CN103736135B

CN103736135B - 一种医用复合敷料及其制备方法

Info

Publication number: CN103736135B
Application number: CN201310684926.2A
Authority: CN
Inventors: 赵晓丽; 吴帅; 潘浩波; 高忠明
Original assignee: Shenzhen Institute of Advanced Technology of CAS
Current assignee: Southern China Biomedical Materials (shenzhen) Co Ltd
Priority date: 2013-12-12
Filing date: 2013-12-12
Publication date: 2015-11-04
Anticipated expiration: 2033-12-12
Also published as: CN103736135A

Abstract

本发明公开了一种医用复合敷料及其制备方法，所述敷料包括生物活性玻璃、甘油和壳聚糖，其中，所述壳聚糖与所述生物活性玻璃的质量比为4:1～8:1，所述壳聚糖与所述甘油的质量比为8:1～10:3。由这样的组分配制而成的复合敷料形貌较好，力学性能佳，具有良好皮肤伤口愈合效果的敷料，尤其针对现有的皮肤慢性伤口愈合的难题而言，具有显著的治愈效果。此外，其制备方法简单易操作，适于产业化生产。

Description

一种医用复合敷料及其制备方法

技术领域

本发明属于软组织修复技术领域，特别涉及一种医用复合敷料及其制备方法。

背景技术

传统的敷料(纱布)仅起单纯覆盖创面的作用，并且存在抗菌阻菌性能差、透气透水吸脓等综合性能一般、皮肤的亲和性不够好、无药物缓控释作用及愈合时间长且难以抑制瘢痕形成等缺点。随着现代医学，特别是分子生物学的迅速发展，新型创伤敷料不断涌现，这些敷料不仅能覆盖创面，而且具有促进组织修复的功能，为新生组织提供生长环境，加速了创口愈合、减少了疤痕、防止了细菌污染，而且具有可生物降解性，减少了换药的次数，方便患者使用。

在现有的各种上述新型创伤敷料的生物材料中，常见的有聚乙烯醇、明胶、海藻酸钠、壳聚糖及其衍生物等，其中已有不少材料制成产品上市。在众多可供选择的材料中，由于壳聚糖的分子链所带的正电荷可以使红细胞聚集，从而达到止血的目的，而且该正电荷还能与细菌表面带负电荷的细胞壁相吸引，对细菌形成束缚和包裹，从而阻断细菌的新陈代谢使其死亡，能够起到抗菌作用，因此，壳聚糖具有天然的抗菌性、良好的生物相容性与皮肤亲和性、良好的成膜、透气、吸水、保湿性，可止血、促进伤口愈合预防瘢痕形成等优点，成为敷料的良好选择。再者，医学研究发现，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的Ⅰ型和Ⅲ型胶原的比例不平衡，其高达22:1，而正常皮肤仅为6:1，对此，使用壳聚糖可以抑制Ⅰ型胶原蛋白的分泌和加速Ⅲ型胶原蛋白的分泌从而使之趋向于正常皮肤中Ⅰ/Ⅲ的比值，而且能够促进肉芽组织和上皮细胞的形成，起到促进伤口愈合和减少瘢痕的作用，因此，现有的敷料普遍都是壳聚糖敷料，其由单一组分“壳聚糖”制得，在抗菌和止血方面有不错的效果，但是其在促进慢性伤口愈合方面效果不佳。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能有效促进伤口愈合尤其是慢性伤口愈合，且力学性能和表面形貌良好的医用复合敷料，旨在解决现有技术中单一组分敷料不能有效促进慢性伤口愈合的技术问题。

本发明的另一目的是提供一种工艺简单且条件易控的医用复合敷料的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

