CN103748059A - 制备蛋白酶抑制剂的方法 - Google Patents

Abstract

经由式I-2至Ih的化合物，对映异构选择性地制备式(Ia)或(Ib)的化合物的方法。

Description

制备蛋白酶抑制剂的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年5月13日提交的美国临时申请号61/486,150的优先权权益，其通过引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及用于制备蛋白酶抑制剂、特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体。

发明背景

被丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个令人关注的人医学问题。对于非甲型或非乙型肝炎的多数情况，认为HCV是致病媒介，在全球估计人血清阳性率为3%(A. Alberti等人，“Natural History of Hepatitis C (丙型肝炎的自然史)” J. Hepatology，31 (增刊1)，第17-24页(1999))。仅在美国，将近四百万个体可能被感染。(M.J. Alter等人，“The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States(在美国病毒性肝炎的流行病学)” Gastroenterol. Clin. North Am.，23，第437-455页(1994)；M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States(在美国的丙型肝炎病毒感染)” J. Hepatology，31 (增刊1)，第88-91页(1999))。

当第一次暴露于HCV时，仅约20%的被感染个体发展出急性临床肝炎，而其它的看起来自发地消退感染。然而，在几乎70%的情况下，病毒建立可持续数十年的慢性感染。(S. Iwarson，“The Natural Course of Chronic Hepatitis(慢性肝炎的自然过程)” FEMS Microbiology Reviews，14，第201-204页(1994)；D. Lavanchy，“Global Surveillance and Control of Hepatitis C(丙型肝炎的全球检测和控制)” J. Viral Hepatitis，6，第35-47页(1999))。长期的慢性感染可导致复发性和渐进恶化的肝脏发炎，这通常导致更严重的疾病状态，例如硬化和肝细胞癌。(M.C. Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎和肝细胞癌)” FEMS Microbiology Reviews，14，第211-220页(1994)；I. Saito等人，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发展有关)” Proc. Natl. Acad. Sci. USA，87，第6547-6549页(1990))。遗憾的是，对于慢性HCV的衰竭进展没有广泛有效的治疗。

蛋白酶抑制剂(特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂)可用于治疗HCV感染，如在WO 02/18369中公开的。WO 02/18369还公开了用于制备这些化合物的方法和中间体。这些方法导致某些空间碳中心外消旋化。参见例如第223-22页。结果，仍需要用于制备这些化合物的对映选择性方法。

发明概述

本发明满足该要求和其它要求，其涉及用于制备蛋白酶抑制剂(特别是丝氨酸蛋白酶抑制剂)的方法和中间体。在一方面，本发明提供用于生产式Ia或Ib的双环衍生物的方法和中间体：

其中：

环A为C_3-12环脂族环；

环B为C_3-12杂环脂族环，其含有另外的0-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子，其可任选被1-4个各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基、芳基和羟基的基团取代；

R₁为H或保护基；和

R₂为H、保护基或C_1-12脂族。

一个方面涉及一种用于经由式Ic至Ih的化合物，对映选择性地制备式Ia或Ib的化合物的方法：

。

所述方法包括在式III的化合物存在下使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤：

，

其中R_1a为保护基，

；

其中R₃和R₄各自独立地为保护基、C_1-12脂族或选自环脂族、杂环脂族、芳基和杂芳基的环状基团；

另一个方面涉及一种用于制备式10的化合物的方法：

，

其中R₂如上定义，并且Z₂为H或保护基；

所述方法包括以下步骤：

a. 在式III的化合物存在下形成式IIa的化合物的2-阴离子：

，

其中R_1a和环A如上定义，

，

其中R₃和R₄如上定义；

b. 使用二氧化碳处理步骤a的2-阴离子，以对映选择性地产生式Ia的化合物；和

c. 使式Ia的化合物与式26的化合物反应：

，

其中Z₃为保护基。

发明详述

定义

出于本发明的目的，根据元素周期表（CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics(物理和化学手册)，第75版）确定化学元素。此外，有机化学的通用原则描述于Thomas Sorrell的Organic Chemistry（有机化学），University Science Books，Sausalito (1999)以及M.B. Smith和J. March 的Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)，第5版，John Wiley & Sons，New York (2001)，两者通过引用结合到本文中。

本文描述的本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如上文概要说明，或如本发明的具体类别、子类和物类所例示。

必须注意到，除非上下文明确指示另外的情况，否则在本文和权利要求中使用的单数形式“一个”和“该”包括复数对象。因此，例如，提及"一种粘合剂"包括两种或更多种粘合剂，提及"一种药物试剂"包括两种或更多种药物试剂，等等。

本文使用的术语“化合物”是指由本文相应绘制的结构式定义的化合物。此外，除非另外说明，否则术语“化合物”可包括化合物的盐。

本文使用的术语“脂族”包括术语烷基、烯基、炔基和环脂族，其中的每一个任选如下述被取代。

本文使用的“烷基”是指含有1-8个(例如，1-6个或1-4个)碳原子的饱和脂族烃基。烷基可为直链、环状或支化的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被选自以下的一个或多个取代基取代(即，任选被取代)：卤素、环脂族(例如，环烷基或环烯基)、杂环脂族(例如，杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(例如，(脂族)羰基、(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(例如，脂族氨基、环脂族氨基或杂环脂族氨基)、磺酰基(例如，脂族-SO₂-)、亚磺酰基、硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、环脂族氧基、杂环脂族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基和羟基。被取代的烷基的一些实例不带限制地包括羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(例如(烷基-SO₂-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(环脂族)烷基和卤代烷基。

本文使用的“烯基”是指含有2-8个(例如，2-6个或2-4个)碳原子和至少一个双键的脂族碳基团。如同烷基，烯基可为直链或支化的。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如卤素、环脂族(例如，环烷基或环烯基)、杂环脂族(例如，杂环烷基或杂环烯基)、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基(例如，(脂族)羰基、(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基)、硝基、氰基、酰氨基(例如，(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基)、氨基(例如，脂族氨基、环脂族氨基、杂环脂族氨基或脂族磺酰基氨基)、磺酰基(例如，烷基-SO₂-、环脂族-SO₂-或芳基-SO₂-)、亚磺酰基、硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代、羧基、氨基甲酰基、环脂族氧基、杂环脂族氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基和羟基。被取代的烯基的一些实例不带限制地包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-SO₂-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(环脂族)烯基和卤代烯基。

本文使用的“炔基”是指含有2-8个(例如，2-6个或2-4个)碳原子并且具有至少一个叁键的脂族碳基团。炔基可为直链或支化的。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、硝基、羧基、氰基、卤素、羟基、磺基、巯基、硫烷基(例如，脂族硫烷基或环脂族硫烷基)、亚磺酰基(例如，脂族亚磺酰基或环脂族亚磺酰基)、磺酰基(例如，脂族-SO₂-、脂族氨基-SO₂-或环脂族-SO₂-)、酰氨基(例如，氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基)、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、环脂族、杂环脂族、芳基、杂芳基、酰基(例如，(环脂族)羰基或(杂环脂族)羰基)、氨基(例如，脂族氨基)、硫氧基、氧代、羧基、氨基甲酰基、(环脂族)氧基、(杂环脂族)氧基和(杂芳基)烷氧基。

