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CN103732056B - 用于红细胞之延长贮藏的系统及使用方法 - Google Patents

用于红细胞之延长贮藏的系统及使用方法 Download PDF

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CN103732056B
CN103732056B CN201280038814.3A CN201280038814A CN103732056B CN 103732056 B CN103732056 B CN 103732056B CN 201280038814 A CN201280038814 A CN 201280038814A CN 103732056 B CN103732056 B CN 103732056B
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Abstract

本申请描述了用于保存红细胞的系统和方法，其中红细胞为剥夺氧或氧和二氧化碳的、经处理的并且贮藏在无氧环境中以优化用于输注的制剂。更特别地，本申请描述了用于从收集到输注的红细胞之延长贮藏的系统和方法，其在输注之前优化红细胞。

Description

用于红细胞之延长贮藏的系统及使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2011年7月5日提交的美国临时申请61/504,640和于2011年7月5日提交的美国临时申请No.61/504,644的申请日的权益；本申请是于2010年10月8日提交的美国专利申请序列号12/901,350的CIP，其要求于2010年5月5日提交的美国临时申请No.61/311,693的权益；本申请是于2011年5月25日提交的美国专利申请No.13/115,532的CIP，其为于2010年10月12日提交的美国专利申请No.12/903,057(已放弃)的CON，其要求于2009年10月12日提交的美国临时申请No.61/250,661的权益；并且本申请是于2011年11月4日提交的美国专利申请No.13/289,722的CIP，其要求于2010年11月5日提交的美国临时专利申请序列号61/410,684的权益，其各自的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开内容涉及用于贮藏血液和红细胞的系统和方法。更具体地，本公开内容涉及用于从收集到输注(transfusion)的红细胞之延长无氧贮藏的系统和方法。
背景技术
液体血液的供应目前受到常规血液贮藏实践中使用的贮藏系统的限制。使用当前的系统，作为浓缩(packed)血细胞制剂的贮藏血液在零上的温度(即4℃)冷藏约42天的时间后失效。失效的血液不能使用并且必须丢弃，因为其将有害于最终接受者。血液腐败的主要原因之一是其在贮藏之后的持续代谢活性。例如，在2007年，全球收集并贮藏了超过4500万单位的红细胞(RBC)(在美国有1560万)。在冷藏期间，RBC变得逐渐地受到贮藏损伤(storage lesion)的损害。当在目前的6周期限内输注时，贮藏的RBC具有较低的质量(RBC级分被除去；受损的O2递送能力)以及潜在的毒性，常常表现为输注治疗的副作用。这些贮藏损伤观察为与贮藏的细胞相关的改变的生物化学参数和物理参数。这些参数的实例包括在体外测量的参数，例如降低的代谢物水平(ATP和2,3-DPG)、减小的表面积、棘状红细胞增多(echinocytosis)、磷酯酰丝氨酸暴露以及降低的可变形性。
贮藏的血液发生稳定的变质，这部分地由在贮藏期期间发生的溶血、血红蛋白降解和降低的腺苷三磷酸(ATP)浓度导致。这些以及其他原因限制输注所需的容易得到的高质量血液的量。
如上所讨论的，当将RBC在零上的温度(例如，1℃至6℃，标准贮藏条件)冷藏在血液贮藏袋中远离机械压力和连续循环的流通环境时，衰老(senescence)过程部分地暂停。但是，由于在冷藏下缺乏连续的营养补给和废物去除，所以RBC逐渐受损，导致生理功能受损。例如，在延长的贮藏期间发生了下述问题：
·当RBC贮藏了一段延长的时间时，贮藏损伤积累并且使RBC变质，
导致多至1％的RBC在贮藏期间发生溶血并且多至25％在输注后不久
被除去。
·在长期输注的患者中，无活力的RBC导致铁超负荷。
·输注并非总是实现预期的组织灌注提高的结果。
·由于2,3-DPG的损失，RBC中的血红蛋白不在组织处高效地释放氧。
·由于可变形性的丢失，RBC不能够进入和灌注毛细血管床。
与灌输“较新鲜的”红细胞相比，灌输贮藏了较长时间的RBC可能导致较高的发病率和较长的住院时间。与较新鲜的红细胞相比，贮藏了超过6周的RBC导致较高的发病率和较长的住院时间。例如，在使用“较久(older)”的血液时，在心脏手术中发生了不良的临床结果；手术患者的多器官衰竭反映出所灌输的血细胞的年龄(age)；较久的单位与严重脓血症升高的发病率之间的相关性；由于减少的2,3-DPG和与提高的血液粘度相关的降低的心指数(cardiac index)而未能提高O2利用。
该证据表明，输注的无效性和不良后果至少部分归因于RBC之延长贮藏(extendedstorage)的受损效果。除了某些RBC被接受者立即除去以外，RBC贮藏损伤的后果还包括：(i)ATP的剥夺(RBC失去使毛细血管前小动脉扩张的能力)；(ii)2,3-DPG的剥夺；(iii)由变性血红蛋白与O2反应形成的活性氧物质(ROS)引起的氧化损伤的积累；以及(iv)部分地由对膜和细胞骨架的氧化损伤引起的降低的RBC可变形性和提高的RBC粘性。可变形性较低的RBC从毛细血管通道中排除导致低的毛细血管占有率和减少的组织灌注。大量灌输不可变形的细胞也可以通过阻塞器官的毛细血管床导致多器官衰竭。在输注之后，2,3-DPG在体内相对快速地合成，在短至7小时内达到正常水平的约50％，并且在2至3天内达到正常水平的约95％。但是，因为剥夺2,3-DPG的细胞并不立即恢复其水平，所以携带O2的能力受损从而伤害需要即刻O2递送和组织灌注的危重症患者。有许多报道强调了具有高氧携带能力的RBC在这样的临床状态中的重要性。
冷冻血液的贮藏在本领域中已知，但是这样的冷冻血液有局限性。多年来，为了某些高要求和稀有类型的血液，血液银行和军队已经使用了冷冻血液。然而，冷冻血液难以处理。冷冻血液必须被解冻，这使得其不适宜用于紧急情况。一旦血液被解冻，其必须在48小时内使用。Serebrennikov的美国专利No.6,413,713涉及在低于0℃的温度下贮藏血液的方法。
Hamasaki等人的美国专利No.4,769,318和Sasakawa等人的美国专利No.4,880,786涉及用于血液贮藏和活化的添加剂溶液(additive solution)。Bitensky等人的美国专利No.5,624,794、Bitensky等人的美国专利No.6,162,396以及美国专利No.5,476,764涉及在剥夺氧的情况下红细胞的贮藏。Bitensky等人的美国专利No.5,789,151涉及血液贮藏添加剂溶液。
本领域中已知用于血液贮藏和活化的添加剂溶液。例如，在冷藏(即4℃)之后临输注之前或者临冷冻(即在-80℃，使用甘油)以延长贮藏之前向血液中添加Rejuvesol(可购自enCyte Corp.，Braintree，MA)。Hess等人的美国专利No.6,447,987涉及用于人红细胞之冷藏的添加剂溶液。
已经对血液贮藏情况中ATP水平的升高和保存的效果进行了研究。例如，在Greenwalt等人，Vox Sang65，87-94(1993)“Studies In Red Blood Cell Preservation-7.In Vivo and in Vitro Studies With A Modified Phosphate-Ammonium AdditiveSolution,”中，作者确定，包含20mM NH4Cl、30mM Na2HPO4、2mM腺嘌呤、110mM葡萄糖(dextrose)、55mM甘露醇的实验添加剂溶液(EAS-2，pH7.15)可用于将人RBC的贮藏保质期从现有标准的5至6周延长至提高标准的8至9周。浓缩RBC(packed RBC)适于在用单次洗涤步骤除去上清液之后输注。Greenwalt等人还总结了，除ATP浓度以外的因素似乎在确定RBC在贮藏50天之后的活力中起到越来越重要的作用。他们引用了L.Wood和E.Beutler的“TheViability Of Human Blood Stored In Phosphate Adenine Media,”Transfusion7，401-408(1967)中的结果，在他们自己的实验中发现，ATP浓度与24小时RBC存活测量结果之间的关系似乎在贮藏约8周之后变得较不清晰。E.Beutler和C.West在“Storage Of Red CellConcentrates In CPD-A2For42and49Days,”J.Lab.Clin.Med.102，53-62(1983)中重申了，红细胞ATP浓度与活力之间的关系在贮藏期延长之后变弱。