一种医用复合敷料，包括生物活性玻璃、甘油和壳聚糖，其中，所述壳聚糖与所述生物活性玻璃的质量比为4:1～8:1，所述壳聚糖与所述甘油的质量比为8:1～10:3。

以及，相应地，一种医用复合敷料的制备方法，包括以下制备步骤：

按照上述甘油、生物活性玻璃、壳聚糖的质量比分别称取甘油、生物活性玻璃和壳聚糖；

将称取的所述壳聚糖、甘油和生物活性玻璃于溶剂中进行混合处理，形成混合液；

将所述混合液静置脱泡后冷冻成型，再进行真空冷冻干燥处理，得到所述医用复合敷料；

将所述医用复合敷料进行灭菌处理，封装。

上述医用复合敷料中，所述生物活性玻璃被广泛应用于骨组织工程，是现有的一种常用于骨修复和骨再生的多相复合材料。但是本申请人在研究中发现，生物活性玻璃在软组织修复和再生方面也有促进作用，当按照上述质量比将甘油、生物活性玻璃与壳聚糖结合后，可以制得具有良好皮肤伤口愈合效果的敷料，尤其针对现有的皮肤慢性伤口愈合的难题而言，具有显著的治愈效果。具体而言，通过本发明配方制得的医用复合敷料主要具有以下优点：

一、在壳聚糖敷料的基础上加入可以促进慢性伤口愈合的生物活性玻璃材料，增强了医用敷料促进伤口愈合的作用；

二、生物相容性好，对各种创伤的皮肤都适合；

三、抗菌消炎止血效果好，吸水率高、扯断和撕裂强度好，能够阻止渗液溢出，促进肉芽组织和上皮组织的形成，使得皮肤组织愈合和修复速度快；

四、具有良好的柔韧性、膨胀性、透气性、和生物安全性；

五、力学性能和表面形貌良好，可替换现有的敷料。

上述医用复合敷料的制备方法只需按配方将各组分混合并在适当的温度下进行成型、干燥和灭菌等后处理即可得到产品，其制备方法工艺简单，条件易控，成本低廉，可广泛使用。

附图说明

下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：

图1为对比例1的敷料的整体形貌图；

图2为对比例1的敷料的微观形貌图；

图3为对比例2的敷料的整体形貌图；

图4为对比例2的敷料的微观形貌图；

图5为对比例3的敷料的整体形貌图；

图6为对比例3的敷料的微观形貌图；

图7为对比例4的敷料的整体形貌图；

图8为对比例4的敷料的微观形貌图；

图9为对比例5的敷料的整体形貌图；

图10为对比例5的敷料的微观形貌图；

图11为实施例1的敷料的整体形貌图；

图12为实施例1的敷料的微观形貌图；

图13为实施例2的敷料的整体形貌图；

图14为实施例2的敷料的微观形貌图；

图15为实施例3的敷料的整体形貌图；

图16为实施例3的敷料的微观形貌图；

图17为实施例4的敷料的整体形貌图；

图18为实施例4的敷料的微观形貌图。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附图，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供一种医用复合敷料，包括生物活性玻璃、甘油和壳聚糖，其中，所述壳聚糖与所述生物活性玻璃的质量比为4:1～8:1，所述壳聚糖与所述甘油的质量比为8:1～10:3。

具体地，在现有技术中，本领域技术人员对上述生物活性玻璃的性质研究如下：生物活性玻璃能在人体组织液的作用下，通过生物环境中的化学反应，在生物活性玻璃和溶液界面形成一层多孔二氧化硅凝胶层，并随着骨胶原纤维的长入以及玻璃体内的Ca²⁺和PO^4-离子向纤维周围扩散、沉积和钙化，最终形成与人体骨骼无机盐相似的羟基磷灰石，可在生物活性玻璃与骨之间能够形成界面键合，且与正常愈合的骨折界面强度等效。同时，生物活性玻璃还具有良好的骨传导和骨形成促进作用，能够引起骨基质持续有效地增加，加速骨改建。因此，生物活性玻璃被广泛应用于骨组织工程，是现有的一种常用于骨修复和骨再生的多相复合材料，而不被用于皮肤伤口的治愈。但是本申请人创造性地将之与壳聚糖、甘油在一定的质量比范围内结合形成敷料，该敷料使用于皮肤伤口上，获得了显著的治愈效果，尤其在慢性伤口治疗上，效果更佳。

