷基-N-烷基-，例如CH3NCH2-。
本发明包括上述通式I所包含的化合物为活性成分配制成的制剂成分以及其制剂组成的配制。制剂制备方法为：将本发明所涵盖的化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非离子性的表面活性剂、水溶性的类脂、各种环糊精、脂肪酸、脂肪酸酯、磷脂或其组合溶剂中而制得制剂溶液；加入生理盐水获1-20%的碳水化合物。所述有机溶剂包括聚乙二醇（PEG）,乙醇，丙二醇或这些溶剂的组合溶剂。
本发明所述通式I中所涵盖的化合物和前药用于制备治疗、预防或缓解抗肿瘤药物或药物制剂，药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的化合物。尤其适用于治疗或缓解人体组织或器官肿瘤细胞引起的癌症。所指癌症优选结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌或胃癌等。
本发明合成的化合物可用于抗肿瘤药物的活性成分，可以单独使用，也可以与其它抗肿瘤、抗病毒药物联合用药。本发明所指的联合用药治疗过程中，包括运用至少一种本发明化合物以及其活性衍生物与其他一种或多种抗肿瘤抗病毒药物一起使用以增加总体疗效。联合用药时的药量和给药时间应根据不同的情况下所取得的最合理治疗效果而定。
所涵盖的药剂配伍包括通式I中的化合物的有效剂量。此处的“有效剂量”指的是对于所治疗对象能产生治疗效果所需要该化合物的用量。该有效剂量或剂量可以由有经验者根据不同情况的建议而不同。比如，所治疗的肿瘤种类不同，药物的用法不同；是否与其它的治疗方法如其他抗肿瘤药物或抗病毒药物共用等，剂量均可发生改变。可以制成任何可使用的制剂剂型。如果某些具有碱性或酸性化合物并可形成无毒性的酸或盐，可以使用该化合物的盐的形式。药学中可使用的有机酸盐包括生理上可使用的负离子盐，如对甲基苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐或甘油磷酸盐等；可使用的无机盐包括氯化物、溴化物、氟化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐等；如有像胺这样的碱性的化合物与合适的酸可以制成所述的盐的形式；羧酸类的化合物可以与碱金属或碱土金属形成可使用的盐。
本发明中通式I中涵盖的化合物一般易溶解到有机溶剂、水溶性溶剂以及有机溶剂和水溶性溶剂与水的混合溶剂中。水溶性溶剂优选醇、多聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯啉酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈以及其合用。所述的醇优选甲醇，乙醇，异丙醇，丙三醇或乙二醇。本发明化合物可以与常用的制剂载体混合而制成制剂。化合物溶解到水溶性的有机溶剂、非质子性溶剂、水溶性类脂、环糊精、脂肪酸、磷脂中或这些溶剂的混合溶剂中而制得药物溶液；再加入生理盐水获1-20%的碳水化合物，如葡萄糖的水溶液。由此而制得的制剂稳定并用于动物和临床。
以上述通式I中化合物为活性成分制备成的产品药物，可以通过口服或非肠道途径给药，也可通过体内移植药物泵以及其他方法给药，此处所指的非肠道途径给药是指皮下皮内、肌肉内、静脉内、动脉内、心房内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创伤部位内、颅内注射或滴注技术等。由技术人员运用常规的方法配比，混合最终成为所需要的药物剂型。可以是片剂、丸剂、胶囊、冲剂、糖浆、注射液、冻干粉针剂型、乳剂、粉剂、冻干粉、滴丸、乳悬液、水悬溶液、水溶液、胶体、胶体溶液、缓释制剂、纳米制剂或以其他形式的剂型用于动物或临床。
本发明通式I中的化合物用于治疗或缓解某一组织或器官的癌症药物的制备。所指癌症包括但不只限于结肠癌、肝癌、淋巴瘤、肺癌、食管癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤、黑色素瘤、卵巢癌、宫颈癌、肾癌、白血病、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、直肠癌或胃癌等。
合成实施例
实施例1：化合物(1)的合成
将4-氨基苯氧基碳酰氯1.6g,7.98mmol,1.05N（N表示摩尔比）溶解于8mL的二氯甲烷中,溶解后在0℃和氮气保护条件下,滴加3,4-二甲基苯胺970mg,8.00mmol,1.05N溶解在12mL二氯甲烷的混合液,滴加结束后继续搅拌2h，再分别加入N-乙基-N异丙基丙基-2-胺1.47g,11.38mmol,1.50N和2-硝基-5-(哌啶基-1)苯肼2.0g,7.26mmol,1.00N,96%，再搅拌3h，加入二氯甲烷150mL稀释，用200mL饱和氯化钠水溶解并洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，最后采用硅胶柱色谱分离提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=4:1（v/v，体积比）,得浅黄色固体4-(3,4-二甲基苯基)-1-(2-硝基-5-(哌啶基-1)苯甲酰)半二氨基脲2.0g，收率67%，(ES,m/z):412.2[M+H]+1。
将上述浅黄色固体1.4g,3.40mmol,1.00N溶解在140mL的1,2-二氯乙烷中，再分别加入三苯基膦1.34g,5.11mmol,1.50N和三乙胺2.06g,20.36mmol,6.00N，在氮气保护条件下加入体积比为2:1的四氢呋喃和氯仿混合液33mL，而后整个体系升温至85℃并搅拌过夜，减压浓缩，最后采用硅胶柱色谱分离提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5:1（v/v）,得浅黄色固体5-(2-氨基-5-(哌啶-1)苯基)-N-(3,4-二甲基苯基)-1,3,4-氧二唑-2-胺1.02g，收率75%,(ES,m/z):394.2[M+H]+1。
