CN103755552B - 纳米柠檬酸钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种柠檬酸钙的制备方法，具体涉及纳米级柠檬酸钙固体的化学制备方法。本发明所要解决的技术问题是提供纳米柠檬酸钙的制备方法。本发明的方法，由以下步骤组成：a.将钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合，析出柠檬酸钙固体，得固液混合物，其中，所述醇为乙醇、丙醇或异丙醇，钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中，按摩尔比，钙离子︰柠檬酸根=2.8～3.2︰2；b.将a步骤中的固液混合物进行固液分离，洗涤固体，干燥，得到纳米柠檬酸钙。本发明的方法可直接制备纳米级柠檬酸钙，其颗粒大小均匀，经XRD、SEM测试，该柠檬酸钙为片状，容易重合堆叠，晶体间排列紧密，宽度约60～700nm，厚度约为20～50nm。
Description
技术领域
本发明涉及一种柠檬酸钙的制备方法，具体涉及纳米级柠檬酸钙固体的化学制备方法。背景技术
钙是人体重要的矿物营养成分，对骨和牙的成长十分重要，对青少年的健康成长意义重大。老年人体内钙离子易流失，容易患骨质疏松症，补钙对老年人的健康也同样重要。柠檬酸钙作为一种有机补钙制剂，具有含钙高，易被人体吸收，柠檬酸根可在人体内自然降解而无毒副作用的特点，已成为食品类补钙品的优选对象。
随着组织工程和生物仿生技术的发展，生物材料的研究成为了热点。柠檬酸钙饱和溶液的钙离子浓度为5.18mmol/L，理论上符合成骨细胞增殖分化所需要的最佳钙离子浓度，且由于其良好的生物相容性和可靠的安全性，将柠檬酸钙作为骨修复材料使用也具有良好的应用前景。中国专利申请200710179395.6，含柠檬酸钙的人体硬组织填充修复材料，提供了一种以柠檬酸钙为主要成分的新型医疗用人体硬组织填充修复材料，以良好的生物相容性、较好的生物降解性、较好的可塑性、一定的机械强度、良好的材料生物活性和成骨效应来适应人体硬组织填充修复医疗的需要。Sherry Huang等人在《Effects of nano calcium carbonate andnano calcium citrate on toxicity in ICR mice and on bone mineral density in an ovariectomizedmice model》中的研究表明，在骨密度和血清钙离子浓度的试验中，纳米柠檬酸钙与微米柠檬酸钙相比因纳米柠檬酸钙有更高的比表面积，因此具有更高的活性，更易被生物体吸收，作为补钙剂则纳米柠檬酸钙补钙效果更显著。
目前，柠檬酸钙的制备一般为以下几种：
一是采用氢氧化钙和柠檬酸进行酸碱中和反应得到柠檬酸钙，这是实验室常用的制备柠檬酸钙的方法，可以是氢氧化钙溶液滴定柠檬酸，也可以采用柠檬酸滴定氢氧化钙溶液，得到柠檬酸钙。二是是利用碳酸钙与柠檬酸反应得到。其中，柠檬酸可采用生物发酵法制得。比如，中国专利申请200710021894.2，一种利用薯渣快速提取易溶柠檬酸钙方法，通过黑曲霉菌对薯渣进行发酵，得到柠檬酸，再徐徐加入碳酸钙至升温90℃，反应半小时，中和终点用氢氧化钠滴定，离心机脱水后，烘干制得柠檬酸钙。其制备工艺较为复杂，在反应时通过控制反应温度、调节pH值来实现化学反应，耗时较长，不适合大批量生产。
中国专利申请201210382080.2，新型海洋环保型柠檬酸钙硬组织修复材料制备方法，将新鲜牡蛎壳清洗后粉碎，与柠檬酸过饱和溶液反应，离心取其沉淀并鼓风干燥得柠檬酸钙粉，再进行筛选后得到柠檬酸钙颗粒。采用该方法得到的柠檬酸钙颗粒直径在154～355um之间，不能满足纳米柠檬酸钙的要求。
纳米柠檬酸钙的制备方法一般为物理加工方法，如将柠檬酸钙经过高能球磨或气流粉碎加工得到纳米柠檬酸钙，耗能高且粒径不均匀，需经过筛选才能得到纳米柠檬酸钙，效果不理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种通过化学反应，直接制备得到纳米级柠檬酸钙的方法。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法，其步骤如下：
a.将钙盐和柠檬酸盐混合水溶液与醇混合，析出柠檬酸钙固体，得固液混合物，其中，所述醇为乙醇、丙醇或异丙醇，所述钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中，按摩尔比，钙离子︰柠檬酸根=2.8～3.2︰2；b.将a步骤中的固液混合物进行固液分离，洗涤固体，干燥，得到纳米柠檬酸钙。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法是利用柠檬酸钙在水中微溶而不溶于醇的溶解度差，当钙盐与柠檬酸盐在水中能溶解的柠檬酸钙遇醇立即过饱和而形成晶核，而这一过饱和过程是水和醇均相混合时同步发生的，与钙离子和柠檬酸根离子加到一起产生沉淀的过程有显著差异。水和醇均相混合发生的柠檬酸钙形核快而均匀，可有效促进形核而抑制晶核进一步长大，因此有利于形成柠檬酸钙纳米粉体，从而在后期不需要球磨等粉碎工序直接得到纳米级的柠檬酸钙。