再者，上述生物活性玻璃从广义上讲，是一类被定义为可以诱导特殊生物活性的材料，其主要分为硅酸盐生物活性玻璃、硼酸盐生物活性玻璃和磷酸盐生物活性玻璃三类。在本发明的技术方案中，优选硼酸盐生物活性玻璃，因为硼酸盐生物活玻璃相对于其他两种生物活性玻璃而言，在创伤愈合方面效果更好，主要是由于伤口部位的PH值偏酸性，而硼酸盐生物活性玻璃溶解之后呈碱性，可以起到中和伤口部位的酸性物质，并且具有促进新血管形成、促进血管内皮细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子分泌的能力，从而达到促进伤口愈合的目的，而且硼酸盐生物活性玻璃在治疗糖尿病病足等慢性伤口方面有显著的效果。

此外，虽然生物活性玻璃具有促进伤口愈合的效果，但并不是生物活性玻璃的加入量越多效果就越好，其只在上述质量比的范围内起作用，例如所述壳聚糖与所述生物活性玻璃的质量比可以为5:1、6:1或6.5:1～7.8：1等，若生物活性玻璃的加入量过多会影响所述医用复合敷料的力学性能和效果，导致不适用。在优选实施例中，所述生物活性玻璃的粒径小于50μm，这样制得的所述敷料力学性能较好，且易于在伤口处溶解，可以更好、更快地促进伤口愈合。

上述甘油可以起到增塑和低温保护的作用，从而提高上述敷料的力学性能和表面形貌。但是甘油的加入量需控制在上述质量比范围内，不能过多或过少，因为加入量过多容易导致上述敷料的冷冻效果不好，而过少则无法起到提高所述敷料力学性能的作用，以致达不到敷料所要求的力学性能。

上述壳聚糖具有天然的抗菌性、良好的生物相容性与皮肤亲和性、良好的成膜、透气、吸水、保湿性，而且可以止血并促进伤口愈合，能够预防瘢痕的形成，其与生物活性玻璃在一定的质量比下可形成治愈效果明显的敷料，再结合甘油的加入，可以满足敷料的力学性能等要求。

在上述技术方案的基础上，还可以再加入一些药物，如抗菌药物银等，在其敷贴于伤口之后，随着生物活性玻璃的降解，药物银得到释放，从而起到抗菌的效果。

上述医用复合敷料在壳聚糖的基础上加入一种对慢性伤口具有促进愈合作用的生物活性玻璃从而达到治疗慢性伤口特别是糖尿病病足的目的，再加上甘油的作用，使得所述敷料外部形貌良好，空隙分布均一，且满足敷料所需的力学性能，能够广泛适用于伤口治疗中。

相应地，本发明实施例还提供了一种医用复合敷料的制备方法，包括以下制备步骤：

S01.按照上述的甘油、生物活性玻璃与壳聚糖的质量比分别称取甘油、壳聚糖和生物活性玻璃；

S02.将称取的所述壳聚糖、甘油和生物活性玻璃于溶剂中进行混合处理，形成混合液；

S03.将所述混合液静置脱泡后冷冻成型，再进行真空冷冻干燥处理，得到所述医用复合敷料；

S04.将所述医用复合敷料进行灭菌，封装。

具体地，在上述步骤S01中，可先设定壳聚糖的用量，然后根据甘油、生物活性玻璃与它的质量比（如前所述，这里不再赘述）确定甘油和生物活性玻璃的质量。在优选实施例中，将所述壳聚糖溶于溶剂中，形成壳聚糖溶液，使所述壳聚糖占所述壳聚糖溶液总质量的2%～3%，依此设定壳聚糖的用量，即以所述壳聚糖占所述壳聚糖与溶剂总质量的百分数为2%～3%为准，并由此确定甘油和生物活性玻璃的质量，采用这样的药料、溶剂用量配合，可以获得性能更加优异的医用复合敷料。而且通过质量和体积的换算可知，在该优选实施例中，甘油的加入量可照以下方式确定，即在每10mL所述壳聚糖溶液中加入0.02mL～0.05mL甘油，这样既可以满足甘油的质量要求，又方便快捷，易于操作。