在Hogman等人，Vox Sang51,27-34(1986)的“Effects Of Oxygen On Red CellsDuring Liquid Storage at+4℃.，”中，作者讨论了与在环境空气中贮藏2至3周之后相比，在无氧室中维持的血细胞的ATP含量稍微更好。冷冻静脉血并在贮藏期间通过将氧通透性贮藏袋放置在氮环境中并且从而逐渐降低氧饱和度的水平来剥除额外的氧。氧浓度的降低在4℃下于贮藏期间缓慢发生，并且远未进行彻底，在约60％开始并在5周时达到约30％的血红蛋白饱和。未得出任何关于该过程对贮藏细胞总体质量之影响的结论。这些作者并未解决或显著降低对血红蛋白的氧依赖性损伤和由血红蛋白降解产物导致的氧介导的损伤。
许多专利解决了血液贮藏的不同方面。一个这样的专利是Sato等人的美国专利No.4,837,047，其涉及用于长时间贮藏血液以将血液的质量保持在良好状态的容器。Sato等人致力于通过将血液中的二氧化碳气体分压保持在低水平来提高贮藏血液的贮藏寿命。这样的分压明显地通过用外部大气标准化来获得。该容器由对二氧化碳气体有高通透性的合成树脂膜制成，这是出于可以使二氧化碳气体易于从血液扩散至外部的目的。但是，由血液中氧与血红蛋白的相互作用引起的问题并未得到解决。
另一个专利(Ishikawa等人的美国专利No.5,529,821)涉及用于贮藏血液以防止血液粘附至容器的容器和方法。血液贮藏在由具有多个层之片材料(sheet material)构成的容器中，其中接触血液的第一片基本上防止血小板活化和粘附至所述层。但是，由血液中氧与血红蛋白的相互作用引起的问题仍然未得到解决。
根据现有技术，需要提高待贮藏的红细胞的质量以及延长这样的红细胞在输注之前的贮藏寿命以使与输注相关的发病率最小化。
发明概述
为了解决这些以及其他需要，本公开内容包括并提供用于保存红细胞的系统和方法，其中提供了对红细胞(例如氧和剥夺二氧化碳的)进行处理并将其贮藏在无氧环境中以优化用于输注的制剂。
本公开内容包括用于从收集到输注的红细胞之延长贮藏的系统和方法，其在输注之前优化红细胞。
本公开内容提供并且包括用于制备红细胞(RBC)的方法，其包括：获得全血；从全血中分离RBC以形成浓缩RBC；剥夺氧以形成剥夺氧的RBC或者剥夺氧和二氧化碳以形成氧和剥夺二氧化碳的RBC；以及在无氧贮藏环境中贮藏剥夺氧的或氧和剥夺二氧化碳的RBC以保持剥夺氧的或氧和剥夺二氧化碳的条件。
在本公开内容的一些方面，该方法还可包括：向浓缩RBC中添加添加剂溶液以形成悬液。在一些方面，所述添加剂溶液可以包括单独的AS-1、AS-3、AS-5、SAGM、PAGG-SM、PAGG-GM、MAP、SOLX、ESOL、EAS61、OFAS1或OFAS3或者其组合。在另一个方面，添加剂溶液可以具有5.0至9.0的pH。在另一个方面，所述添加剂可以包括抗氧化剂。在根据本公开内容的一些方面，所述抗氧化剂可以是槲皮素(quercetin)、α-生育酚(alpha-tocopheral)、抗坏血酸、或氧化酶的酶抑制剂。
在本公开内容的一些方面，一体式(integrated)血液贮藏系统和方法可以包括氧和二氧化碳去除系统、血液贮藏系统和用以制备用于输注之贮藏血液的输注前过程。
另外，本公开内容还包括可以并入去除白细胞(leukoreduction)和编辑(editing)步骤以优化用于输注之制剂中的RBC的系统和方法。去除白细胞可以包括除去可以携带病毒并导致发热的白细胞。编辑可以包括除去表现出受损指征的RBC。
因此，本公开内容还提供了用于血液贮藏的新过程，其至少解决了血红蛋白降解、红细胞裂解(溶血)以及ATP和2-3DPG以与自体输注实践相一致的方式剥夺以及增强的异源输注物流(heterologous transfusion logistic)的问题，并且获得了显著延长的时间，其间红细胞的冷藏对其后续使用无害。
本公开内容还提供了用于在输注的制剂中贮藏之前或者贮藏期间/之后增强辐照效果和用于稳定红细胞的系统和方法。
本公开内容还提供了在用于输注的制剂中贮藏之前或贮藏期间用于降低存在于红细胞中的需氧细菌和寄生虫之生长的系统和方法。
本公开内容还提供了用于在非DEHP贮藏袋中贮藏期间用于使红细胞的溶血和形态改变最小化的系统和方法。
本公开内容还提供了用于在用于输注的制剂中贮藏之前或贮藏期间稳定和增强红细胞病原体之失活的系统和方法。
本公开内容还提供了用于在贮藏期间、贮藏之后和临输注前向红细胞提供一氧化氮(例如，以允许RBC之接受者的血管舒张)的系统和方法。
本公开内容还提供了用于在贮藏之后减小红细胞的体积和在临输注前对这样的RBC进行再氧合(re-oxygenating)的系统和方法。
附图说明
图1示出使用本公开内容的血液无氧贮藏系统从血液收集到输注的组成和方法的示例性流程图；
图2示出根据本公开内容的图1的示例性系统，其中，收集血液，分离组分，向浓缩RBC中添加任选的添加剂溶液，去除白细胞然后进行无氧贮藏；
图3a和3b示出在OFAS3添加剂溶液中的延长贮藏期间，氧及氧和二氧化碳剥夺分别对ATP和DPG的影响；
图4a和4b示出根据图5之系统的组合去除白细胞过滤器和O2/CO2剥夺装置的RBC入口部分的部分详细透视图；
图5示出本公开内容的贮藏前氧、二氧化碳、氧和二氧化碳剥夺装置；
图6示出图5之装置的剥夺装置的横截面图；
图7A至7D示出剥夺装置之一些实施方案的横截面图；
图8分别示出红细胞中氧和二氧化碳的起始分压和结束分压；
图9示出作为RBC流动速率之函数的RBC中氧的结束分压，以及当类似于图5之装置进料有16.5托的RBC悬液时剥夺如何根据RBC之流动速率来改变；
图10示出并入去除白细胞和血浆分离组分的替代氧/二氧化碳剥夺装置；
图11a和11b示出根据本公开内容的替代血液袋；
图12A至12B示出根据本公开内容的血液贮藏袋的实施方案；
图13示出根据本公开内容的替代构造；
图14示出关于体积减小的一个方面；
图15示出根据本公开内容贮藏的RBC之ATP的比较；
图16示出根据本公开内容贮藏的RBC之2,3DPG的比较；
图17示出根据本公开内容贮藏的RBC之溶血的比较；
图18示出具有在输注之前对RBC进行氧合的氧合装置的输注盒；
图19示出根据本公开内容的替代构造，其包括去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺；
图20示出根据本公开内容的替代构造，其包括在RBC的有氧条件和无氧条件期间的不同时间去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺以及辐照；
图21示出根据本公开内容的替代构造，其包括在临向接受者输注前去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺以及再氧合；
图22示出根据本公开内容的替代构造，其包括在收集和贮藏期间的多个可能时间去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺以及病原体失活；以及
图23示出根据本公开内容的替代构造，其包括在贮藏期间的多个可能时间去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺以及一氧化氮添加。
详述
红细胞(RBC)的输注是目的在于在严重贫血的患者中改善组织和重要终端器官之氧合的救生治疗。大多数用于输注的RBC单位在1℃至6℃下于含有添加剂溶液/防腐剂溶液的氧通透性聚氯乙烯血液袋中贮藏多至42天。
示例性定义：
血液供体：全血优选地由健康个体或供体捐献并且保存在血液银行中用于后续使用以便最终由接受者使用。预定了手术或其他治疗的对象可以在称为自体血液捐献的过程中为其自身捐献血液。或者，血液在称为异源输注的过程中捐献用于其他人使用。从供体抽取的全血样品的收集或者在由患者自体输注的情况下可以通过本领域中已知的技术(例如通过捐献或血浆析离术(apheresis))来完成。
全血：全血是包含悬浮在血浆中的红细胞、白细胞、血小板的血细胞悬液，其包含电解液、激素、维生素、抗体等。
红细胞(RBC)：人红细胞在体内是动态的。在全血中，白细胞通常以4,300至10,800个细胞/μL的范围存在，并且对于男性来说，平均水平(sea level)的正常RBC范围是5,400,000个/μL(+0.8)，而对于女性来说为4,800,000个μL(+0.6)。红细胞包含血红蛋白，其为携带氧至全身并且对红色血液赋予其颜色的含铁蛋白质。由红细胞构成的血液体积的百分比称为血细胞比容。可以使用本领域公知的离心技术来由全血制备浓缩红细胞。在根据本公开内容的一个方面，浓缩红细胞可以是贮藏在贮藏系统中用于后续输注的血液组分。
红细胞(RBC)的正常寿命是120天。约0.875％的RBC每24小时通过脾退离，并且新的RBC由骨髓产生。因此，当从供体抽取血液时，存在一定百分比的白细胞和不同年龄的细胞谱。
RBC的主要功能是在肺和组织处交换氧和二氧化碳，并且不同于身体中的其他细胞，RBC不依赖于氧化磷酸化中的氧，而是完全依赖糖酵解来产生ATP。ATP和2,3-一磷酸甘油酯(2,3-DPG)对于RBC的活力来说是关键的，它们的游离胞浆浓度紧密地受其对糖酵解途径中关键酶之反馈抑制的作用来调节。在冷藏条件下，期望对糖酵解途径的双重抑制在贮藏数周后克服ATP和2,3-DPG的逐渐剥夺。RBC中的血红蛋白浓度与2,3-DPG和ATP相类似，并且与氧合血红蛋白相比，其脱氧状态具有对2,3-DPG和ATP充满高亲和力的结合。因此，将该氧剥离至百分之几的占有率(当收集和处理时约占有60％)将导致2,3-DPG和ATP的摄取，导致游离分子的浓度降低，刺激糖酵解通量。
血小板：血小板是血液的小的细胞组分，其通过粘附至血管道衬壁(lining)促进凝血过程。血小板与红细胞相同由骨髓产生并且在其被脾除去之前在循环系统中存活9至10天。通常使用离心机来从血浆中分离血小板以制备血小板。