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合的方式可以是在钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中加入醇，也可以在醇中加入钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，加入的醇可以为无水的醇，也可以为醇水混合溶液，进一步的，为了保证纳米柠檬酸钙的尽量多的析出，与醇混合后，应控制a步骤中固液混合物中醇与水的体积比不低于1:5。从理论上说，醇可以无限制的加入，但考虑经济因素，优选为a步骤的固液混合物中醇与水的体积比在1︰5～2︰1之间。即a步骤的固液混合物中，按体积比，醇︰水=1～10︰5。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中采用的钙盐和柠檬酸盐均为水溶性良好的盐，钙盐优选为氯化钙、硝酸钙中的至少一种，柠檬酸盐优选为柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、柠檬酸三铵中的至少一种。
本发明中的钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液可以采用如下方法制备：选用易溶于水的钙盐和柠檬酸盐，分别溶于水中，得到钙盐溶液和柠檬酸盐溶液；再将制备的两种溶液在搅拌的情况下混合均匀，形成混合溶液，即钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液。其中，为了保证析出的柠檬酸钙的粒度，配制的钙盐溶液和柠檬酸盐溶液中钙离子浓度范围均优选为0.001～1mol/L。
进一步的，本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，加入的柠檬酸钙过多的话会有柠檬酸二钙生成，由于柠檬酸二钙较柠檬酸三钙易溶于水，可通过洗涤去掉，为了提高纳米柠檬酸钙的品质，节约成本，按摩尔比，优选为钙离子︰柠檬酸根=3︰2。
进一步的，为了得到纳米级的Ca3（C6H5O7）2·4H2O晶体，本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，b步骤洗涤后，可以加入醇溶液于70℃～95℃陈化30min～3h，分离固液后再将固体进行干燥。其中，醇溶液中，按体积比，醇︰水≥1︰5，优选醇︰水=1～10︰5。陈化可以改变柠檬酸钙的晶型。加入醇的作用是抑制柠檬酸钙大量溶于陈化的水中。
进一步的，b步骤固体洗涤方法优选为：取固体，加入醇溶液，不断搅拌至白色固体完全与醇溶液混合均匀，再将固液分离。其中，醇溶液，按体积比，醇︰水≥1︰5，优选醇︰水=1～10︰5。洗涤步骤可重复多次至杂质洗涤干净。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，常规的干燥方法均适用于本发明，如冷冻干燥、真空干燥等。如果干燥温度高于常温，由于干燥后的柠檬酸钙易结块，为了便于储存和使用，需要研磨将柠檬酸钙颗粒分散。因此，为了提高干燥效率，干燥方法优选为冷冻干燥。
进一步的，a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
为了降低成本，本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中所用的醇溶液可以通过蒸馏的方法进行回收。
与现有技术相比，本发明纳米柠檬酸钙的制备方法具有以下优点：
1、本发明的方法可直接制备得到纳米级的柠檬酸钙粉末，其制备出的纳米级柠檬酸钙粉末颗粒大小均匀，经XRD、SEM测试，该柠檬酸钙为片状，容易重合堆叠，晶体间排列紧密，宽度约60～700nm，厚度约为20～50nm。
2、本发明的方法操作简单，在常温下即可进行，无需调节pH值，反应时间短，能耗小，工艺简单。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的样品8的XRD图谱；
图2为本发明实施例1中制备的样品8的SEM图谱；
图3为本发明实施例1中制备的样品4的XRD图谱。
具体实施方式
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法，其步骤如下：