本文使用的“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”二者。这些术语，当单独使用或与另一个基团结合使用时，当在末端使用时是指酰氨基例如-N(R^X)-C(O)-R^Y或-C(O)-N(R^X)₂，当在内部使用时它们是指酰胺基例如-C(O)-N(R^X)-或-N(R^X)-C(O)-，其中R^X和R^Y如下定义。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂环脂族)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基和环烷基酰氨基。

本文使用的“氨基”是指-NR^XR^Y，其中R^X和R^Y的每一个独立地选自氢、脂族、环脂族、(环脂族)脂族、芳基、芳脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族)羰基、(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基、(杂芳基)羰基和(杂芳脂族)羰基，其中的每一个如本文所定义和任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基和芳基氨基。当术语“氨基”不是末端基团(例如，烷基羰基氨基)时，其表示为-NR^X-。R^X具有如上定义的相同含义。

单独使用或作为更大的部分的一部分（如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中），本文使用的“芳基”是指单环(例如，苯基)、双环(例如，茚基、萘基、四氢萘基、四氢茚基)和三环(例如，芴基、四氢芴基或四氢蒽基、蒽基)环体系，其中单环环体系为芳族，或者双环或三环环体系中的至少一个环为芳族。双环和三环基团包括苯并稠合的2元至3元碳环的环。例如，苯并稠合的基团包括与两个或更多个C_4-8碳环部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂族(例如，烷基、烯基或炔基)、环脂族、(环脂族)脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族)氧基、(杂环脂族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、氧代(在苯并稠合的双环或三环芳基的非芳族碳环的环上)、硝基、羧基、酰氨基、酰基(例如，脂族羰基、(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基)、磺酰基(例如，脂族-SO₂-或氨基-SO₂-)、亚磺酰基(例如，脂族-S(O)-或环脂族-S(O)-)、硫烷基(例如，脂族-S-)、氰基、卤素、羟基、巯基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺和氨基甲酰基。或者，芳基可未被取代。

被取代的芳基的非限制性实例包括卤代芳基(例如，(单卤代)芳基、(二卤代)芳基(例如对二卤代芳基、间二卤代芳基)或(三卤代)芳基)、(羧基)芳基(例如，(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰氧基)芳基或(烷氧基羰基)芳基)、(酰氨基)芳基(例如，(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基或(((杂芳基)氨基)羰基)芳基)、氨基芳基(例如，((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基)、(氰基烷基)芳基、(烷氧基)芳基、(氨磺酰基)芳基(例如，(氨基磺酰基)芳基)、(烷基磺酰基)芳基、(氰基)芳基、(羟烷基)芳基、((烷氧基)烷基)芳基、(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基、(((二烷基)氨基)烷基)芳基、(硝基烷基)芳基、(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基、((杂环脂族)羰基)芳基、((烷基磺酰基)烷基)芳基、(氰基烷基)芳基、(羟烷基)芳基、(烷基羰基)芳基、烷基芳基、(三卤代烷基)芳基、对氨基-间烷氧基羰基芳基、对氨基-间氰基芳基、对卤代-间氨基芳基和(间(杂环脂族)-邻(烷基))芳基。

本文使用的“芳脂族”基团例如“芳烷基”是指被芳基取代的脂族基团(例如，C_1-4烷基)。脂族、烷基和芳基如本文所定义。芳脂族(例如芳烷基)的一个实例为苄基。

本文使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如，C_1-4烷基)。烷基和芳基两者如上定义。芳烷基的一个实例为苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂族(例如，被取代或未取代的烷基、烯基或炔基，包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基，例如三氟甲基)、环脂族(例如，被取代或未取代的环烷基或环烯基)、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基(例如，氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基)、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代和氨基甲酰基。

本文使用的“双环环体系”包括形成两个环的8元至12元(例如，9元、10元或11元)结构，其中两个环具有至少一个共同的原子(例如，2个共同的原子)。双环环体系包括双环脂族(例如，双环烷基或双环烯基)、双环杂脂族、双环芳基和双环杂芳基。

本文使用的“环脂族”基团包括“环烷基”和“环烯基”，其中每一个如下所述任选被取代。

本文使用的“环烷基”是指3-10个(例如，5-10个)碳原子的饱和碳环单环或双环(稠合的或桥连的)环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片烷基、立方烷基(cubyl)、八氢-茚基、十氢-萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基和((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文使用的“环烯基”是指具有一个或多个双键的3-10个(例如，4-8个)碳原子的非芳族碳环的环。环烯基的实例包括环戊烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢-茚基、八氢-萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基和双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂族(例如，烷基、烯基或炔基)、环脂族、(环脂族)脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族)氧基、(杂环脂族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基(例如，(脂族)羰基氨基、(环脂族)羰基氨基、((环脂族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂环脂族)羰基氨基、((杂环脂族)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或((杂芳脂族)羰基氨基)、硝基、羧基(例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)、酰基(例如，(环脂族)羰基、(环脂族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基)、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基(例如，烷基-SO₂-或芳基-SO₂-)、亚磺酰基(例如，烷基-S(O)-)、硫烷基(例如，烷基-S-)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代和氨基甲酰基。

本文使用的“环部分”包括环脂族、杂环脂族、芳基或杂芳基，其中每一个如前定义。

本文使用的术语“杂环脂族”包括杂环烷基和杂环烯基，其中每一个如下所述任选被取代。

本文使用的“杂环烷基”是指3-10元单环或双环(稠合的或桥连的)(例如，5元至10元单环或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子为杂原子(例如，N、O、S或它们的组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、八氢苯并呋喃基、八氢色烯基、八氢硫代色烯基、八氢吲哚基、八氢4-氮茚基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.0^3,7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分稠合，例如四氢异喹啉。本文使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键并且其中一个或多个环原子为杂原子(例如，N、O或S)的单环或双环(例如，5元至10元单环或双环)非芳族环结构。单环和双环杂脂族根据标准化学命名法编号。

杂环烷基或杂环烯基可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂族(例如，烷基、烯基或炔基)、环脂族、(环脂族)脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族)氧基、(杂环脂族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基(例如，(脂族)羰基氨基、(环脂族)羰基氨基、(环脂族)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂环脂族)羰基氨基、((杂环脂族)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基)、硝基、羧基(例如，HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基)、酰基(例如，(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基)、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、磺酰基(例如，烷基磺酰基或芳基磺酰基)、亚磺酰基(例如，烷基亚磺酰基)、硫烷基(例如，烷基硫烷基)、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代和氨基甲酰基。

本文使用的“杂芳基”是指具有4-15个环原子的单环、双环或三环环体系，其中一个或多个环原子为杂原子(例如，N、O、S或它们的组合)并且其中单环环体系为芳族，或者双环或三环环体系中的至少一个环为芳族。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合的环体系。例如，苯并稠合的基团包括与一个或两个4-8元杂环脂族部分苯并稠合(例如，吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例为氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、

吨基、硫代

吨基、吩噻嗪、二氢吲哚、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、肉啉基、喹啉基、喹唑啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1,2,5-噻二唑基和1,8-萘啶基。