将上述浅黄色固体230mg,0.58mmol,1.00N和10%的钯/碳0.03g置于无水甲醇30mL里，室温下在反应液面下倒入氢气，搅拌5h后，过滤除去不溶性固体，减压浓缩，得黄色固体5-(2-氨基-5-(哌啶-1)苯基)-N-(3,4-二甲基苯基l)-1,3,4-氧二唑-2-胺0.20g，收率94%,(ES,m/z):364.2[M+H]+1。
将上述黄色固体150mg,0.41mmol,1.00N溶解在二氯甲烷20mL里，再加入N-乙基-N-异丙基丙基-2-胺159mg,1.23mmol,3.00N，在0℃条件下，再滴入吡啶甲酰氯70mg,0.49mmol,1.20N溶解在20mL二氯甲烷的混合液，滴加时间为30min，再搅拌1h后，加入二氯甲烷50mL稀释，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，最后采用硅胶柱色谱分离提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=2:1（v/v），得浅黄色化合物(1)110mg，收率46%,(ES,m/z):469.2[M+H]+1。H NMR(300MHz,CD3OD)δ:12.87(s,1H),9.17～9.14(d,J=9.3Hz,1H),8.85～8.84(d,J=4.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.28～8.26(d,J=8.1Hz,1H),7.93～7.90(m,1H),7.88(s,1H),7.53～7.48(t,J=1.8Hz,2H),7.36～7.34(d,J=6.6Hz,2H),7.17～7.14(d,J=8.1Hz,1H),3.49(m,4H),2.30～2.25(m,6H),2.14(m,4H),1.76(m,2H)（参见图1）。
实施例2：化合物(2)的合成
Figure BDA0000442798230000071
将苯甲酰基异硫氰酸酯1.5g,9.09mmol,1.00N溶解在丙酮15mL里，再加入3-(三氟甲基)苯胺1.5g,9.32mmol,1.02N，整个体系在0℃搅拌过夜，减压浓缩得类白色固体1-苯甲酰基-3-(3-(三氟甲基)苯基)硫脲2.7g，收率92%，(ES,m/z):325.2[M+H]+1，327.2[M+H+2]+1。
将上述类白色固体3.2g,9.88mmol,1.00N溶解于50mL甲醇里，再加入氢氧化钠565mg,14.12mmol,1.43N，纯净水40mL，整个体系在80℃搅拌2h减压浓缩，用二氯甲烷30mL×3萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得浅黄色固体1-(3-(三氟甲基)苯基)硫脲2g，收率92%，(ES,m/z):221.2[M+H]+1，223.2[M+H+2]+1。
将上述浅黄色固体1g,4.55mmol,1.00N溶解在乙腈30mL里，加入碘甲烷3.2g,22.70mmol,4.99N，整个体系加热至40℃并搅拌1h，减压浓缩，最后采用硅胶柱色谱分离提纯，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇=2:1，得浅黄色油状2-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯基)硫脲800mg，收率75%，(ES,m/z):235.2[M+H]+1，237.2[M+H+2]+1。
将2-硝基-5-(哌啶基-1)苯甲酰肼900mg,3.41mmol,1.00N溶解在无水哌啶27mL里，再加入上述浅黄色油状物800mg,3.42mmol,1.00N，整个体系加热至80℃搅拌2h，再生至120℃搅拌3h，反应毕。减压浓缩，最后采用硅胶柱色谱分离提纯，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇=3:1，得黄色固体5-(2-硝基-5-(哌啶基-1)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺800mg，收率54%，(ES,m/z):433.2[M+H]+1，435.2[M+H+2]+1。
将上述黄色固体500mg,1.16mmol,1.00N溶解在30mL无水甲醇里，加入10%钯/碳500mg，同时在反应液面下倒入氢气，室温搅拌3h，过滤除去不溶性固体，减压浓缩，得棕色固体5-(2-氨基-5-(哌啶-1)苯基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-胺450mg，收率97%，(ES,m/z):403.2[M+H]+1，405.2[M+H+2]+1。
将2-吡啶甲酸91mg,0.74mmol,1.98N溶解在N,N-二甲基甲酰胺10mL里，再分别加入2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)212mg,0.56mmol,1.50N和N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)192mg,1.49mmol,3.99N，整个体系室温搅拌20min后，再往其加入上述的棕色固体150mg,0.37mmol,1.00N，室温搅拌过夜，加入乙酸乙酯20mL,用饱和食盐水20mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，最后采用硅胶柱色谱进行分离提纯，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇=3:1,得黄色固体化合物(2)104.3mg，收率55%，(ES,m/z):508.2[M+H]+1，510.2[M+H+2]+1。H NMR(300MHz,CDCl3)δ:11.78(s,1H),9.82(s,1H),8.72(s,1H),8.31(s,1H),8.16-8.14(d,J=6.9Hz,2H),8.05-8.00(t,1H),7.89-7.86(d,J=7.5Hz,1H),7.59-7.17(m,5H),3.32(s,4H),1.73-1.61(m,6H)。见图2。