在上述步骤S02中，只要将各药料于溶剂中混合均匀即可。例如可这样操作：先将壳聚糖加入溶剂中，室温搅拌至壳聚糖完全溶解，形成壳聚糖溶液；而后在上述壳聚糖溶液中加入适量的甘油，再将生物活性玻璃（优选硼酸盐生物活性玻璃）加入上述含有壳聚糖和甘油的溶液中，搅拌至均匀，例如十分钟，形成混合液，这样便完成了混合处理步骤。其中，上述溶剂用于将各药料混合以达到药料有效成分的结合，从而实现敷料治愈伤口的效果，而且溶剂在经真空冷冻干燥后可以去除。在优选实施例中，所述溶剂为醋酸溶液，即无水醋酸添加水后所形成的溶液，其可以有效溶解壳聚糖，并将药料的其它组分与壳聚糖有效地混合在一起，而且适于皮肤应用，取材方便，价格低廉。作为进一步优选，所述醋酸溶液的体积浓度为1%-2%，即取1-2份无水醋酸与水溶液配制成体积比为1%-2%的醋酸溶液，这样浓度的醋酸溶液对皮肤刺激性更少，且能够满足药料混合的需求，适于各种皮肤伤口的应用。

在上述步骤S03中，冷冻成型为现有的医用敷料冷冻成型技术，例如可以是：将上述混合液注入所选的模具中，然后放入-78℃冰箱中冷冻12h。真空冷冻干燥处理也是现有医用的干燥技术，所述真空冷冻干燥处理的时间优选为46-48h，制备出壳聚糖/生物活性玻璃复合医用敷料。

在上述S04步骤中，采用现有的医用灭菌、封装保存技术即可。

上述医用复合敷料的制备方法简单，易操作，而且不要求特殊设备，成本低廉，由此制得的敷料力学性能较佳，且外部形貌较好，空隙分布均一，适于产业化生产。

现以具体的一种医用复合敷料及其制备方法为例，对本发明进行进一步详细说明。其中，生物活性玻璃选用硼酸盐生物活性玻璃，且可采用现有技术制备，制备方法如下：

1）按硼酸盐生物活性玻璃（6Na₂O·8K₂O·8MgO·22CaO·54B₂O₃·2P₂O₅)的配方称取各原料加入玻璃器皿中混合均匀之后，倒入铂金坩埚中；

2）将装有混合料的铂金坩埚放入熔融炉中，在1200℃下熔制2h；

3）熔制结束，将熔融玻璃液用钢板冷压法快速淬冷；

4）用球磨机将所制的玻璃粉碎，再用玛瑙研钵中将其研成粉末，用目筛选取颗粒直径小于50μm的粉末备用。

实施例1

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，向其中加入0.05ml甘油，搅拌均匀后再按壳聚糖与生物活性玻璃质量比例2:1加入硼酸盐生物活性玻璃，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品形貌较好，但比较致密（如图11），其微观形貌如图12，力学性能如表1。

实施例2

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，向其中加入0.05ml甘油，搅拌均匀后再按壳聚糖与生物活性玻璃质量比例3:1加入硼酸盐生物活性玻璃，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品形貌较好，孔径较小且分布均一（如图13），其微观形貌如图14，力学性能如表1。

实施例3

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，向其中加入0.05ml甘油，搅拌均匀后再按壳聚糖与生物活性玻璃质量比例4:1加入硼酸盐生物活性玻璃，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品形貌较好，孔径均一（如图15），其微观形貌如图16，力学性能如表1，具有良好的伤口愈合效果，尤其是慢性伤口的愈合。

实施例4

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，向其中加入0.05ml甘油，搅拌均匀后再按壳聚糖与生物活性玻璃质量比例8:1加入硼酸盐生物活性玻璃，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品形貌较好，孔径均一，力学性能较好（如图17），其微观形貌如图18，力学性能如表1，具有良好的伤口愈合效果，尤其是慢性伤口的愈合。

对比实例1

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品孔隙过大且分布不均，力学性能较差（如图1），其微观形貌如图2，力学性能如表1。