单环杂芳基不带限制地包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基(thazolyl)、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、1,3,4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基(4-H-pranyl)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基和1,3,5-三嗪基。单环杂芳基根据标准化学命名法编号。

双环杂芳基不带限制地包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚啉基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-萘啶基和蝶啶基。双环杂芳基根据标准化学命名法编号。

杂芳基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如脂族(例如，烷基、烯基或炔基)、环脂族、(环脂族)脂族、杂环脂族、(杂环脂族)脂族、芳基、杂芳基、烷氧基、(环脂族)氧基、(杂环脂族)氧基、芳氧基、杂芳氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、氧代(在双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环环上)、羧基、酰氨基、酰基(例如，脂族羰基、(环脂族)羰基、((环脂族)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂环脂族)羰基、((杂环脂族)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基)、磺酰基(例如，脂族磺酰基或氨基磺酰基)、亚磺酰基(例如，脂族亚磺酰基)、硫烷基(例如，脂族硫烷基)、硝基、氰基、卤素、羟基、巯基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺和氨基甲酰基。或者，杂芳基可未被取代。

被取代的杂芳基的非限制性实例包括(卤代)杂芳基(例如，单(卤代)杂芳基和二(卤代)杂芳基)、(羧基)杂芳基(例如，(烷氧基羰基)杂芳基)、氰基杂芳基、氨基杂芳基(例如，((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基)、(酰氨基)杂芳基(例如，氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂环脂族)羰基)杂芳基或((烷基羰基)氨基)杂芳基)、(氰基烷基)杂芳基、(烷氧基)杂芳基、(氨磺酰基)杂芳基(例如，(氨基磺酰基)杂芳基)、(磺酰基)杂芳基((例如，(烷基磺酰基)杂芳基)、(羟烷基)杂芳基、(烷氧基烷基)杂芳基、(羟基)杂芳基、((羧基)烷基)杂芳基、(((二烷基)氨基)烷基)杂芳基、(杂环脂族)杂芳基、(环脂族)杂芳基、(硝基烷基)杂芳基、(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基、((烷基磺酰基)烷基)杂芳基、(氰基烷基)杂芳基、(酰基)杂芳基(例如，(烷基羰基)杂芳基)、(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基(例如，三卤代烷基杂芳基)。

本文使用的“杂芳脂族”(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如，C_1-4烷基)。脂族、烷基和杂芳基如上定义。

本文使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如，C_1-4烷基)。“烷基”和“杂芳基”两者如上定义。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代和氨基甲酰基。

本文使用的“酰基”是指甲酰基或R^X-C(O)-(例如烷基-C(O)-，也称为“烷基羰基”)，其中R^X和烷基如前定义。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。

本文使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分如前定义任选被取代。

本文使用的“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前定义。

本文使用的“氨基甲酰基”是指具有结构-O-CO-NR^xR^y或-NR^x-CO-O-R^z的基团，其中R^x和R^Y如上定义，并且R^z可为脂族、芳基、芳脂族、杂环脂族、杂芳基或杂芳脂族。

本文使用的“羧基”当在末端使用时是指-COOH、-COOR^X、-OC(O)H或-OC(O)R^X，当在内部使用时是指-OC(O)-或-C(O)O-。

本文使用的“卤代脂族”基团是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括基团-CF₃。

本文使用的“巯基”是指-SH。

本文使用的“磺基”当在末端使用时是指-SO₃H或-SO₃R^X，当在内部使用时是指-S(O)₃-。

本文使用的“磺酰胺”基团当在末端使用时是指结构-NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z，当在内部使用时是指-NR^X-S(O)₂-NR^Y-，其中R^X、R^Y和R^Z如上定义。

本文使用的“磺酰胺”基团当在末端使用时是指结构-S(O)₂-NR^xR^y或-NR^x-S(O)₂-R^z，当在内部使用时是指-S(O)₂-NR^x-或-NR^x-S(O)₂-，其中R^x、R^Y和R^Z如上定义。

本文使用的“硫烷基”当在末端使用时是指-S-R^X，当在内部使用时是指-S-，其中R^X如上定义。硫烷基的实例包括脂族-S-、环脂族-S-和芳基-S-等。

本文使用的“亚磺酰基”当在末端使用时是指-S(O)-R^X，当在内部使用时是指-S(O)-，其中R^X如上定义。亚磺酰基的实例包括脂族-S(O)-、芳基-S(O)-、(环脂族(脂族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂环脂族-S(O)-和杂芳基-S(O)-等。

本文使用的“磺酰基”当在末端使用时是指-S(O)₂-R^X，当在内部使用时是指-S(O)₂-，其中R^X如上定义。示例性磺酰基包括脂族-S(O)₂-、芳基-S(O)₂-、((环脂族(脂族))-S(O)₂-、环脂族-S(O)₂-、杂环脂族-S(O)₂-、杂芳基-S(O)₂-和(环脂族(酰氨基(脂族)))-S(O)₂-等。

本文使用的“硫氧基”当在末端使用时是指-O-SO-R^X或-SO-O-R^X，当在内部使用时是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中R^X如上定义。

本文使用的“卤素”或“卤代”基团是指氟、氯、溴或碘。

本文使用的“烷氧基羰基”（其包括在“羧基”内，单独使用或与另一基团组合）是指例如烷基-O-C(O)-的基团。

本文使用的“烷氧基烷基”是指例如烷基-O-烷基-的烷基，其中烷基如上定义。

本文使用的“羰基”是指-C(O)-。

本文使用的“氧代”基团是指=O。

本文使用的“氨基烷基”是指结构(R^X)₂N-烷基-。

本文使用的“氰基烷基”是指结构(NC)-烷基-。

本文使用的“脲”基团是指结构-NR^X-CO-NR^YR^Z，并且“硫脲”基团当在末端使用时是指结构-NR^X-CS-NR^YR^Z，当在内部使用时是指-NR^X-CO-NR^Y-或-NR^X-CS-NR^Y-，其中R^X、R^Y和R^Z如上定义。

本文使用的“胍”基团是指结构N=C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y)或-NR^X-C(=NR^X)NR^XR^Y，其中R^X和R^Y如上定义。

本文使用的“脒基”是指结构-C=(NR^X)N(R^XR^Y)，其中R^X和R^Y如上定义。

本文使用的术语“邻”是指在包括两个或更多个碳原子的基团上放置取代基，其中取代基与相邻的碳原子连接。

本文使用的术语“偕”是指在包括两个或更多个碳原子的基团上放置取代基，其中取代基与相同的碳原子连接。

本文使用的术语“末端”和“内部”是指基团在取代基内的位置。当基团存在于取代基的末端并且不与化学结构的其余部分另外键合时，该基团在末端。羧基烷基(即，R^XO(O)C-烷基)为末端使用的羧基的一个实例。当基团不在末端时为内部。烷基羧基(例如，烷基-C(O)-O-或烷基-O-C(O)-)和烷基羧基芳基(例如，烷基-C(O)-O-芳基-或烷基-O-C(O)-芳基-)为内部使用的羧基的实例。