血浆：血浆是蛋白质-盐溶液和血液的液体部分，红细胞和白细胞以及血小板在其中悬浮。血浆的90％是水，并且占血液体积的约55％。血浆的主要功能之一是协助凝血和免疫。血浆通过从细胞中分离血液的液体部分来获得。通常来说，通过离心从细胞中分离血浆。离心是用于将全血的组分分离成血浆、白细胞、血小板和浓缩红细胞的过程。在离心期间，血浆将在开始时在轻的旋转期间迁移到管的上部。然后从管中除去血浆。在第二离心周期期间除去白细胞和血小板以产生浓缩红细胞。该申请将讨论使用将传统地使用之仪器的成本最小化的离心机的高效替代品。
以其最一般的形式，本公开内容提供了并且包括用于从接收来自供体之全血直至向接受者输注的红细胞制备和延长贮藏的一体式系统和方法，例如，图1示出使用无氧贮藏方法10和系统20通过贮藏前期A、在无氧环境中的贮藏期B和贮藏后期C从来自血液供体15的血液收集至向接受者50输注的组成和方法的示例性流程图。但是，如参照本公开内容所理解的，设想所公开的系统和方法的多种组合在本公开内容的范围内，并且所示组成和方法可以任选地被替代、除去或记录。
例如，方法10描述了贮藏系统20，其包括在贮藏之前和贮藏期间任选的添加剂添加和RBC的氧、二氧化碳、或氧和二氧化碳(在本文中统称为O/CD)剥夺，以及增强处理(包括去除白细胞、编辑、病原体减少、辐照和一氧化氮处理以及氧添加)，从而增强贮藏的RBC的质量、优化向接受者输注的过程并且降低与这样的输注相关的发病率。
另参照附图并且特别是图1，方法10描述了从自供体15收集至向接受者50输注的贮藏系统20。系统20示出具有三个时期的方法，期间可以发生不同的子过程或步骤。这三个时期一般是：贮藏前期A、贮藏期B和贮藏后期C。如图1所示，血液贮藏过程20的不同步骤可以发生在不同时期以获得最佳的血液输注结果。例如，辐照可以任选地发生在氧去除之前的贮藏前期A期间、贮藏期B期间、贮藏后期C期间、贮藏期B期间和贮藏后期C与贮藏前期A的一部分期间或其组合等。类似地，RBC的编辑(例如，用于除去濒死的RBC)可以发生在贮藏前期A期间、贮藏后期C期间或其组合等。无氧环境与步骤(例如添加一氧化氮、辐照和病原体失活)具有协同关系，其为必须在这样的无氧环境中发生的RBC提供优点，如将在下文中讨论的。因此，根据本公开内容存在若干不同的血液贮藏处理顺序。
贮藏前期A包括从来自供体之收集至贮藏在无氧环境的时间。在时期A期间，可以从供体收集全血，并且可以分离血液组分，即血浆、血小板和RBC。可以向全血中添加任选的添加剂溶液以辅助贮藏和/或加工，如在本文中进一步描述的。加工(例如病原体失活、去除白细胞和编辑)可以发生在贮藏前期A期间。在时期A期间，氧、二氧化碳或氧和二氧化碳(O/CD)在贮藏期B之前剥夺。O/CD可以通过氧、或氧和二氧化碳剥夺装置(oxygen and carbondioxide depletion device，OCDD)剥夺。
贮藏期B是无氧贮藏期，其中RBC贮藏在无氧贮藏环境中。
贮藏后期C在无氧贮藏环境中贮藏之后，但在向接受者输注之前。贮藏后期C可以包括加工，例如体积减小、编辑、在缓冲液交换期间清洁、添加一氧化氮或氧或者一氧化氮和氧二者等。
参照附图并且特别是图2，其中示出示例性无氧贮藏系统并且使用标号25标注。在某些实施方案中，系统25可以构建为一次性的。另外，系统25是示例性系统，因此，不同的子过程或步骤可以发生在如上所讨论的不同时间或不同时期期间。血液贮藏系统25包含氧/二氧化碳剥夺装置100(OCDD100)、无氧血液贮藏袋200和任选的添加剂溶液袋250。与血液收集方法常规地相关的组件是放血针(phlebotomy needle)16、含有抗凝剂的血液收集袋35和含有血浆的袋45。管道可以以多种构造(示出一个实施方案)连接血液贮藏系统25的多种组件。OCDD100从通过其的红细胞中除去氧和二氧化碳。系统25还可以包含去除白细胞过滤器400和编辑装置500、辐照装置600、病原体失活装置700、体积减小装置800以及用于在向接受者50输注之前立即向RBC供应一氧化氮的一氧化氮装置900。系统25可以以如下所讨论的多种构造包含这样的装置400至900的全部或组合。
系统25的组件以常规方式连接。管道440连接收集袋35与去除白细胞过滤器400。管道441连接溶液袋250与收集袋35。管道442连接血浆袋45与连接袋35。管道443连接去除白细胞过滤器400与OCDD100。管道444连接OCDD100与血液贮藏袋200。血液贮藏系统25优选为单次使用、一次性、低成本的系统。
系统组件，即去除白细胞过滤器400、编辑装置500、辐照装置600、病原体失活装置700、体积减小装置800以及一氧化氮装置900，在输注之前进行多种RBC治疗。根据所述治疗，这样的治疗优选地在通过OCDD之前或在贮藏袋200中贮藏之后针对RBC进行。在剥夺了O/CD之后，将RBC维持在氧、二氧化碳或氧和剥夺二氧化碳的环境中以确保患者期望的结果并且避免通常与使用贮藏的RBC之输注相关的发病率。
在某些方面，如果需要的话，在从获自供体15的全血中收集浓缩RBC之后，可以向浓缩RBC提供例如来自袋250的任选的添加剂溶液以形成浓缩RBC的悬液。添加剂溶液一般可以有助于防止RBC迅速变质。添加剂溶液袋250可以包含优化用于无氧贮藏的添加剂溶液。就本文所提及的若干实施方案中的每一个而言，来自袋250的添加剂溶液可以在从RBC中剥夺O/CD之前提供。例如，每单位的浓缩RBC(450ml至500ml抽取的全血)可以添加50ml至300ml的添加剂溶液。在某些方面，每单位的浓缩RBC可以添加100ml至110ml的添加剂溶液。在另一个方面，每单位的浓缩RBC可以添加50ml至100ml的添加剂溶液。在根据本公开内容的一个方面，每单位的浓缩RBC可以添加75ml至125ml的添加剂溶液。在根据本公开内容的另一个方面，每单位的浓缩RBC可以添加90ml至120ml的添加剂溶液。
例如，添加剂溶液可以包括腺嘌呤、葡萄糖、甘露醇、柠檬酸盐离子和磷酸二氢盐离子的水溶液。或者，添加剂溶液可以包括AS-1、AS-3、AS-5、SAGM、PAGG-SM、PAGG-GM、EAS61、OFAS1、OFAS3、MAP、ESOL、SOLX及其任意组合。(参见，Rossi’s Principles ofTransfusion Medicine第4版，Simon,T；Snyder,E等人，Wiley-Blackwell；M Shimizu，HFujii，H Mizoguchi，M Masuda，K Toyama，Rinsho Ketsueki等人，“Multicenter clinicalevaluation of red cell concentrates stored up to6weeks in MAP, a new additivesolution,”The Japanese Journal33：148(1992)；Dumont LJ，Yoshida T，AuBuchon JP,“Anaerobic storage of red blood cells in a novel additive solution improvesin vivo recovery,”Transfusion49：458-64(2009)；美国专利No.5,789,151，1998年8月4日授权，题为“Prolonged cold storage of red blood cells by oxygen removal andadditive usage,”1998年8月4日授权；美国专利No.4,769,318，1988年9月6日授权给Hamasaki等人，题为“Additive Solution for Blood Preservation and Activation”；以及Bitensky等人的美国专利No.6,162,396，2000年12月19日授权，题为“Blood StorageDevice and Method for Oxygen Removal”；其各自通过引用以其整体并入本文)。
添加剂溶液OFAS3包括腺嘌呤、葡萄糖、甘露醇、NaH2PO4以及任选的NaCl和/或NH4Cl。添加剂溶液OFAS3优选地包括具有以下范围的成分：约0.5至4.0毫摩尔/升的腺嘌呤、约50至150毫摩尔/升的葡萄糖、约20至70毫摩尔/升的甘露醇、约0至100毫摩尔/升的NaCl、约2至20毫摩尔/升的NaH2PO4以及约0至30毫摩尔/升的NH4Cl。优选地，OFAS3具有约5.5至7.5的调节pH，并且包括约2毫摩尔/升的腺嘌呤、约110毫摩尔/升的葡萄糖、约55毫摩尔/升的NaCl以及约12毫摩尔/升的NaH2PO4，并且调节pH为约6.5。OFAS3的其他实施方案提供于2011年12月6日授权的美国专利No.8，071，282中，其通过引用以其整体并入本文。
表1
成分 范围(mM)
腺嘌呤 0.5-4.0
葡萄糖 50-150
甘露醇 0-70
NaCl 0-100
NaH2PO4 2-20
NH4C1 0-30
有效Osm 100-300
调节pH 5.0-7.7
所添加mL数 100-300
OFAS3示出了如本文所公开的提高的ATP水平和良好的体内恢复。图3a示出在剥夺氧的或无氧的OFAS3添加剂溶液中的延长贮藏期间，氧及氧和二氧化碳剥夺对ATP的影响。图3b示出在剥夺氧的或无氧的OFAS3添加剂溶液中的延长贮藏期间，氧及氧和二氧化碳剥夺对2，3DPG的影响。对于ATP，最高的范围为8至30天，对于2，3DPG来说为0至20天。理想地，将在该时间长度期间向接受者50灌输RBC。