实施例3：化合物(3)的合成
与实施例1不同之处在于，采用2-硝基-5-(哌啶-1)-硫代-苯甲甲基肼为原料，按照实施例1的合成方法，即可制得化合物（3），具体结构式如下：
Figure BDA0000442798230000091
(ES,m/z):635.2[M+H]+1，637.2[M+H+2]+1;HNMR(300MHz,CDCl3)δ:9.05-9.02(d,J=9.3Hz,1H),8.45(s,1H),8.24-8.13(m,2H),8.10-7.87(m,2H),7.84-7.70(m,1H),7.51-7.45(m,3H),7.29-7.26(d,J=7.8Hz,1H),3.98-3.95(s,2H),3.72-3.64(m,4H),3.45-3.41(m,2H),3.26-3.19(m,5H),3.12-3.08(m,2H),2.52(s,3H),2.08-2.06(m,4H),1.86-1.85(m,2H),1.37-1.29(m,6H)。见图3。
实施例4：化合物(4)的合成
Figure BDA0000442798230000092
将5-溴哌嗪-2-胺4g,22.99mmol,1.00N溶解于1,4-二氧六环68mL和无水甲醇46mL的混合溶液中，再分别加入3-(三氟甲基)苯基硼酸4.46g,23.48mmol,1.02N，碳酸钠4.88g,46.04mmol,2.00N和Pd(PPh3)4532mg,0.46mmol,0.02N，整个体系加热至135℃，搅拌过夜，减压浓缩，最后采用硅胶柱色谱分离提纯，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5:1，得黄色固体5-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-胺4.4g，收率80%，(ES,m/z):240.2[M+H]+1，242.2[M+H+2]+1。
将上述黄色固体1.3g,5.43mmol,1.00N溶解在二氯甲烷15mL和吡啶2mL的混合溶剂中，滴入5-氯-2-硝基苯甲酰氯1.2g,5.45mmol,1.00N和5mL二氯甲烷的混合液，室温搅拌2h，加入二氯甲烷100mL,用稀盐酸30mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体5-氯-2-硝基-N-(5-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2)苯甲酰胺2.0g，收率87%，(ES,m/z):423.2[M+H]+1，425.2[M+H+2]+1。
将上述黄色固体2.0g,4.73mmol,1.00N溶解在N,N-二甲基甲酰胺30mL里，再分别加入哌啶1.0g,11.74mmol,2.50N和碳酸钾2g,14.47mmol,3.00N，升温至100℃搅拌过夜，反应毕。加入乙酸乙酯150mL稀释，再用纯净水50mL×3洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体2-硝基-5-(哌啶-1)-N-(5-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2)苯甲酰胺1.7g，收率76%，(ES,m/z):472.2[M+H]+1，474.2[M+H+2]+1。
将上述黄色固体140mg,0.30mmol,1.00N溶解在甲醇5mL和四氢呋喃2mL的混合液中，再加入10%的钯/碳140mg，同时在反应液面下倒入氢气，整个体系在室温下搅拌1h，过滤除去不溶性固体，加入乙酸乙酯50mL稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体2-氨基-5-(哌啶-1)-N-(5-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2)苯甲酰胺100mg，收率76%，(ES,m/z):442.2[M+H]+1，444.2[M+H+2]+1。
将上述黄色固体140mg,0.30mmol,1.00N溶解在甲醇5mL和四氢呋喃2mL的混合液中，再加入10%的钯/碳140mg，同时在反应液面下倒入氢气，整个体系在室温下搅拌1h，过滤除去不溶性固体，加入乙酸乙酯50mL稀释，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色固体2-氨基-5-(哌啶-1)-N-(5-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2)苯甲酰胺100mg，收率76%，将2-吡啶甲酸37mg,0.30mmol,1.10N溶解在N,N-二甲基甲酰胺5mL里，再分别加入2-(7-氮杂-1H-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)413mg,1.09mmol,4.00N和N-乙基-N-异丙基丙基-2-胺140mg,1.08mmol,4.00N，再往其里滴入2-氨基-5-(哌啶-1)-N-(5-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2)苯甲酰胺(120mg,0.27mmol,1.00N溶解在5mL的N,N-二甲基甲酰胺混合液，整个体系在室温下搅拌过夜，反应毕，加入乙酸乙酯50mL稀释，再分别用饱和氯化铵和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色产品(4)76mg，收率52%，(ES,m/z):547.2[M+H]+1，549.2[M+H+2]+1;H NMR(300MHz,CDCl3)δ:12.16(s,1H),11.61(s,1H),9.49(s,1H),9.27(s,1H),8.74(d,J=3.9,1H),8.56(d,J=8.7,1H),8.49(s,2H),8.15(m,1H),8.06(m,1H),7.06(m,4H),7.47(s,1H),3.37(d,4H),1.75(s,4H),1.60(s,2H)。见图4。