本文使用的“环”基团包括单环、双环和三环环体系，例如环脂族、杂环脂族、芳基和杂芳基，其中每一个如上定义。

本文使用的“桥连的双环环体系”是指其中环是桥连的双环的杂环脂族环体系或双环的环脂族环体系。桥连的双环环体系的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.0^3,7]壬基。桥连的双环环体系可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤素、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺酰基、磺酰胺、氧代和氨基甲酰基。

本文使用的“脂族链”是指支化或直链脂族基团(例如，烷基、烯基或炔基)。直链脂族链具有结构-(CH₂)_v-，其中v为1-6。支化的脂族链为被一个或多个脂族基团取代的直链脂族链。支化的脂族链具有结构-(CHQ)_v-，其中v为1-6，并且Q为氢或脂族基团；然而，Q应在至少一种情况下为脂族基团。术语脂族链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基如上定义。

本文使用的词组“任选被取代”与词组“被取代或未被取代”可互换使用。本文描述的本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，所述取代基例如上文概要说明的，或本发明的具体类别、子类和物类所例示的。本文描述的变量R₁、R₂、R₃和R₄以及其它变量包括特定的基团，例如烷基和芳基。除非另外说明，否则对于变量R₁、R₂、R₃和R₄和其中包含的其它变量，每一个特定的基团可任选被一个或多个本文描述的取代基取代。特定基团的每一个取代基进一步任选被1-3个卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、环脂族、杂环脂族、杂芳基、卤代烷基和烷基取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基可任选被1-3个卤素、氰基、氧代、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基取代。作为另外的实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选被1-3个卤素、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基取代。当两个烷氧基与相同的原子或相邻的原子结合时，两个烷氧基可与它们结合到的原子共同形成环。

本文使用的术语“被取代”，无论前面是否有术语“任选”，是指在给定的结构中用指定的取代基的基团置换氢基团。具体的取代基描述于以上的定义和以下的化合物描述及其实施例中。除非另外说明，否则任选被取代的基团在基团的每个可取代的位置处可具有取代基，并且当在任何给定的结构中多于一个位置可被多于一个选自指定的基团的取代基取代时，在每一个位置取代基可相同或不同。环取代基(例如杂环烷基)可与另一个环(例如环烷基)结合，以形成螺-双环环体系，即，两个环共享一个共用原子。本发明预期的取代基的组合为导致形成稳定的或在化学上可行的化合物的那些组合。

本文使用的词组“稳定的或在化学上可行的”是指当经受一定条件以允许它们的生产、检测和优选它们的回收、纯化以及用于本文公开的一个或多个目的的用途时，基本不变化的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或在化学上可行的化合物为当保持在40℃或更低的温度下，在水分或其它化学反应性条件不存在下，其在至少一周内基本不变化。

本文使用的词组“对映选择性地制备”是指不对称合成制备富含对映异构的化合物。这进一步定义为使用一种或多种技术，以高对映异构过量(即，60%或更多)制备期望的化合物。包括的技术可包括使用手性原料(例如，手性池合成)，使用手性助剂和手性催化剂，和施加不对称诱导。

本文使用的“对映异构过量”或“e.e.”是指化合物的光学纯度。

本文使用的“内型:外型”是指内型异构体与外型异构体的比率。

本文使用的“对映异构比率”或“e.r.”为在混合物中一种对映异构体的百分比与另一种对映异构体的百分比的比率。

本文使用的“保护基”定义为引入到分子中以改变存在于分子中的官能团以防止其在随后的化学反应中反应，因此得到化学选择性的基团。在合成中在后面的步骤中将其从分子中除去。例如，苄氧羰基(Cbz)基团可置换胺上的氢，以防止其与亲电子试剂反应，随后Cbz基团可在后面的步骤中通过水解除去。

本文使用的酸和胺保护基为本领域已知的(参见，例如，T.W. Greene和P.G.M Wutz，“Protective Groups in Organic Synthesis (有机合成中的保护基)”，第3版，John Wiley & Sons，Inc. (1999))。用于酸的合适的保护基的实例包括叔丁氧基、苄氧基、烯丙氧基和甲氧基甲氧基。用于胺的合适的保护基的实例包括9-芴基甲基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯、三氟乙酰胺和对甲苯磺酰胺。

本文使用的“有效量”定义为对经治疗的患者赋予治疗效果所需的量，并且通常基于患者的年龄、表面积、重量和状况来确定。动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/平方米身体表面)描述于Freireich等人，Cancer Chemother. Rep.，50：219 (1966)。身体表面积可大致由患者的身高和重量来确定。参见，例如，Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，New York，537 (1970)。本文使用的“患者”是指哺乳动物，包括人。

除非另外说明，否则本文描述的结构还旨在包括结构的所有异构形式(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象)异构)；例如，对于每一个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明的化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)异构混合物在本发明的范围内。除非另外说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式在本发明的范围内。

此外，除非另外说明，否则本文描述的结构还旨在包括不同之处仅在于存在一个或多个富含同位素的原子的化合物。例如，除了被氘或氚置换氢或被富含¹³C或¹⁴C的碳置换碳，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。这样的化合物例如可在生物学测定中用作分析工具或探针。

本文使用的“EDC”为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，“HOBt”为1-羟基苯并三唑，“THF”为四氢呋喃，“Cbz”为苄氧羰基，“DCM”为二氯甲烷，“Boc”为叔丁氧基羰基。

本文使用的“¹H NMR”代表质子核磁共振，“TLC”代表薄层层析法。

实施方案

在一方面，本发明提供用于生产式Ia或Ib的双环衍生物的方法和中间体：

其中：

环A为C_3-12环脂族环；

环B为C_3-12杂环脂族环，其含有另外的0-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子，其可任选被1-4个各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基、芳基和羟基的基团取代；

R₁为H或保护基；和

R₂为H或C_1-12脂族。

在一个实施方案中，环A为C_3-6环脂族环。

更特别是，环A为环戊基。

更特别是，环A为。

在另一实施方案中，环A为环丙基。

更特别是，环A为1,1-二甲基环丙基。

更特别是，环A为

。

在一个实施方案中，环B为芳基。

更特别是，环B为苯基。

更特别是，环B为：

。

在一个实施方案中，环B为5元杂环的环。

在一个实施方案中，环B为：

。

在另一实施方案中，环B被芳基环取代，所述芳基环任选被1-4个各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和羟基的基团取代。