为了增加储液中RBC的可接受的体内恢复时间，已经作出了改进添加剂溶液和贮藏过程的尝试。在“Studies In Red Blood Cell Preservation-7.Invivo andin vitroStudies With A Modified Phosphate-Ammonium Additive Solution，”Greenwalt等人，Vox.Sang.65：87-94(1993)中，作者确定，包含20mM NH4Cl、30mM Na2HPO4、2mM腺嘌呤、110mM葡萄糖、55mM甘露醇的实验添加剂溶液(EAS-2，pH7.15)可用于将人RBC的贮藏保质期从现有标准的5至6周延长至提高标准的8至9周。但是，贮藏在介质中的浓缩RBC不可直接输注，而是需要在输注之前通过洗涤步骤除去上清液，这是由于添加剂溶液中存在铵。
在另一些实施方案中，添加剂溶液可以包括抗氧化剂。特别优选可在最低的氧条件下具有活性并且因此在无氧贮藏环境中其具有潜在协同作用的抗氧化剂。例如，所述抗氧化剂可以选自：槲皮素和其他生物黄酮类(bioflavonoid)、α-生育酚、抗坏血酸、依布硒啉(ebselen)、羟嘌呤醇、氢化可的松以及其他酶(氧化酶)抑制剂分子及其组合。槲皮素是具有抗氧化剂活性的类黄酮，其安全且高效地在临床施用时充当抗氧化剂。槲皮素清除氧自由基，抑制体外脂质过氧化，并且已示出降低红细胞膜损伤。在某些实施方案中，抗氧化剂可以是黄酮醇。在另一些方面，类黄酮可以是芦丁或表儿茶素。抗坏血酸是非常有效的抗氧化剂，但还可用作助氧化剂。但是，因为相对高的浓度(约10mM，浓度必须在贮藏的血液中有效)和铁(游离的或亚铁血红素)与氧的存在对于其助氧化剂活性来说是必需的，所以本公开内容的无氧条件应提供低的有效使用浓度而无需考虑助氧化剂活性。
去除白细胞
如图1所示，全血、浓缩RBC或RBC的悬液可以经历去除白细胞400。去除白细胞是从全血或红细胞中除去白细胞的一般过程。如所示出的，去除白细胞可以在剥夺氧、二氧化碳或氧和二氧化碳(O/CD)以形成剥夺O/CD的RBC之前或之后进行，并且去除白细胞可以在所述无氧贮藏环境中贮藏之前、期间或之后进行。
根据某些方面，参照图4a和4b，其中示出去除白细胞过滤器和OCDD400的组合。去除白细胞和OCDD过滤器400的组合包含入口流量分配器410、去除白细胞介质420、多个中空纤维和/或可透气的膜或纤维430以及用于容纳多个纤维和/或可透气之膜或纤维430的纤维/膜支持物440。多个中空纤维和/或可透气的膜或纤维430的目的是从红细胞中除去氧和/或二氧化碳，并且将在下文中与OCDD101进一步联合讨论。
去除白细胞介质420优选地为纤维或毡状(felt-like)过滤材料(例如，PallCorporation)，其在白细胞经过多个中空纤维和/或可透气的膜或纤维430用于氧、二氧化碳或氧和二氧化碳剥夺之前捕获这样的白细胞。在根据本公开内容的一些方面，去除白细胞介质420可以是LeukoGuard-6型过滤介质。在一个方面，去除白细胞介质420可以是Leukotrap亲和力加朊病毒(LeukotrapAffinity Plus Prion)和白细胞减少过滤介质。在一个方面，去除白细胞介质420可以是Leukotrap介质。去除白细胞介质420可以包含纤维介质，例如由熔喷纤维(melt-blown fiber)制备的介质，如在例如美国专利No.4,880,548、4,925,572、5,152,905、5,443,743、6,231,770和7,361,277中公开的，其各自通过引用以其整体并入本文。这些介质中的每一种(其可以为预制介质)可以包括多个层，如在上文列举的美国专利中公开的。纤维/膜支持物440支持多个竖直结构的纤维/膜430，并且可以由材料(例如聚氨酯或类似材料)制成。全血或RBC流经介质420去除白细胞过程。
方法10示出去除白细胞过滤器400或去除白细胞的过程可以任选地在全血阶段或在将RBC与血浆和血小板分离之后、在除去氧和二氧化碳之前或者在OCDD中的氧和/或二氧化碳剥夺之后进行。在每种情况下，去除白细胞可以在RBC贮藏在血液贮藏袋200中之前进行。
去除白细胞有数种益处。去除白细胞可以降低接受者发热的可能性，增强RBC贮藏特征和减少包含在白细胞中的病毒的传播。血液产物中的白细胞可以引起免疫抑制作用并且可以使接受者预先面临增加的感染风险，并且可以充当病原体传播的载体。去除白细胞可以降低RBC贮藏损伤、降低原发性同种异体免疫(alloimunization)并减少接受者中输注反应的总数。通过在贮藏袋200中贮藏之前从RBC中除去白细胞，可以避免上文所强调的白细胞的有害作用，并且贮藏的RBC的质量因此可以提高或增强。
氧/二氧化碳去除
在根据本公开内容的一些方面，如图2、5和6所示，可以在OCDD101中处理RBC以除去氧、二氧化碳或氧和二氧化碳。OCDD101可以具有壳体104、入口102和出口103，RBC分别通过它们进入和离开OCDD101。图6的OCDD101代表OCDD的一个实施方案，并且在核心109处含有氧吸着剂(sorbent)110。OCDD101可以替代地含有二氧化碳吸着剂或氧和二氧化碳吸着剂的组合。OCDD101可以由具有一系列中空纤维和/或具有氧、二氧化碳或氧和二氧化碳通透性的可透气的膜或纤维115(或膜状物(membrane))的一次性壳体构成。任选地，壳体104还具有通风孔(vent)114，其用于在完成剥夺过程之后使空气在装置排放时进入以允许最大RBC回收。
O/CD吸着剂110可以是无毒的无机盐和/或有机盐与亚铁离子或其他对氧、二氧化碳或氧和二氧化碳具有高反应性的材料的混合物。O/CD吸着剂110可以由对O2有显著反应能力(例如，大于5mi O2/g)的颗粒制成，并且可以使OCDD101的内侧维持低于例如0.01％，其相当于pO2低于0.08mmHg。O/CD吸着剂110可以是自由的或者包含在氧通透性封闭物(enclosure)、容器、包膜等中。例如，氧清除剂和二氧化碳清除剂由MultisorbTechnologies(Buffalo，NY)或MGC(New York,NY)提供。氧吸着剂可以表现出二氧化碳清除的二级功能(secondary functionality)。二氧化碳清除剂包括金属氧化物和金属氢氧化物。金属氧化物与水反应产生金属氢氧化物。金属氢氧化物与二氧化碳反应形成水和金属碳酸盐。这样的材料可以以期望比例混合以得到期望的结果。
在某些方面，本公开内容的OCDD101配置为从血液单位中输出和剥夺约100mL的氧。或者，在RBC通过OCDD之后，RBC中的氧饱和水平降低至小于3托。或者，RBC中的二氧化碳水平剥夺至约10托的水平。
再参照图5和6，中空纤维和/或可透气的膜或纤维115可以构建为平片形式的膜状物。中空纤维和/或可透气的膜或纤维115可以是能够具有高O/CD通透率的非多孔材料(聚烯烃、硅酮、环氧树脂(epoxy)、聚酯等)，并且膜状物是疏水性多孔结构。这些可以由聚合物(聚烯烃、特氟龙(Teflon)、PVDF、聚砜)或无机材料(陶瓷)构建。
参照图7B至7D，其中示出替代的OCDD构造(横截面视图)，其中使吸着剂110与中空纤维115交替(图6的实施方案示于图7A中)。在图6和图7A的实施方案中，氧的特征性扩散时间为约7.5秒。与中空纤维相关的吸着剂材料放置是关键的，这是因为扩散时间与吸着剂与纤维之间之距离的负二次方成比例。如果吸着剂与纤维之间的距离减半，则扩散时间减少四分之一。
表2
在本文所公开的氧/二氧化碳剥夺装置中，多个可透气的膜/膜状物可以替换成多个中空纤维/膜。所述膜和纤维可以以任何合适的构造(例如直线的或纵向的、螺旋的或圈状的)装填在盒(cartridge)中，只要它们可以接收并输送红细胞即可。
使用装置来实现最低氧饱和，所述装置中与纤维接近放置吸着剂以使迅速释放时间成为可能。提高氧和/或二氧化碳扩散的其他因素是暴露于吸着剂材料的纤维的较大活性表面积。
参照图5和图8，该图示出OCDD101对通过其的RBC之分压的影响。在点A处，在进入OCDD101之前，RBC中的氧分压为16.8托，在点B处，氧和二氧化碳剥夺后装置中的氧分压为约3托。在点A处，二氧化碳的分压为约20托，RBC通过OCDD之后的分压为约3托。
图9示出作为通过OCDD101之RBC的质量流速的函数的RBC中之氧分压。如从通风孔114所测量的，围绕中空纤维之气体中的氧分压为1至.5托，这取决于通过其的RBC的流速。图8揭示了由OCDD101提供的氧剥夺。出口处的氧传感器封闭在用氮气冲刷(flush)的袋中以提高血液之pO2测量的敏感性；围绕传感器的pO2在图9中作为“环境空气”示出。
OCDD起到从来自RBC氧合血红蛋白剥夺氧的作用，这是因为静脉血中超过99％的这样的氧是血红蛋白结合的。优选地，在血液收集的48小时内将氧饱和度降低至低于3托。氧剥夺优选在室温下完成。氧对血红蛋白的亲和力高度依赖于温度，在37℃下26托的分压在4℃下降低至约4托。此外，O2亲和力(Ka血红蛋白-氧结合常数)的这种升高主要是由于O2释放速率(k-off)的降低，导致在将RBC冷却至4℃时的不具实际意义的低除氧率。因此，这对氧剥除设置了限制，从而可以优选在将RBC冷却至1℃至6℃的贮藏温度之前完成氧剥除。