对比实例2

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，向其中加入0.02ml甘油，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品形貌较好，孔隙分布均一（如图3），其微观形貌如图4，力学性能如表1，具有较好的杀菌止血功能，但是力学性能不佳，在慢性伤口处理上，效果有限。

对比实例3

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，向其中加入0.05ml甘油，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品形貌较好，孔隙分布均一（如图5），其微观形貌如图6，力学性能如表1，具有较好的杀菌止血功能，但是力学性能不佳，在慢性伤口处理上，效果有限。

对比实例4

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，向其中加入0.1ml甘油，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品分布均一但孔隙较大，导致力学性能较差（如图7），其微观形貌如图8，力学性能如表1。

对比实例5

将质量分数2.0%壳聚糖溶解于2.0%（v/v）稀醋酸中，取10ml壳聚糖溶液，向其中加入0.2ml甘油，搅拌均匀，静置脱泡后注入自制模具中，冷冻12h，放入真空冷冻干燥机中冷冻干燥48h，取出灭菌、封装。所制样品品质太差，不均一（如图9），其微观形貌如图10，力学性能如表1。针对上述各实施例的样品进行性能分析，见表2。

表1：壳聚糖基医用敷料力学数据表(n=3)

	拉伸率（%）	断裂强度（MPa）	弹性模量（Mpa）
				CS	4.37±0.6524	0.1112±0.0099	4.7033±0.1023
CS-GE(2ul/ml)	20.25±2.3094	1.8420±0.2601	20.5032±0.0915
				CS-GE(5ul/ml)	28.75±0.2887	2.0139±0.0782	11.0470±0.0937
CS-GE(10ul/ml)	0	0	0
				CS-GE(20ul/ml)	0	0	0
CS-GE-BG(2:1)	6.38±0.0789	2.6394±0.0437	62.2437±0.1102
				CS-GE-BG(3:1)	3.42±0.1982	2.0984±0.0655	68.4892±0.0893
CS-GE-BG(4:1)	4.50±0.5908	1.8212±0.0849	49.9310±0.0956
				CS-GE-BG(8:1)	12.82±0.1905	1.8079±0.2714	18.5468±0.0816

表2：各实施案例样品分析对比表

上述表1和表2中，CS代表壳聚糖，GE代表甘油，BG代表硼酸盐生物活性玻璃。CS-GE-BG(4:1)代表敷料包括上述三种物质，且生物活性玻璃与壳聚糖的质量比为1:4，其它同理。由上可知，本发明制备的敷料力学性能佳，外貌良好，适于做敷料，且治疗效果良好。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种医用复合敷料，其特征在于，所述医用复合敷料由生物活性玻璃、甘油和壳聚糖组成，其中，所述壳聚糖与所述生物活性玻璃的质量比为4:1～8:1，所述壳聚糖与所述甘油的质量比为8:1～10:3，所述生物活性玻璃为硼酸盐生物活性玻璃。

2.如权利要求1所述的医用复合敷料，其特征在于，所述生物活性玻璃的粒径小于50μm。

3.如权利要求1所述的医用复合敷料，其特征在于，所述医用复合敷料还包括抗菌药物银。

4.一种医用复合敷料的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：

按照权利要求1-3任一项所述的甘油、生物活性玻璃、壳聚糖的质量比分别称取甘油、生物活性玻璃和壳聚糖；

将所述医用复合敷料进行灭菌处理，封装。

5.如权利要求4所述的医用复合敷料的制备方法，其特征在于，在所述混合处理的步骤中，加入的所述壳聚糖占所述壳聚糖与溶剂总质量的百分数为2％～3％。

6.如权利要求4所述的医用复合敷料的制备方法，其特征在于，在所述混合处理的步骤中，使用的所述溶剂为醋酸溶液。

7.如权利要求6所述的医用复合敷料的制备方法，其特征在于，所述醋酸溶液的体积浓度为1％-2％。

8.如权利要求7所述的医用复合敷料的制备方法，其特征在于，所述真空冷冻干燥处理的时间为46-48h。