更特别是，环B为：

。

在一个实施方案中，R₁为H。

在另一实施方案中，R₁为保护基。

更特别是，R₁为叔丁基氨基甲酸酯(Boc)。

在一个实施方案中，R₂为H。

在另一实施方案中，R₂为C_1-12脂族。

更特别是，R₂为C_1-6烷基。

在一个实施方案中，R₂为甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、正戊基或异戊基。

更特别是，R₂为异丁基。

在另一实施方案中，R₂为叔丁基。

在另一实施方案中，R₂为环脂族环。

另一方面涉及一种用于经由式Ic至Ih的化合物，对映选择性地制备式Ia或Ib的化合物的方法：

。

所述方法包括在式III的化合物存在下使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤：

，

其中R_a1为保护基，

；

其中R₃和R₄各自独立地为保护基、C_1-12脂族或选自环脂族、杂环脂族、芳基和杂芳基的环状基团。

在一个实施方案中，R_1a为叔丁基氨基甲酸酯(Boc)。

在一个实施方案中，使式II的化合物羧化的步骤存在式IIIa的化合物：

。

在另一实施方案中，使式II的化合物羧化的步骤存在式IIIb的化合物：

。

在另一实施方案中，使式II的化合物羧化的步骤存在式IIIc的化合物：

。

在另一实施方案中，使式II的化合物羧化的步骤存在式IIId的化合物：

。

在另一实施方案中，使式II的化合物羧化的步骤存在式IIIe的化合物：

。

在一个实施方案中，R₃为C_1-12脂族。

更特别是，R₃为C_1-4非支化烷基。

在一个实施方案中，R₄为C_1-4非支化烷基

在另一实施方案中，R₄为被环状基团取代的C_1-4支化烷基。

更特别是，R₄为被苯基取代的C_1-4支化烷基。

在一个实施方案中，R₄为环状基团。

更特别是，R₄为双环基团。

在一个实施方案中，羧化步骤包括用二氧化碳和锂碱在质子惰性溶剂存在下处理式IIa或IIb的化合物。

在一个实施方案中，质子惰性溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、苯和甲基叔丁基醚(MTBE)。

更特别是，质子惰性溶剂为MTBE。

在一个实施方案中，锂碱为仲丁基锂。

在一个实施方案中，本发明的方法得到包括I-1a (外型)、I-3 (外型)、I-2 (内型)和I-4 (内型)的产物的混合物。

在一个实施方案中，在羧化后，在包含式Ia和Id的化合物(外型异构体)以及式Ic和Ie的化合物(内型异构体)的混合物中，组合的重量百分比为100重量%。

在一个实施方案中，Ia和Id (外型异构体)的组合重量百分比与Ic和Ie (内型异构体)的组合重量百分比的比率为至少60:40。

更特别是，外型/内型比率为至少80:20。

更特别是，外型/内型比率为至少90:10。

更特别是，外型/内型比率为至少95:5。

更特别是，外型/内型比率为至少97:3。

在一个实施方案中，所述方法还包括从产物混合物除去一部分式Ic和/或Ie的化合物的步骤。

更特别是，通过使式Ia或Ib的化合物结晶，除去式Ic和/或Ie的化合物。

在另一实施方案中，通过使式Ia或Ib的化合物重结晶，除去式Ic和/或Ie的化合物。

在一个实施方案中，Ia与Id的重量百分比的比率为至少60:40。

更特别是，Ia与Id的重量百分比的比率为至少80:20。

更特别是，Ia与Id的重量百分比的比率为至少90:10。

更特别是，Ia与Id的重量百分比的比率为至少95:5。

更特别是，Ia与Id的重量百分比的比率为至少99:1。

更特别是，Ia与Id的重量百分比的比率为至少99.6:0.4。

更特别是，Ia与Id的重量百分比的比率为至少100:0。

另一方面涉及一种用于制备式10的化合物的方法：

，

其中R₂为H、C_1-12脂族或保护基，并且Z₂为H或保护基，所述方法包括以下步骤：

a. 在式III的化合物存在下形成式IIa的化合物的2-阴离子：

，

其中R_1a和环A如上定义，

其中R₃和R₄如上定义；

b. 使用二氧化碳处理步骤a的2-阴离子，以对映选择性地产生式Ia的化合物；和

c. 使式Ia的化合物与式26的化合物反应：

，

其中Z₃为保护基。

在一个实施方案中，式III的化合物为式IIIa的化合物。

在另一实施方案中，式III的化合物为式IIIb的化合物。

在一个实施方案中，式26的化合物为式26-a的化合物：

。

在另一实施方案中，式26的化合物为式26-b的化合物：

。

一方面涉及通过本文公开的方法制备的式Ia-1的化合物：

。

另一方面涉及通过本文公开的方法制备的式Ia-2的化合物：

。

另一方面涉及通过本文公开的方法制备的式Ia-3的化合物：

。

另一方面涉及通过本文公开的方法制备的式Ia-4的化合物：

。

一方面涉及通过本文公开的方法制备的式10-a的化合物：

。

在一个实施方案中，式10的化合物为式10-a的化合物，其中Z₂为H，并且R₂为叔丁基。

另一方面涉及通过本文公开的方法制备的式10-b的化合物：

。

另一方面涉及通过本文公开的方法制备的式10-c的化合物：

。

在一个实施方案中，式10的化合物为式10-b的化合物，其中Z₂为H，并且R₂为叔丁基。

另一方面涉及通过本文公开的方法制备的式10-d的化合物：

。

方法和中间体

在一方面，本发明提供了一种用于制备式Ia的化合物的方法和中间体，如方案I概述，其中R₁、R₂、R₃、R₄和环A如前定义。

方案I

通过首先在式III的化合物存在下形成式IIa的2-阴离子，实现式IIa的化合物的羧化。为了形成类似的阴离子，参见，例如，Daniel. J. Pippel等人，J. Org. Chem.，1998，63，2；Donald J. Gallagher等人，J. Org. Chem.，1995，60(22)，7092-7093；Shawn T. Kerrick等人，J. Am. Chem. Soc.，1991，113(25)，9708-9710；Donald J. Gallagher等人，J. Org. Chem.，1995，60(25)，8148-8154；和Peter Beak等人，J. Am. Chem. Soc.，1994，116(8)，3231-3239。通过在式III的化合物存在下，用强锂碱(例如，仲丁基锂或异丙基锂)在合适的质子惰性溶剂(例如，MTBE、二乙基醚或甲苯)中处理式IIa的化合物，制备式IIa的2-阴离子(在方案I中未显示)。

式III的光学活性化合物可诱导对映选择性羧化，以得到具有约10%-约95%的对映异构过量(e.e.)的产物(参见，例如，Beak等人，J. Org. Chem.，1995，60，8148-8154)。在式III存在下，式IIa的化合物可用二氧化碳处理，以得到外型/内型化合物的混合物，其中外型/内型比率为60:40、80:20、90:10、95:5或大于98:2。

参考方案I，使用已知的方法制备式IIa的化合物，其中R_1a为例如叔丁氧基羰基(Boc)。参见，例如，T. W. Greene和P. G. M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第3版，John Wiley和Sons，Inc.(1999)。

式III的化合物可如方案IIA所示制备。

方案IIA

当R₃和R₄相同时，式III的化合物可通过被取代的哌啶酮衍生物与甲醛或甲醛等价物缩合而制备。

或者，式III的化合物可如方案IIB所示制备。

方案IIB

当R₃和R₄不同时，市售可得的二保护的胺可用于经由专业技术人员已知的选择性脱保护反应和其它转变的序列来制备式III的化合物。

方案III描述式26的化合物与式Ia的化合物反应，以形成式28的化合物，其中R₂如上定义。

方案III

在方案III中，在偶联试剂存在下，式Ia的双环氨基酯(其中R₂为叔丁基的)与式26的受保护的氨基酸反应(其中Z₃为胺保护基，并且可在酸性、碱性或氢化条件下除去，所述条件不同于用于除去R₂保护基的那些)，以得到式10的酰胺-酯。从式10的酰胺-酯除去保护基Z₂，以得到式28的胺-酯化合物。