作为剥夺氧的替代或补充，二氧化碳剥夺具有提高红细胞中DPG水平的有益作用。二氧化碳在RBC内和血浆中与HCO3 -离子(碳酸)处于平衡而存在。二氧化碳主要作为碳酸溶于RBC/血浆混合物中，并且通过RBC中的碳酸酐酶在CO2和碳酸之间维持迅速平衡。二氧化碳可自由地渗透通过RBC膜，而RBC和血浆内的HCO3 -通过阴离子交换(带3)蛋白迅速平衡。当从RBC悬液中除去CO2时，导致已知的RBC内部和混悬介质的碱化。这是由于RBC内部和外部HCO3 -的去除；通过碳酸酐酶将胞浆HCO3 -转化为CO2并除去，而血浆HCO3 -经由阴离子交换在RBC内部除去。已知RBC内部较高的pH升高糖酵解的速率并因而提高ATP和DPG水平。ATP水平在Ar/CO2中较高(p＜0.0001)。DPG仅在氩吹扫组中维持超过2周(p＜0.0001)。通过经由代谢调节的关键糖酵解酶的去抑制以及由于无氧条件引起的血红蛋白脱氧后对胞浆游离DPG的隔离(sequesterization)，也预测提高的糖酵解速率。虽然血红蛋白彻底脱氧，但是在对照组和Ar/CO2组二者中，失去DPG的速率相同(p＝0.6)，而在有OFAS3添加剂时，ATP达到了很高的水平。
通过在OCDD中剥夺二氧化碳，RBC胞浆的pH升高。此外，2,3-DPG水平在贮藏的前3周升高，并且ATP水平维持在高水平。这些因素在时期B中贮藏在剥夺氧的贮藏中之前增强RBC的活力。
参照图10，其中示出OCDD装置750的另一个实施方案，其中不含氧的气体或不含氧的气体与二氧化碳流过该装置的本体(两个端口在圆筒体的左侧突起)可用于与去除白细胞过滤器710、OCDD720、血浆分离器730组合。多功能OCDD750消除了对离心全血(从供体15获得)的需要，目前使用离心机对其来说是必要的。通过将这三种装置组合成单个装置，消除了对于独立离心机这一高成本并且笨重的装置的需要。血浆流经端口740至另一个收集袋用于进一步处理。因此，在该实施方案中，可以从供体收集全血，使RBC经过该装置可以除去白细胞，可以除去氧和/或二氧化碳，并且可以除去血浆和血小板。然后在通过装置添加添加剂溶液之后将RBC沉积至收集袋200中用于贮藏或向接受者输注。多功能OCDD750作为收集系统10和系统100的一部分而允许全血迅速转化为贮藏的RBC用于立即贮藏或向接受者输注。
编辑
在从RBC中除去氧和/或二氧化碳之前，可以编辑全血或RBC。编辑RBC是鉴定和除去在输注过程之后存活的可能性差或者将可能在输注之后不久死亡的血细胞的过程。可以通过使用例如过滤器样编辑装置500来采用编辑濒死的RBC、或者死亡的或即将死亡的血细胞。编辑可以在贮藏过程期间的多个时间进行，例如如图1所示。例如，编辑可以在O/CD剥夺之前和在无氧贮藏环境中贮藏之前对全血或RBC进行。在图1示出在除去氧和/或二氧化碳之前通过编辑装置进行编辑步骤的同时，编辑可以替代地在贮藏过程的不同阶段进行。例如，编辑可以在贮藏在贮藏袋200中之后在临输注之前进行。
编辑可以是重要的，这是因为经过输注的患者的发病率和死亡率的一个主要原因是独立于任何病原体传播的所灌输血液的无活力部分。受损的或者在输注之后不久将由网状内皮系统通过脾除去的RBC可以有压垮已受损之接受者的威胁。接受者在输注后的第一个二十四小时内除去多至25％的所输注细胞。这些被除去的细胞是有害的，这是因为它们立即促成接受者的过量离子负荷，其可能是长期输注或大量输注患者的关键参数。此外，这些细胞可以引起毛细血管堵塞，这是由于降低的可变形性或聚集体的形成，导致不良的组织灌注甚至是器官衰竭。因此，如果可以在输注之前除去这些活力较低的RCB，则可以期望显著的益处。
存在数种可用于编辑红细胞的技术。第一种技术是基于年轻RBC和陈旧RBC的特征性浮力在贮藏之前将陈旧RBC与年轻RBC分离的离心过程。
第二种技术采用生物机械应力(例如渗透压休克(osmotic shock))来与缓冲剂交换步骤组合在贮藏之前或之后使弱细胞发生溶血。所应用的生物机械应力立即鉴定与较强RBC迅速对比为弱的那些细胞以使机械分离成为可能。弱的RBC是促成接受者发病和死亡的那些，特别是免疫系统已受损或超负荷的个体。到达接受者的多至25％的RBC已死亡并且可以对接受者造成有害作用。通过编辑RBC，该数目可以降低50％至75％。
第三种技术适用于RBC的可变形性。包含交错柱(staggered pillar)的凹凸阵列微流体装置(bump array microfluidic device)(Huang，L.R等人，“Continuous particleseparation through deterministic lateral displacement,”.Science304(5673)：987-90(2004)，其通过引用以其整体并入本文)允许可变形的RBC通过所述柱，而不能通过所述柱的可变形RBC被挤入单独的通道。
用于编辑RBC的另一种技术使用过滤器系统来除去表现出特定表面标志物的RBC。表现出已知表面标志物(例如磷脂酰丝氨酸或聚集蛋白3)的RBC可以通过用高亲和力配体(例如，Annexin IV或特定表面标志物蛋白的抗体)修饰的过滤器表面来捕获。
另一种技术使用与第二种技术相同的高亲和力配体，其缀合以形成多聚体分子使得表现出靶表面标志物的RBC形成聚集体。然后可以通过过滤或离心来将其分离。
辐照
可以对RBC进行的另一种处理步骤是辐照，例如通过γ射线辐照或X射线辐照。RBC的辐照对于避免输注相关的并发症是至关重要的。输注相关性移植物抗宿主病(transfusion-associated graft-versus-host disease，TA-GVHD)是罕见的，但在严重免疫受损的血液接受者(例如，骨髓移植物接受者、接受积极化学治疗的患者、早产儿)中几乎总是致命的与输注治疗相关的并发症。TA-GVHD的预防需要完全除去或中止来自供体血液的T淋巴细胞的增殖潜力。例如，去除白细胞过滤器不足以预防TA-GVHD，这是因为去除白细胞过滤器不能完全消除淋巴细胞。因此，通过X/γ-辐照使淋巴细胞失活可以优选地用于TA-GVHD预防。
γ-辐照通过直接损伤DNA以及通过活性氧物质(ROS)(即在水的γ-辐射分解期间产生的羟基自由基)来终止T淋巴细胞的增殖。虽然RBC不含DNA，但是通过γ-辐照产生的ROS已示出引起对RBC的显著损伤。观察到的主要损伤包括：i)增加的溶血；ii)增加的K+泄露；iii)输注后存活率降低；以及iv)可变形性降低。这样的损伤类似于RBC的贮藏诱导损伤，但是为所述贮藏诱导损伤的扩大形式。RBC的受损状态对于施用这样的受损RBC的医师而言是公知的，并且鉴于对于辐照单位的γ-辐照之后缩短的保质期(14天)和/或28天的总保质期，FDA要求限制使用这样的RBC。
由于越来越多类别的患者符合接受这样的血液以预防输注相关性移植物抗宿主病，所以血液组分的辐照获得了更高的关注。但是，辐照还导致贮藏损伤的增强，当灌输这样的血液时可能具有有害作用。本领域中公知辐照对RBC的主要有害副作用是由ROS引起的氧化损伤。
在氧的存在下，RBC的辐照损伤可以以两种方式发生：
i)通过在辐照期间和辐照后即刻产生的ROS。ROS可以攻击附近的蛋白质和脂质，以及启动使用氧供能的脂质和蛋白质的过氧化循环。
ii)在上述i)中产生的Met-Hb及其变性产物充当催化剂以在RBC的后续冷藏期间进一步导致ROS介导的氧化损伤。这是使用O2的贮藏损伤发展的增强版本。
ROS是在血液银行中冷藏期间导致RBC变质的主要原因。在无氧条件下贮藏RBC显著地减少由ROS引起的这样的损伤。因此，对RBC进行的γ射线辐照和X射线辐照步骤的有害作用或副作用基本上被氧和/或二氧化碳去除以及后续无氧贮藏的保护益处所抵消。因此，RBC的辐照优选地在图2的OCDD100中除去氧之后进行。另外，γ-辐照和X射线辐照可以在输注之前在RBC贮藏在贮藏袋200中或在贮藏之后添加氧之前时进行。
当氧、二氧化碳或氧和二氧化碳去除发生在辐照之前时，如果辐照在氧去除(图1)之前进行，则氧去除应发生在其后24小时内以限制对RBC的作用。
病原体失活
在收集了RBC之后，可以进行处理以除去可能存在于供体血液中并且潜在地输送至接受输注之接受者50的感染原(infectious agent)。感染原包括微生物，例如病毒(尤其是逆转录病毒)、细菌、真菌和非微生物剂(例如自我复制蛋白质(朊病毒)和核酸)。称为病原体失活或病原体减少的过程从RBC中除去这样的危险感染原。但是，病原体失活或病原体减少的化学过程也潜在地损伤RBC。
病原体失活过程可涉及化学物和光治疗或核黄素和光治疗。在一个方面，对于全血来说，病原体失活或病原体减少可以在贮藏在无氧贮藏环境中之前进行，而对于已从全血中分离的RBC而言，可以在通过OCDD之前或者在通过OCDD之后且在贮藏之前进行。
因为RBC贮藏在无氧环境中，所以防止了需氧细菌和寄生虫的生长。细菌例如小肠结肠炎耶尔森茵(Yersinia enterocolotica)、液化沙雷茵(Serratia liquefaciencs)和葡萄球菌(Staphylococcus)菌株是厌氧的并且需要氧来生长和扩增。寄生虫例如恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)(疟原虫(malaria protozoan))、babsea(巴贝西虫病)和克氏锥虫(Trypanosoma cruzi)(查加斯病(Chagas disease))是在美国血液捐献后有记载的感染。这些微需氧生物体在其生命周期期间暴露于多种氧浓度。它们在减氧环境下生存良好，但不能适应于在RBC贮藏期间产生的无氧条件。
由于在无氧状态下ROS产生减少，所以对于病原体失活而言，可以使用与T细胞失活相比增加剂量和/或时间的γ射线或X射线。
血液贮藏袋