a.将钙盐和柠檬酸盐混合水溶液与醇混合，析出柠檬酸钙固体，得固液混合物，其中，所述醇为乙醇、丙醇或异丙醇，所述钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中，按摩尔比，钙离子︰柠檬酸根=2.8～3.2︰2；b.将a步骤中的固液混合物进行固液分离，洗涤固体，干燥，得到纳米柠檬酸钙。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法是利用柠檬酸钙在水中微溶而不溶于醇的溶解度差，当钙盐与柠檬酸盐在水中能溶解的柠檬酸钙遇醇立即过饱和而形成晶核，而这一过饱和过程是水和醇均相混合时同步发生的，与钙离子和柠檬酸根离子加到一起产生沉淀的过程有显著差异。水和醇均相混合发生的柠檬酸钙形核快而均匀，可有效促进形核而抑制晶核进一步长大，因此有利于形成柠檬酸钙纳米粉体，从而在后期不需要球磨等粉碎工序直接得到纳米级的柠檬酸钙。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合的方式可以是在钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中加入醇，也可以在醇中加入钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，加入的醇可以为无水的醇，也可以为醇水混合溶液，进一步的，为了保证纳米柠檬酸钙的尽量多的析出，与醇混合后，应控制a步骤中固液混合物中醇与水的体积比不低于1:5。从理论上说，醇可以无限制的加入，但考虑经济因素，优选为a步骤的固液混合物中醇与水的体积比在1︰5～2︰1之间。即a步骤的固液混合物中，按体积比，醇︰水=1～10︰5。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中采用的钙盐和柠檬酸盐均为水溶性良好的盐，钙盐优选为氯化钙、硝酸钙中的至少一种，柠檬酸盐优选为柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、柠檬酸三铵中的至少一种。
本发明中的钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液可以采用如下方法制备：选用易溶于水的钙盐和柠檬酸盐，分别溶于水中，得到钙盐溶液和柠檬酸盐溶液；再将制备的两种溶液在搅拌的情况下混合均匀，形成混合溶液，即钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液。其中，为了保证析出的柠檬酸钙的粒度，配制的钙盐溶液和柠檬酸盐溶液中钙离子浓度范围均优选为0.001～1mol/L。
进一步的，本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，加入的柠檬酸钙过多的话会有柠檬酸二钙生成，由于柠檬酸二钙较柠檬酸三钙易溶于水，可通过洗涤去掉，为了提高纳米柠檬酸钙的品质，节约成本，按摩尔比，优选为钙离子︰柠檬酸根=3︰2。
进一步的，为了得到纳米级的Ca3（C6H5O7）2·4H2O晶体，本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，b步骤洗涤后，可以加入醇溶液于70℃～95℃陈化30min～3h，分离固液后再将固体进行干燥。其中，醇溶液中，按体积比，醇︰水≥1︰5，优选醇︰水=1～10︰5。陈化可以改变柠檬酸钙的晶型。加入醇的作用是抑制柠檬酸钙大量溶于陈化的水中。
进一步的，b步骤固体洗涤方法优选为：取固体，加入醇溶液，不断搅拌至白色固体完全与醇溶液混合均匀，再将固液分离。其中，醇溶液，按体积比，醇︰水≥1︰5，优选醇︰水=1～10︰5。洗涤步骤可重复多次至杂质洗涤干净。
本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中，常规的干燥方法均适用于本发明，如冷冻干燥、真空干燥等。如果干燥温度高于常温，由于干燥后的柠檬酸钙易结块，为了便于储存和使用，需要研磨将柠檬酸钙颗粒分散。因此，为了提高干燥效率，干燥方法优选为冷冻干燥。
进一步的，a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
为了降低成本，本发明纳米柠檬酸钙的制备方法中所用的醇溶液可以通过蒸馏的方法进行回收。
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1纳米柠檬酸钙的制备
按如下步骤制备纳米柠檬酸钙：
1、钙盐和柠檬酸盐混合水溶液的制备
按表1中的数据称取钙盐和柠檬酸盐，分别用20ml水溶解，将钙盐溶液进行搅拌，加入柠檬酸盐溶液，持续搅拌，成为40ml透明混合溶液，即钙盐和柠檬酸盐混合水溶液gn-01～gn-09；
表1钙盐和柠檬酸盐混合水溶液的制备参数
续表1
2、纳米柠檬酸钙的制备
按表2中的数据量取醇，并分别将醇缓慢加入不断搅拌的钙盐和柠檬酸盐混合水溶液中gn-01～gn-09，此时柠檬酸钙析出，得到固液混合物，离心，取白色固体，加入洗涤液（乙醇溶液）中，洗涤液中醇与水的体积比见表2，不断搅拌至白色固体完全与洗涤液混合均匀，
再离心；将得到的白色固体按表2中的方法处理后，得到纳米柠檬酸钙。
表2纳米柠檬酸钙的制备参数
实施例2纳米柠檬酸钙的检测
将实施例1中的9种样品进行XRD测试，发现样品6、8和9的谱图与Ca3（C6H5O7）2·4H2O的标准卡片相符，而其余样品的谱图与Ca3（C6H5O7）2·4H2O的标准卡片稍有差异，综合分析，该差异是由于晶体中所含的水分子个数不同而带来的，经陈化步骤或使用真空干燥的样品（即样品6、8和9），其XRD图谱与图1相符合，如果离心后直接冷冻干燥的样品（即样品1～5、7），其测试得到的XRD图谱与图3相同。可见，实施例1成功制备得到了柠檬酸钙晶体。