在另一实施方案中，式28的化合物为根据方案IV的蛋白酶抑制剂合成中的中间体。

方案IV

方案IV公开于美国专利号7,776,887，其全体内容通过引用结合到本文中。

在方案IV中，在偶联试剂存在下，式Ia的双环氨基酯(其可如本文所述制备，其中R₂为叔丁基的)与式26的受保护的氨基酸反应(其中Z₂为胺保护基，并且可在酸性、碱性或氢化条件下除去，所述条件不同于用于除去R₂保护基的那些)，以得到式10的酰胺-酯。从式10的酰胺-酯除去保护基Z₂，以得到式28的胺-酯化合物。在偶联试剂存在下，式28的含氨基化合物与受保护的氨基酸29反应，得到式30的三肽。除去在式30的三肽中的保护基Z，提供式31的游离的氨基-三肽。在偶联试剂存在下，式31的氨基-三肽与式32的吡嗪-2-甲酸反应，得到式33的酰胺-三肽酯。使式33的酰胺-三肽酯的酯水解，提供式34的酰氨基-三肽酸。在偶联试剂存在下，式34的酰氨基-三肽酸与式18的氨基-羟基酰胺反应，得到式35的羟基-肽。在最后的步骤中，使式35的化合物的羟基氧化，提供式4的化合物。

在另一实施方案中，方案III的方法可按比例放大用于大规模生产，例如，在制造厂中。大规模生产可例如按比例放大至大于1000千克。

虽然在方案I-IV的一些部分中，对于一些化合物，仅说明单一异构体，但本发明旨在包括化合物的所有立体异构体。

描述以下非限制性实施例，使得更充分理解本发明。这些实施例仅用于说明目的，并且不应看作以任何方式限制本发明的范围。

实施例

实施例1：N-叔丁氧基羰基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(6)。

方法1

在氮气下，带搅拌，向配备机械搅拌器、500 mL加料漏斗和温度计的2L 三颈圆底烧瓶中装入3-氮杂双环[3.3.0]壬烷盐酸盐(100 g，0.677 mol)、碳酸钾(187 g，1.35 mol)、MTBE (220 mL)和水(160 mL)。将混合物冷却至14-16℃。向500 mL锥形瓶中装入Boc₂O (二叔丁基二碳酸酯) (145 g，0.644 mol)和MTBE (190 mL)。搅拌混合物，直至完成溶解。将溶液倒入加料漏斗中并且加入到反应混合物中，保持反应温度低于25℃。加入水(290 mL)，以溶解固体，并将混合物搅拌10-15分钟。除去水相后，有机相用5%水性NaHSO₄洗涤 (两次，每次145 mL)，接着用水(145 mL)洗涤。将有机相浓缩，加入MTBE(1.3 L)，以得到标题化合物的MTBE溶液。参见，例如，R.Griot，Helv. Chim. Acta.，42，67 (1959)。

方法2

将碳酸钾(187 g，1.35 mol)的水(160 mL)溶液加入到3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐(100 g，0.677 mol)和MTBE (220 mL)的混合物中，将所得到的将混合物冷却至14-16℃。加入Boc₂O (145 g，0.644 mol)的MTBE (190 mL)溶液，同时保持温度低于35℃。加入后，将混合物搅拌1小时，随后过滤。固体用MTBE (50 mL)洗涤。随后分离各相，有机相用5%水性NaHSO₄ (两次，每次145 mL)和水(145 mL)洗涤。随后在真空下浓缩至300 mL。加入MTBE (300 mL)，将混合物浓缩，以降低水浓度至小于550 ppm。用MTBE (400 mL)稀释浓缩物，以提供标题化合物的MTBE溶液。

实施例2：(1S,3aR,6aS)-叔丁基2-((S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基)八氢环戊烷并[c]吡咯-1-甲酸酯(27)。

方法1

配备顶部搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的3L 三颈圆底烧瓶用氮气吹扫几分钟。在单独的烧瓶中，硫酸(46.2 mL，0.867 mol)用442 mL的水稀释。让溶液轻微冷却。向反应烧瓶中装入Cbz-L-叔亮氨酸二环己基胺盐(330.0 g，0.739 mol)。将MTBE (1620 mL)加入到反应器中，搅拌混合物，以使盐悬浮。将如上制备的硫酸溶液经约10分钟加入到反应器中，保持温度在20±5℃。在室温下将混合物搅拌约1小时，随后用水(455 mL)缓慢稀释。停止搅动，使各层沉降。取出水相，以提供1100mL的pH 1的无色溶液。向烧瓶中剩余的有机相中装入另外的水(200 mL)。在室温下将混合物搅拌约1小时。停止搅动，使各层沉降。取出水相，以提供500mL的pH 2的无色溶液。将有机相加热至约35℃，用DMF (300 mL)稀释，减压下浓缩至蒸馏显著减慢的点，留下约500 mL的浓缩物。未经漂洗，将浓缩物转移至1L的肖特瓶。浓缩物(澄清的无色溶液)重511.6 g。基于溶液测定分析和溶液重量，溶液含有187.2 g (0.706 mol)羧基苄基-L-叔亮氨酸(Cbz-L-叔亮氨酸)。

向配备顶部搅拌器、热电偶、加料漏斗和氮气入口的5L的四颈圆底烧瓶中装入HOBT·H₂O (103.73 g，0.678 mol，1.20摩尔当量)、EDC·HCl (129.48 g，0.675 mol，1.20摩尔当量)和DMF (480 mL)。将浆料冷却至0-5℃。将36.6重量%的Cbz-L-叔亮氨酸的酸的DMF (491.3 g，0.745 mol，1.32摩尔当量)溶液经47分钟加入到反应混合物中，同时保持温度在0-5℃。将反应混合物搅拌1小时27分钟。将3-氮杂双环(3.3.0)辛烷-2-甲酸-叔丁基酯的乙酸异丙酯(28.8重量%，414.3 g，0.564 mol)溶液经53分钟加入，同时保持反应温度在0-5.1℃。将反应混合物经约1小时温热至20±5℃。将4-甲基吗啉(34.29 g，0.339 mol，0.60摩尔当量)经5分钟加入。将反应混合物搅动16小时，随后将乙酸异丙酯(980 mL)加入到反应溶液中。在4分钟内将组胺·2HCl (41.58 g，0.226 mol，0.40摩尔当量)的水(53.02 g)溶液加入到反应混合物中，接着加入4-甲基吗啉(45.69 g，0.45 mol，0.80摩尔当量)。 3.5小时后，对反应混合物取样。加入水(758 mL)，将混合物搅拌约20分钟，随后沉降11分钟。分离各相。水相用乙酸异丙酯(716 mL)萃取，合并有机相。通过向水(1435 ml)中加入37重量%盐酸(128.3 mL)，制备1 N水性盐酸。有机相用1N盐酸洗涤约20分钟。通过在水(1540 mL)中溶解碳酸钾(171 g，1.23 mol，2.19摩尔当量)，制备10重量%水性碳酸钾溶液。有机相用10重量%水性碳酸钾溶液洗涤约20分钟。取样最终的澄清的浅黄色有机溶液(1862.1 g)，经受溶液测定。基于溶液测定和溶液的重量，溶液含有238.3 g (0.520 mol)的标题化合物的产物。