参照图2和11a，提供了根据本公开内容的一个实施方案的血液贮藏袋200。血液袋200具有内部血液相容性袋250(优选聚氯乙烯(PVC))和外部阻隔膜袋(barrier film bag)255。袋250的材料与RBC相容。含有吸着剂110的囊(pocket)布置在内部袋250和外部氧阻隔膜袋255之间。阻隔膜袋255层压(laminate)至内部袋250的整个表面。吸着剂110包含在小袋(sachet)260中，或者将小袋称作容器、封闭件(enclosure)、包封件(envelop)、小包(pouch)、囊等。吸着剂110任选地位于导入和导出袋200的管道440与端口415之间，特别是内部袋和外部氧阻隔膜袋255之间。该位置会确保布置在这两个袋之间的氧被清除或吸收。吸着剂理想地置于小袋260中并且不与RBC接触。吸着剂可包括氧吸着剂，并且也可以与CO2吸着剂组合，使得吸着剂110能够同时剥夺氧和二氧化碳二者。
参照图11b，贮藏袋202与袋200相似。但是，袋202是层压袋。袋202具有内部PVC血液袋210、外部阻隔袋216和血液袋210与外部阻隔袋216之间的吸着剂层215。
在图12A中，小袋210含有吸着剂110。小袋210被封入PVC袋205的内侧，并且优选地由具有生物相容性材料之高氧通透性的硅酮或硅氧烷(siloxane)材料制成。小袋210具有低于0.13mm厚度的壁厚度，这确保O2渗透不再成为限速步骤。PVC袋205也可以含有二氧化碳吸着剂。此外，吸着剂110可以是氧、二氧化碳以及氧和二氧化碳吸着剂。
在图12B中，将RBC贮藏在具有次级袋(secondary bag)301的贮藏袋307中，以维持RBC贮藏的无氧贮藏环境。次级袋301可以具有透明的氧阻隔膜(例如，尼龙聚合物)，其弥补了PVC血液袋305不能作为充分的氧阻隔物以将RBC维持在无氧状态下而起作用。次级袋301可以由氧阻隔膜制成，所述氧阻隔膜优选尼龙聚合物或其他具有低氧通透性的透明的、柔韧的膜。袋307包含含有吸着剂110的吸着剂小袋310，所述吸着剂110是氧、二氧化碳或氧和二氧化碳吸着剂。
参照图12A和12B，血液贮藏袋201和301配置成在无氧贮藏环境中将RBC贮藏延长的一段贮藏时间。内部血液贮藏袋205和305优选由DEHP塑化的PVC制成并且与RBC相接触。DEHP塑化的PVC对氧的通透性比硅酮低约200倍。内部贮藏袋也可以由非DEHP塑化的PVC或其他非DEHP塑化的聚合物制成。DEHP对RBC膜具有保护作用，但该作用在RBC无氧贮藏时不是必要的。
然而，PVC不足以作为在整个贮藏期间维持RBC之无氧状态的氧阻隔物。因此，血液贮藏袋201和301可以是将外部透明的氧阻隔膜206、306(例如尼龙聚合物、氧化铝涂覆的尼龙等)层压至内部血液袋205和305的外部表面而制造的。该方法以及在图1中所示的方法使用可接受的塑性材料用于血液接触表面(在DEHP/PVC的情况下，提供用于细胞稳定的DEHP)，同时在延长贮藏期间阻止氧进入所述袋中。
或者，透明的有机氧吸着剂膜可以层压在205/206或305/306之间代替210/110或310。
本公开内容的OCDD101和多种贮藏袋可以以多种组合使用。例如，图1的OCDD101可以与图11、11b、12A或12B的血液袋一起使用。其他组合和构造全部在本公开内容的范围内。
在袋200中贮藏期间和二氧化碳剥夺期间，可以向无氧贮藏的RBC中添加不同的组分。除了添加剂以外，还可以向红细胞添加代谢补充剂。代谢补充剂可以通过放置在主贮藏袋中的计量装置以特定时间和速率或频率提供给RBC，或者通过预先连接的PVC袋添加。代谢补充剂在贮藏期间于4℃添加至RBC。在4℃下，红细胞贮藏延长远远超过现有的6周期限以达到12周或者多至20周，其中2-3DPG和ATP的水平高于在新鲜抽取的血液中发现的那些。所述代谢补充剂包括丙酮酸、肌苷、腺嘌呤、以及任选的磷酸氢二钠和/或磷酸二氢钠。此外，营养补充剂可以任选地包括为贮藏介质提供抗氧化剂的补充剂，包括但不限于还原性谷胱甘肽、维生素C和维生素E的类似物。与本公开内容的代谢保护系统相比，现有的冷藏技术基本上是RBC的过早的老化过程。现有的红细胞冷藏不维持适当的细胞谷胱甘肽水平。谷胱甘肽补充可以延长RBC的贮藏时间。谷胱甘肽补充的量和时间可以方便地在必要时确定和优化。
参照附图并且特别是图13，其中示出一次性血液无氧贮藏系统的另一个实施方案，并且使用标号1000标注。所述血液贮藏系统包含血液收集袋1010、包含去除白细胞过滤器1064与氧和/或二氧化碳剥夺部分1066的氧/二氧化碳剥夺装置1060组合，以及无氧血液贮藏袋1070。系统1000还包括用于液体血浆和/或血小板的收集袋1030。OCDD1060组合不仅从通过其的红细胞中除去氧和二氧化碳，还从红细胞中过滤过量的白细胞。图14的实施方案提供了单次使用、一次性、低成本的系统。管道连接血液贮藏系统1000的多个组件。管道1042连接袋1010连接收集袋1010与袋1030，管道1044连接袋1030与袋1040。管道1055连接OCDD580组合与添加剂袋1040。
在本公开内容的某些实施方案中，该系统识别在贮藏时继续代谢的血细胞。期望在贮藏期间尽可能低地降低其代谢速率，而且维持具有用于输注之高质量的健康存活细胞。在一个实施方案中，本公开内容独特地保护基本代谢，延长冷冻的红细胞的保质期，并且提供高质量的血液产品。此外，冷冻可逆地使met-Hb在体内还原所必须的酶失去能力，提高损伤性O2在红细胞环境中的溶解度(几乎为2倍)，并且允许通过降低糖酵解率来降低ATP的水平(在4℃，所述比率为在37℃所见的约1％)。红细胞ATP浓度的降低导致棘红细胞(即，红细胞的不稳定形式)形成、提高膜囊泡化的速率、损失红细胞表面积以及通过脾巨噬细胞加速退离。囊泡形成在整个冷藏期持续进行、因棘红细胞形成而加剧，并且通过减小红细胞的膜面积来降低红细胞存活。
氧去除可以在维持RBC之良好活力的任何温度下进行。优选地，氧在约1℃至约37℃下除去，前提是RBC活力得到维持。一旦在本公开内容的血液贮藏装置的一个实施方案中，RBC可以以与血液产品贮藏的常规工业实践相一致的方式在冷冻下贮藏，则温度优选1℃至10℃，并且更优选约4℃。这样的贮藏时间为约6周至约20周以及更久。优选的贮藏时间为约6周至约15周持续时间或者更久，前提是RBC的质量得到维持。
输注前
在向患者或接受者灌输贮藏的RBC之前，可以进行许多过程以使患者对RBC的接受最大化并且优化RBC的条件。
在小的或者其循环系统不能处理大通量之RBC的那些患者中，必须在临输注之前减小RBC的体积。可能面临该问题的这样的患者包括患有充血性心脏衰竭的那些或新生儿。可以采用多种方法来实现体积减小。
在将RBC贮藏一段时间时，RBC一般可以贮藏在贮藏袋中，例如图11a、11b、12A和12B的袋中。在一些方面，贮藏袋可以在袋的上部1/2中具有亲水性膜室，例如图14的袋208。在一个方面，袋208可以具有亲水性膜状物207，其膜状物孔径必须小于4微米以保留RBC细胞并且防止RBC细胞流过。当膜状物207充满具有低红细胞比容的一定浓度RBC时，血浆和添加剂溶液将通过膜状物进入在膜状物207中浓缩RBC的下部室206。下部室的顶部需要检查阀209，所以流体不会在输注期间泄漏。袋208可以具有如上所讨论的吸着剂101，其目的在于继续剥夺氧、二氧化碳及氧和/或二氧化碳。
更常规地，具有低红细胞比容的一部分RBC可以流入小的中空纤维/膜装置中，该装置具有亲水性纤维/膜，例如OCDD100的纤维/膜。一部分RBC将流入纤维/膜腔中，并且液体和液体部分将通过纤维/膜壁。纤维/膜壁的压力差将用于控制RBC和流体流动。这是在输注之前浓缩RBC的另一个方法。
或者，可以通过经过使用RBC之惯性的若干微流体芯片来浓缩RBC。所述微流体芯片利用RBC的惯性迫使RBC流过多个窄通道，所述窄通道使得一次只有一个细胞能够通过多个通道中的一个。细胞在通道的中央，它们通过中央出口离开，流体、血浆和添加剂可以从与中央端口相邻的端口离开。所述微流体芯片可以扩大体积。微流体芯片可以包含布置在基底的至少一个网络单元。微流体装置具有吸力以使得RBC能够移动通过网络单元。
在临输注前有必要进行的另一个处理步骤是向RBC引入一氧化氮(NO)以增强血管调节功能。越来越多地意识到使用银行血液的血液输注不仅提供充分察觉到的益处，还在一些情况下有害于一些接受者。低于所灌输血液之预期效力背后的主要原因之一假定为RBC血管调节功能丢失，其是由在RBC中与血红蛋白(Hb)分子螯合(sequester)的一氧化氮(NO)的降解引起的。近来的报道示出，在血液收集后的短至3小时，RBC中的NO丢失，并且通过添加NO补充化合物，RBC血管调节活性可以恢复。因此，在血液袋200中贮藏期间，向RBC中引入NO(在临输注前和在贮藏后)将有助于接受者从输注获得最佳益处。因为NO在无氧条件下提高的稳定性，例如在输注之前向无氧环境的贮藏袋200中添加一氧化氮。此外，可以在输注之前添加氧之前于贮藏后期C添加NO。NO添加需要在氧去除之前进行，这是由于其在氧的存在下的固有不稳定性。此外，NO必须在临输注前以NO气体、NO前体试剂或亚硝酸盐的形式添加。可以使用小袋或盒以注入上述气体或硝酸盐或其他前体化学品形式的上述材料作为输注组的一部分来向贮藏袋200中的RBC添加NO。
在临输注之前，可以向RBC提供氧以使RBC氧合。添加氧必须在γ射线辐照和X射线辐照以及一氧化氮添加之后的贮藏后期C期间(优选地在床边于临输注前)完成。如上所讨论的，氧的存在和γ射线辐照与X射线辐照的处理以及一氧化氮的添加对RBC是有害的。
在贮藏之前从RBC中除去氧和/或除去二氧化碳与其他治疗组合的益处在输注之前对贮藏的RBC的结果具有积极的效果。