实施例5：化合物(5)的合成
与实施例4采用相同起始原料,但在最后的成酰胺反应中采用3-(((2-(二乙基胺)乙基)(甲基)氨基)甲基)苯甲酸，再按照实施例4的合成方法，即可制得化合物（5），具体结构式如下：
Figure BDA0000442798230000111
(ES,m/z):688.2[M+H]+1，690.2[M+H+2]+1;H NMR(300MHz,CDCl3)δ:11.51(s,1H),11.02(s,1H),9.44(d,J=1.2,1H),9.24(d,J=1.2,1H),8.46(s,1H),8.03(m,3H),7.84(m,2H),7.63(d,J=8.4,2H),7.49(s,1H),7.26(d,J=7.2,1H),3.15(m,12H),1.68(m,6H),1.17(m,6H)。见图5。
实施例6：化合物药理实验
待测化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)，HeLa(人宫颈癌细胞)肿瘤细胞和BEL-7402(人肝癌细胞)作为研究对象，采用四甲基偶氮唑盐比色法，即MTT法。活性用半数抑制浓度(IC50)表示，单位为μM。
以MCF-7细胞为例：
取0.25%胰蛋白酶消化单层培养的MCF-7细胞，用含10%胎牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液，接种于96孔板中，每孔200μL（含3×104-5×104个细胞）。将培养板放入CO2孵箱，在37℃、5%CO2条件下，待培养细胞贴壁后加入不同浓度的待测化合物，每个化合物测试4个浓度（1×10-5、1×10-6、1×10-7、1×10-8mol/L），对照组加入与给药组等体积的溶剂。继续在CO2孵箱中于37℃、5%CO2条件下培养72h。每孔加入20μL MTT溶液（5mg/mL），于37℃继续孵育4h，中止培养，弃去孔内培养上清液，每孔加入150μL DMSO，轻度振荡10min，选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔光吸收值（OD值），用下面公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并计算IC50。重复测试3次，取平均值为最终结果。
Figure BDA0000442798230000112
表1
Figure BDA0000442798230000113
Figure BDA0000442798230000121
通过表1中的数据可知，五个化合物对BEL-7402肿瘤细胞显示了较差的抑制活性,而对MCF-7和HeLa肿瘤细胞显示了明显的抑制活性,其中化合物1活性最佳,有进一步研究的价值。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物，其特征在于：酰胺类化合物如通式(I)所示：
Figure FDA0000442798220000011
式中：R1、R2可相同或不同，分别各自独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷胺基或烷胺基烷基；
R3是三唑、1,3,4-氧杂二唑、羰基及其各自对应的吸电子或供电子取代基；X是碳或氮原子。
2.按权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物，其特征在于：通式（I）中：
R1、R2可相同或不同，分别选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷胺基或烷胺基烷基；
R3是三唑，1,3,4-氧杂二唑,羰基，硝基，溴或氰基。
3.按权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物，其特征在于：所述酰胺类化合物为化合物（1）、化合物（2）、化合物（3）、化合物（4）或化合物（5），具体结构式为：
Figure FDA0000442798220000021
4.一种具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物的应用，其特征在于：以通式（I）化合物或其异构体为活性成分制备治疗、预防或缓解肿瘤的药物。
5.按权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物的应用，其特征在于：药物活性成分为一种或两种以上通式I所示的酰胺类化合物。
6.按权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述活性组分的重量百分含量为0.5-99.5%。
7.按权利要求6所述的具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述活性组分的重量百分含量为60-99.5%。
8.按权利要求4所述的具有抗肿瘤活性的酰胺类化合物的应用，其特征在于：所述将其应用于制备治疗、预防或缓解乳腺癌、宫颈癌、肝癌药物中。
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