用扫描电镜观察实施例1中的9种样品，其中，样品8的SEM图谱如图2所示，其余样品的SEM图谱与图2类似，从SEM图谱中可以发现：9种样品的柠檬酸钙均为片状，晶体间排列紧密，宽度约60～700nm，厚度约为20～50nm。
Claims (17)
1.纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
a.将钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合，析出柠檬酸钙固体，得固液混合物，其中，所述醇为乙醇、丙醇或异丙醇，所述钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中，按摩尔比，钙离子︰柠檬酸根＝2.8～3.2︰2，所述固液混合物中，按体积比，醇︰水＝1～10︰5；
b.将a步骤中的固液混合物进行固液分离，洗涤固体，干燥，得到纳米柠檬酸钙；洗涤方法为：取固体，加入醇溶液，不断搅拌至白色固体完全与醇溶液混合均匀，再将固液分离，其中，所述醇溶液，按体积比，醇︰水＝1～10︰5；干燥方法为冷冻干燥或真空干燥。
2.根据权利要求1所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：所述钙盐为氯化钙、硝酸钙中的至少一种；所述柠檬酸盐为柠檬酸三钠、柠檬酸三钾、柠檬酸三铵中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：所述钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中，钙离子的浓度为0.001～1mol/L。
4.根据权利要求1或2所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：所述钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中，按摩尔比，钙离子︰柠檬酸根＝3︰2。
5.根据权利要求3所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：所述钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液中，按摩尔比，钙离子︰柠檬酸根＝3︰2。
6.根据权利要求1或2所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：b步骤洗涤后，加入醇溶液于70℃～95℃陈化30min～3h，分离固液后再将固体进行干燥，其中，所述醇溶液，按体积比，醇︰水＝1～10︰5。
7.根据权利要求3所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：b步骤洗涤后，加入醇溶液于70℃～95℃陈化30min～3h，分离固液后再将固体进行干燥，其中，所述醇溶液，按体积比，醇︰水＝1～10︰5。
8.根据权利要求4所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：b步骤洗涤后，加入醇溶液于70℃～95℃陈化30min～3h，分离固液后再将固体进行干燥，其中，所述醇溶液，按体积比，醇︰水＝1～10︰5。
9.根据权利要求5所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：b步骤洗涤后，加入醇溶液于70℃～95℃陈化30min～3h，分离固液后再将固体进行干燥，其中，所述醇溶液，按体积比，醇︰水＝1～10︰5。
10.根据权利要求1或2所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
11.根据权利要求3所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
12.根据权利要求4所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
13.根据权利要求5所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
14.根据权利要求6所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
15.根据权利要求7所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
16.根据权利要求8所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
17.根据权利要求9所述的纳米柠檬酸钙的制备方法，其特征在于：a步骤中钙盐和柠檬酸盐的混合水溶液与醇混合时搅拌，b步骤采用离心的方法使固液分离。
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