图15、16和17示出由本公开内容提出的贮藏系统和方法提供的益处。在时期I中，由虚线所示，用惰性气体冲刷RBC以除去氧并在无氧罐(anaerobic canister)中贮藏9周。在时期2中，由实线所示，在OCDD100中对RBC进行氧、二氧化碳或氧和二氧化碳剥夺，并且在无氧贮藏袋200中贮藏9周。时期2示出RBC的ATP水平在第3至9周显著较高。通过维持高水平的ATP，RBC维持扩张毛细血管前小动脉的能力，维持高代谢水平。此外，可以通过在广泛范围之添加剂的存在下开始剥夺氧水平并维持二氧化碳水平来在贮藏的前四周期间来升高并显著地刺激ATP。图15示出通过在1℃至6℃降低氧化损伤来显著增强RBC的保质期，并且将ATP的高水平维持延长的一段时间。
图16示出在时期2无氧条件下，通过在贮藏开始时剥夺二氧化碳来将2,3DPG维持在高水平。具有可与新鲜血液相比的完全氧携带能力之高2,3DPG血液的输注为具有关键性和即刻氧需要的患者提供显著益处。2，3DPG在3周后的降低速率是典型的。
参照图17，与时期1期间的溶血相比，时期2期间的溶血显著较低。特别地，在贮藏的第6至9周，溶血显著较低。溶血关系到所有经灌输的患者，并且特别地关系到处于长期输注治疗的患者。患有遗传性血红蛋白病(例如，镰状细胞疾病(SCD)、α-和β-地中海贫血)的患者每年需要周期性地重复输注30单位或更多单位。这些患者的RBC具有有缺陷的血红蛋白，其在气体输送中无法适当地起作用，并且常常具有有限的RBC寿命。这些患者自身的RBC和来自长期输注治疗的RBC可能使机体在负荷铁方面超负荷。长期的铁超负荷有高毒性，并且因其产生的并发症成为发病率的主要来源，除非患者处于连续铁螯合治疗(ironchelation therapy)下。长期输注之患者的过量铁的主要来源之一是来自在输注后即刻受损之无活力RBC(由于积累的贮藏损伤)的血红蛋白。通过降低无活力RBC的数目，具有较高24小时恢复的无氧贮藏RBC减少向这些患者添加过量的铁。
可以通过囊泡形成的程度、溶血程度以及总细胞ATP水平来测量RBC贮藏寿命。在囊泡形成低、溶血低并且维持高ATP水平(优选高于约2-3μmol ATP/gHb)时获得长贮藏寿命。所有这些参数都可以通过本领域技术人员已知的常规方法来测量。例如，可以通过计算上清液血红蛋白占总血红蛋白的分数来测定细胞样品的溶血程度。例如，为了测量ATP水平，可以根据Technical Bulletins336-W和35--(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.)中所述的方法来测定RBC的ATP。
本文使用的提高的或延长的保质期或者改进的RBC贮藏是指相对于现有标准的约6周而将有活力的RBC保存延长的一段时间。在本公开内容的某些实施方案中，基本的氧去除为RBC提供约7至15周的延长的贮藏寿命。在根据本公开内容的另一些实施方案中，基本的氧去除为RBC提供多至20周或更久的延长的贮藏寿命，特别是当细胞悬于由本公开内容提供的贮藏溶液中时。在另一个方面，基本的氧去除为RBC提供约10至15周的延长的贮藏寿命。在另一些方面，所述延长的贮藏寿命可以是10至20周或10至25周。在另一个方面，可以通过阻止RBC糖酵解途径的2,3-DPG反馈抑制来延长贮藏寿命。
在贮藏RBC之后测量的体外参数提供用以在体内测量RBC之存活的方法。用以评价体内存活的常规方法是测定在输注24小时之后，接受者中细胞存活的百分比。通常来说，在美国，细胞存活的平均百分比需要为约75％或者高于75％，从而提供可接受的RBC产物。囊泡产生、溶血程度和ATP水平这三个参数可以在本领域中单独常规地用于预测体内细胞存活。
参照图18，在临灌输RBC之前，这样的RBC可以置于另一个与装置107相连接的袋中以在输注之前回添氧。显著地，氧可以在γ射线辐照或x射线辐照或者添加一氧化氮任意之一之后回添至RBC以避免产生上述有害的贮藏损伤。装置107例如装置OCDD，但是，其不具有O2/CO2吸着剂材料，而是在包含中空纤维的内部空间中含有纯氧或空气。该使用用于特殊情况，例如大量输注(其中肺对所灌输血液的再氧合能力可能不足)或镰状细胞性贫血。一旦氧被回添，就可以使用针405进行输注。
参照图19，图1的可能构造示出在贮藏无氧贮藏袋之前的RBC的氧剥夺和RBC的去除白细胞。图19示出可以将可获自供体或者通过血浆析离术获得的全血分离为血浆、血小板和RBC的组分。可以向RBC添加添加剂溶液，其可以在氧、二氧化碳或氧和二氧化碳剥夺之前进行去除白细胞或者在氧、二氧化碳或氧和二氧化碳剥夺之后进行去除白细胞。
图20示出图1流程图的构造，其包括去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺。图20示出在全血期间或组分分离后去除白细胞的步骤，此时RBC可以被去除白细胞。此外，可使用去除白细胞装置1060组合(也是氧和二氧化碳剥夺装置)来进行去除白细胞。γ-辐照或x射线辐照可在时期A、时期B或时期C期间的多个时间进行。γ射线辐照和x射线辐照可以在OCDD装置100中去除氧之后的无氧条件期间、在贮藏在无氧贮藏袋200中期间或在贮藏后期在输注之前添加氧之前进行。辐照优选地在无氧环境中进行，因为无氧环境使由除去氧化反应之动力燃料的氧化损伤最小化。或者，当在无氧条件之前存在γ射线辐照或x射线辐照的进行时，必须在其后不久对RBC进行氧剥夺并且优选在24小时内进行。
图21示出图1之流程图的构造，其包括在临向接受者输注之前的去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺和再氧合。在临输注之前添加氧有益于RBC的接受者。氧添加特别有益于大量输注的接受者，例如患有镰状细胞病的那些。
图22示出图1之流程图的构造，其包括在收集和贮藏期间于多个可能时间的去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺以及病原体失活。病原体失活可以通过在该过程期间产生活性氧物质来损伤RBC。无氧环境减少后续贮藏期间RBC的ROS损伤。
图23示出图1之流程图的构造，其包括在贮藏期间的多个可能时间的去除白细胞，氧、二氧化碳或氧和/或二氧化碳剥夺以及一氧化氮添加。一氧化氮可以作为NO前体、NO气体或硝酸盐添加至无氧RBC。一氧化氮和血红蛋白-NO化合物在无氧条件下的稳定性较差。
在图19至23的每一个中，图1及整个本公开内容中所述的其他方法也可被提供给这些附图。
尽管上文通过举例说明和实施例描述了多个实施方案，但是，本领域技术人员将理解，可以在本申请的精神和范围内进行多种变化和修改。

Claims (30)

1.用于制备红细胞(RBC)的方法，其包括：
从全血中分离RBC，以形成浓缩RBC；
对所述全血或所述浓缩红细胞进行去除白细胞以制备去除白细胞的浓缩RBC；
从所述浓缩RBC中剥夺氧、二氧化碳或氧和二氧化碳，以形成剥夺氧的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC；
辐照以制备经辐照的剥夺氧的浓缩RBC、经辐照的剥夺二氧化碳的浓缩RBC或者经辐照的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC；
在无氧贮藏环境中贮藏所述经辐照的剥夺氧的浓缩RBC、所述经辐照的剥夺二氧化碳的浓缩RBC或者所述经辐照的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC；以及
对所述经辐照的剥夺氧的浓缩RBC、经辐照的剥夺二氧化碳的浓缩RBC或者经辐照的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC进行再氧合以形成用于输注的氧合的RBC。
2.根据权利要求1所述的方法，其还包括向所述浓缩RBC中添加添加剂溶液以形成RBC悬液，其中所述添加剂溶液选自：AS-1、AS-3、AS-5、SAGM、PAGG-SM、PAGG-GM、MAP、SOLX、ESOL、EAS61、OFAS1、OFAS3及其任意组合。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述添加剂溶液的pH为5.0至9.0。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述添加剂溶液还包含抗氧化剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗氧化剂选自：槲皮素、α-生育酚、抗坏血酸、以及氧化酶的酶抑制剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中将所述贮藏处于冷藏下。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述冷藏为1℃至6℃。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述从所述浓缩RBC或RBC悬液中剥夺氧、二氧化碳或氧和二氧化碳包括使所述浓缩RBC或RBC悬液通过氧、二氧化碳或氧和二氧化碳剥夺装置，所述剥夺装置包含：
壳体；
多个结构体，其在所述壳体中从壳体入口延伸至壳体出口，所述结构体选自中空纤维、可透气的膜、可透气的纤维及其任意组合；其中所述多个结构体由对氧和二氧化碳二者均具有通透性的材料形成并且适于接收和输送RBC；以及