¹H NMR (DMSO-d₆，500 MHz)：δ 7.37 ppm (5 H，s)，7.25-7.33 ppm (1 H，m)，5.03 ppm (2 H，s)，4.17 ppm (1 H，d)，3.98 ppm (1 H，d)，3.67-3.75 ppm (2 H，m)，2.62-2.74 ppm (1 H，m)，2.48-2.56 ppm (1 H，m)，1.72-1.89 ppm (2 H，m)，1.60-1.69 ppm (1 H，m)，1.45-1.58 ppm (2 H，m)，1.38 ppm (9 H，s)，1.36-1.42 ppm (1 H，m)，0.97 ppm (9 H，s)。

方法2

将碳酸钾(73.3 g)的水(220 mL)溶液加入到(1S,2S,5R) 3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧基-叔丁基酯-草酸酯(80.0 g)的乙酸异丙酯(400 mL)悬浮液中，同时保持温度为约20℃。将混合物搅拌0.5小时，分离各相，有机相用25重量%水性碳酸钾(80 mL)洗涤，以得到游离碱的溶液。在单独的烧瓶中，将水性硫酸(400 mL，0.863 M)加入到Cbz-叔亮氨酸二环己基胺盐(118.4g)的叔丁基甲基醚(640 mL)悬浮液中，同时保持温度为约20℃。将混合物搅拌0.5小时，分离各相，有机相用水(200 mL)洗涤。分离各相，将N-甲基吗啉(80 mL)加入到有机相中，将其在40℃下减压浓缩至80 mL，以得到游离酸在N-甲基吗啉中的溶液。在0-10℃下，将该溶液加入到EDC· HCl (50.8 g)和HOBt水合物(40.6 g)的混合物/N-甲基吗啉(280 mL)中。在约5℃下，将混合物搅拌1小时。在0-20℃下，加入来自以上的3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧基,叔丁基酯的溶液，接着加入N-甲基吗啉(32 mL)。将混合物搅拌6小时，随后用乙酸异丙酯(600 mL)稀释，然后是1 N盐酸(400 mL)稀释。搅拌0.5小时后，分离各相，有机相用25重量%水性碳酸钾(400 mL)和水(80 mL)洗涤。将混合物搅拌约1小时，分离各相，以得到标题化合物的乙酸异丙酯溶液。

方法3

将(1S,2S,5R)3-氮杂双环[3.3.0]辛烷-2-羧基-叔丁基酯-草酸酯(1.0当量)悬浮于乙酸异丙酯(6体积)中，在20-25℃下，加入碳酸钾(3.0当量)的水(3.5体积)溶液。将混合物搅拌3小时，随后分离各相。有机相用水(2体积)洗涤。

将Cbz-叔亮氨酸二环己基胺盐(1.05当量)悬浮于乙酸异丙酯(6体积)中，在20-25℃下，加入硫酸(1.3当量)/水(5体积)。将混合物搅拌30分钟，分离各相，有机相用水(2次，2.5体积)洗涤。

将来自以上的两种溶液组合，随后冷却至0-5℃。将HOBt水合物(1.1当量)和EDC (1.1当量)悬浮于混合物中，将混合物搅拌6小时。混合物用水(5体积)洗涤，在20-25℃下，所得到的有机相用L-赖氨酸(1当量)和N-甲基吗啉(2当量)处理，以破坏过量的活化酯。混合物随后用5%碳酸钾(5体积)、1 N盐酸(5体积)、5%碳酸钾(5体积)和水(两次，5体积)洗涤，以得到标题化合物的乙酸异丙酯溶液。

实施例3：(1S,3aR,6aS)-叔丁基2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-八氢环戊烷并[c]吡咯-1-甲酸酯(28)。

方法1

1L的Buchi氢化器用氮气吹扫三次。向反应器中装入307.8 g份量的12.8重量%的(1S,3aR,6aS)-叔丁基2-((S)-2-(苄基氧基羰基氨基)-3,3-二甲基丁酰基)八氢环戊烷并[c]吡咯-1-甲酸酯(如实施例6，方法1的方法制备)的乙酸异丙酯(39.39 g，0.086 mol)溶液。将乙酸异丙酯(100 mL)加入到反应器中。制备50%水和湿的20% Pd(OH)₂/碳(3.97 g)在乙酸异丙酯(168 mL)中的浆料，并且装入反应器中，开始搅动。用氮气将反应器加压至30 psig，通风降至大气压。重复两次。接着，用氢气将反应器加压至反应器，通风降至大气压。重复两次。用氢气将反应器加压至30 psig，并在环境温度下搅拌1小时。使用含有Whatman #1滤纸的布氏漏斗过滤混合物，以除去催化剂。滤饼用乙酸异丙酯(80 mL)洗涤。该程序再重复两次，使用617 g和290.6 g的12.8重量%的起始化合物溶液。将来自三次氢化的材料组合，减压(28托)蒸馏。对所得到的溶液(468.68 g)测定标题化合物。

¹H NMR (DMSO-d₆，500 MHz)：δ 3.96 ppm (1 H，d)，3.67 ppm (1 H，dd)，3.53 ppm (1 H，dd)，3.19 ppm (1 H，s)，2.66-2.75 ppm (1 H，m)，2.49-2.53 ppm (1 H，m)，1.75-1.92 ppm (2 H，m)，1.66-1.74 ppm (1 H，m)，1.48-1.60 ppm (4 H，m)，1.38 ppm (9 H，s)，1.36-1.42 ppm (1 H，m)，0.91 ppm (9 H，s)。

方法2

在氢化设备中，将来自实施例6，方法2的Cbz衍生物27的溶液加入到20% Pd(OH)₂/水(50%，12.2 g)中。使用氢气将设备加压至30 psi，随后在约20℃下搅拌2小时。过滤混合物，以除去催化剂，滤饼用乙酸异丙酯(160 mL)洗涤。在40℃下，组合的滤液用约4体积的庚烷蒸发2-3次，以除去乙酸异丙酯。将所得到的将浆料冷却至0℃，过滤，将产物减压干燥，以得到标题化合物。

方法3

将来自实施例6，方法3的(1S,3aR,6aS)-叔丁基2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-八氢环戊烷并[c]吡咯-1-甲酸酯的乙酸异丙酯溶液加入到20% Pd(OH)₂ (2重量%负载，50%湿)中，将混合物在2巴和20-25℃下氢化2小时。通过过滤除去催化剂，并用乙酸异丙酯(2体积)洗涤。在40℃下，将滤液减压浓缩至10体积，以得到标题化合物的乙酸异丙酯溶液。

虽然我们已呈现本发明的多个实施方案，但显而易见的是，可改变我们的基础结构，以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施方案。因此，应理解的是，本发明的范围由所附权利要求限定，而不是由作为实例呈现的具体实施方案限定。

Claims (71)