一定量的氧吸着剂、二氧化碳吸着剂二者，或者氧吸着剂和二氧化碳吸着剂，其包装在所述壳体中并且邻接所述多个结构体。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述无氧贮藏环境还包括含有氧吸着剂和二氧化碳吸着剂的剥夺二氧化碳的贮藏环境，用于将所述剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的RBC悬液维持在剥夺氧和二氧化碳的贮藏环境中。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述无氧贮藏环境包含含有氧和二氧化碳吸着剂的无氧贮藏袋以使所述经辐照的剥夺氧的浓缩RBC、经辐照的剥夺氧的RBC悬液、经辐照的剥夺二氧化碳的浓缩RBC、经辐照的剥夺二氧化碳的RBC悬液、经辐照的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC或者经辐照的剥夺氧和二氧化碳的RBC悬液维持在选自剥夺氧的、剥夺二氧化碳的以及剥夺氧和二氧化碳的条件下。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述无氧贮藏袋包括外部袋、与所述经辐照的剥夺氧的浓缩RBC、经辐照的剥夺氧的RBC悬液、剥夺二氧化碳的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的RBC悬液、剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的RBC悬液相接触的内部袋以及布置在所述内部袋与所述外部袋之间的氧和/或二氧化碳吸着剂。
12.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述去除白细胞在所述剥夺之前进行。
13.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述辐照在所述剥夺之后进行，并且所述辐照在所述贮藏之前、期间或之后进行。
14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括使所述全血、所述浓缩RBC或所述RBC悬液中的病原体失活，其中所述失活在所述剥夺之前或之后进行，并且所述失活在所述贮藏之前进行。
15.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括编辑所述全血、所述浓缩RBC或所述浓缩RBC悬液，其中所述编辑在所述剥夺之前或之后进行，并且所述编辑在所述贮藏之前进行。
16.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括在所述贮藏期间或之后向所述剥夺氧的浓缩RBC、剥夺氧的RBC悬液、剥夺二氧化碳的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的RBC悬液、剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的RBC悬液添加一氧化氮(NO)或NO前体分子。
17.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括在所述贮藏之后减小所述贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、剥夺氧的RBC悬液、剥夺二氧化碳的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的RBC悬液、剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的RBC悬液的体积。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述去除白细胞包括从所述全血、所述浓缩RBC或所述浓缩RBC悬液中除去白细胞。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述去除白细胞在所述贮藏之前进行。
20.根据权利要求12所述的方法，其还包括编辑组合物，所述组合物选自：在所述贮藏之前的所述全血、在所述贮藏之前的所述浓缩RBC、在所述贮藏之前的所述RBC悬液、贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、贮藏的剥夺氧的RBC悬液、贮藏的剥夺二氧化碳的浓缩RBC、贮藏的剥夺二氧化碳的RBC悬液、贮藏的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC以及贮藏的剥夺氧和二氧化碳的RBC悬液。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述编辑包括鉴定并除去濒死的RBC，并且其中所述编辑在以下阶段进行：在所述从全血中分离RBC之前，在所述从全血中分离RBC之后，在所述贮藏之前，或在所述贮藏之后，及其组合。
22.根据权利要求20所述的方法，其还包括在所述贮藏期间或之后向所述贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、所述贮藏的剥夺氧的RBC悬液、所述贮藏的剥夺二氧化碳的浓缩RBC、所述贮藏的剥夺二氧化碳的RBC悬液、所述贮藏的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC以及所述贮藏的剥夺氧和二氧化碳的RBC添加一氧化氮或NO前体分子。
23.根据权利要求22所述的方法，其还包括在所述添加一氧化氮或NO前体分子之后减小所述贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、所述贮藏的剥夺氧的RBC悬液、所述贮藏的剥夺二氧化碳的浓缩RBC、所述贮藏的剥夺二氧化碳的RBC悬液、所述贮藏的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC以及所述贮藏的剥夺氧和二氧化碳的RBC的体积。
24.根据权利要求13所述的方法，其中所述辐照是γ射线辐照或x射线辐照。
25.根据权利要求15所述的方法，其中所述编辑包括鉴定并除去濒死的RBC，并且其中所述编辑在所述从全血中分离RBC之前、在所述从全血中分离RBC之后、在所述贮藏之前或在所述贮藏之后进行。
26.根据权利要求15所述的方法，其中所述编辑包括通过选自以下的方法鉴定濒死的RBC：对10％的最致密RBC进行过滤；使用低渗溶液将RBC暴露于渗透压休克所述RBC，消除被所述休克损伤的RBC；以及使用过滤器来捕获濒死的RBC并将高亲和力配体施用于所述过滤器以捕获具有适于鉴定濒死或受损之RBC的期望表面标志物的RBC，或者通过用凹凸阵列装置处理来分离具有降低之可变形性的RBC。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述用于捕获所述RBC的期望表面标志物是成簇的带3蛋白或磷脂酰丝氨酸。
28.根据权利要求1所述的方法，其还包括：
编辑组合物，所述组合物选自：在所述贮藏之前的所述全血、在所述贮藏之前的所述浓缩RBC、贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、贮藏的剥夺二氧化碳的浓缩RBC以及贮藏的剥夺氧和二氧化碳的RBC；
在再氧合之前减小所述贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的浓缩RBC、剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC的体积；以及
当所述剥夺氧的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC贮藏在所述无氧贮藏环境中时，向所述贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC添加一氧化氮。
29.根据权利要求1所述的方法，其还包括：
在所述除去氧、二氧化碳或氧和二氧化碳之前或之后使所述浓缩RBC中的病原体失活；
编辑组合物，所述组合物选自：在所述贮藏之前的所述全血、在所述贮藏之前的所述浓缩RBC、贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、贮藏的剥夺二氧化碳的浓缩RBC以及贮藏的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC；
在再氧合之前减小所述贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、所述贮藏的剥夺二氧化碳的浓缩RBC以及所述贮藏的剥夺氧和二氧化碳的RBC的体积；以及
当所述剥夺氧的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC贮藏在所述氧减少的贮藏环境中时，向贮藏的剥夺氧的浓缩RBC、剥夺二氧化碳的浓缩RBC或者剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC添加一氧化氮。
30.根据权利要求1至5、28和29中任一项所述的方法，其还包括在所述无氧贮藏环境中贮藏期间向所述经辐照的剥夺氧的浓缩RBC、经辐照的剥夺氧的RBC悬液、经辐照的剥夺二氧化碳的浓缩RBC、经辐照的剥夺二氧化碳的RBC悬液、经辐照的剥夺氧和二氧化碳的浓缩RBC或者经辐照的剥夺氧和二氧化碳的RBC悬液添加营养物或代谢补充剂。
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