1.一种对映选择性地制备式Ia或Ib的化合物的方法：

，

该方法经由式Ic至Ih的化合物：

，

所述方法包括在式III的化合物存在下使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤：

，

，

其中：

环A为C_3-12环脂族环；

环B为C_3-12杂环脂族环，其含有另外的0-2个各自独立地选自O、N和S的杂原子，其中环B任选被0-4个各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基、芳基和羟基的基团取代；

R₁为H或保护基；

R_1a为保护基；

R₂为H、保护基或C_1-12脂族；且

R₃和R₄各自独立地为保护基、C_1-12脂族或选自环脂族、杂环脂族、芳基和杂芳基的环状基团。

2.权利要求1的方法，其中环A为C_3-6环脂族环。

3.权利要求2的方法，其中环A为环戊基。

4.权利要求3的方法，其中环A为

。

5.权利要求2的方法，其中环A为环丙基。

6.权利要求5的方法，其中环A为1,1-二甲基环丙基。

7.权利要求6的方法，其中环A为。

8.权利要求1的方法，其中环B为芳基。

9.权利要求8的方法，其中环B为苯基。

10.权利要求9的方法，其中环B为。

11.权利要求1的方法，其中环B为5元杂环的环。

12.权利要求11的方法，其中环B为。

13.权利要求1的方法，其中环B被芳基环取代，所述芳基环任选被0-4个各自独立地选自烷基、卤素、烷氧基和羟基的基团取代。

14.权利要求13的方法，其中环B为：

。

15.权利要求1的方法，其中R₁为H。

16.权利要求1的方法，其中R₁为保护基。

17.权利要求16的方法，其中R₁为叔丁基氨基甲酸酯(Boc)。

18.权利要求1的方法，其中R_1a为保护基。

19.权利要求18的方法，其中R_1a为叔丁基氨基甲酸酯(Boc)。

20.权利要求1的方法，其中R₂为H。

21.权利要求1的方法，其中R₂为C_1-12脂族。

22.权利要求21的方法，其中R₂为C_1-6烷基。

23.权利要求22的方法，其中R₂选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、正丁基、正戊基和异戊基。

24.权利要求23的方法，其中R₂为叔丁基。

25.权利要求21的方法，其中R₂为环脂族环。

26.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIa的化合物：

。

27.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIb的化合物：

。

28.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIc的化合物：

。

29.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIId的化合物：

。

30.权利要求1的方法，其中使式IIa或IIb的化合物羧化的步骤存在式IIIe的化合物：

。

31.权利要求1的方法，其中R₃为C_1-12脂族。

32.权利要求31的方法，其中R₃为C_1-4非支化烷基。

33.权利要求1的方法，其中R₄为C_1-4支化烷基。

34.权利要求1的方法，其中R₄为被环状基团取代的C_1-4支化烷基。

35.权利要求34的方法，其中R₄为被苯基取代的C_1-4支化烷基。

36.权利要求1的方法，其中R₄为环状基团。

37.权利要求36的方法，其中R₄为双环基团。

38.权利要求1的方法，其中所述羧化步骤包括用二氧化碳和锂碱在质子惰性溶剂中处理式II的化合物。

39.权利要求38的方法，其中所述质子惰性溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、苯和甲基叔丁基醚MTBE。

40.权利要求39的方法，其中所述质子惰性溶剂为MTBE。

41.权利要求38的方法，其中所述锂碱为仲丁基锂。

42.权利要求1的方法，其中在包含式Ia和Id的化合物(外型异构体)和式Ic和Ie的化合物(内型异构体)的混合物中，组合的重量百分比为100重量%。

43.权利要求42的方法，其中所述外型/内型比率为至少60:40。

44.权利要求1的方法，所述方法还包括从所述混合物除去一部分式Ic和Ie的化合物。

45.权利要求44的方法，其中通过使式Ia的化合物结晶除去式Ic和Ie的化合物。

46.权利要求44的方法，其中通过使式Ia的化合物重结晶除去式Ic和Ie的化合物。

47.权利要求1的方法，其中Ia与Id的重量百分比的比率为至少60:40。

48.一种用于制备式10的化合物的方法：

，

所述方法包括以下步骤：

a. 在式III的化合物存在下形成式IIa的化合物的2-阴离子：

，

；

b. 用二氧化碳处理步骤a的阴离子，以对映选择性地产生式Ia的化合物；和

c. 在偶联试剂存在下，使式Ia的化合物与式26的化合物反应，

；

其中：

环A为C_3-12环脂族环；

R₁为H或保护基；

R₂为H、保护基或C_1-12脂族；

R₃和R₄各自独立地为保护基、C_1-12脂族或选自环脂族、杂环脂族、芳基和杂芳基的环状基团；

Z₂为H或保护基；和

Z₃为保护基。

49.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIa：

。

50.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIb：

。

51.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIc：

。

52.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIId：

。

53.权利要求48的方法，其中所述式III的化合物为式IIIe：

。

54.权利要求48的方法，其中所述式26的化合物为式26-a：

。

55.权利要求48的方法，其中所述式26的化合物为式26-b：

。

56.权利要求48的方法，其中所述式10的化合物为式10-a：

。

57.权利要求56的方法，其中Z₂为H，并且R₂为叔丁基。

58.权利要求48的方法，其中所述式10的化合物为式10-b：

。

59.权利要求48的方法，其中所述式10的化合物为式10-c：

。

60.权利要求59的方法，其中Z₂为H，并且R₂为叔丁基。

61.权利要求48的方法，其中所述式10的化合物为式10-d：

。

62.一种用于制备式4的化合物的方法：

，

所述方法包括以下步骤：

a. 在式III的化合物存在下，使式II-a的化合物与碱和CO₂反应，以制备式I-1a的化合物；

b. 在偶联试剂存在下，使式Ia的化合物与式26的化合物反应，以形成式10的化合物；

c. 从式10的化合物除去Z₂，以得到式28的化合物：

；

d. 在偶联试剂存在下，使式28的化合物与式29的化合物反应：

以得到式30的化合物：

其中Z为胺保护基；

e. 除去式30的化合物中的保护基Z，以得到式31的化合物：

；

f. 在偶联试剂存在下，使式31的化合物与式32的化合物反应：

以得到式33的化合物：

；

g. 使式33的化合物的酯水解，以得到式34的化合物：

；

h. 在偶联试剂存在下，使式34的化合物与式18的化合物反应：

以得到式35的化合物：

；和

i. 使式35的化合物氧化，以得到式4的化合物。

63.权利要求62的方法，其中所述方法按比例放大用于大规模生产。

64.通过权利要求1的方法制备的式Ia-1的化合物：

。

65.通过权利要求1的方法制备的式Ia-2的化合物：

。

66.通过权利要求1的方法制备的式Ia-3的化合物：

。

67.通过权利要求1的方法制备的式Ia-4的化合物：

。

68.其通过权利要求48的方法制备的式10-a的化合物：

。

69.通过权利要求48的方法制备的式10-b的化合物：

。

70.通过权利要求48的方法制备的式10-c的化合物：

。

71.通过权利要求48的方法制备的式10-d的化合物：

。