CN103724334A - 新的抗变态反应的苯并环庚并噻吩类化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的变态反应和变应性反应的抑制剂，具体地如所述化学式I描述的苯并环庚并噻吩类化合物，它们具有用于治疗抗组胺以及抗哮喘，且能减少镇静的副作用的优点；该发明还提供了药学上可接受的盐、构型异构体；与药学上可接受的辅料组成可应用于临床的组合物以及相应的剂型。

Description

新的抗变态反应的苯并环庚并噻吩类化合物

技术领域

本发明涉及一种新的抗变态反应的苯并环庚并噻吩类化合物。 

背景技术

1906年von Pirquet提出了“Allergy”一词。其概念为：机体对抗原刺激产生的一种“改变了反应性”的状态，即“变态反应”。这种状态可能是保护性的，即产生了免疫力（immunity）；也可以是破坏性的，即产生了超敏反应（hypersensitivity或supersensitivity）。今天，Allergy 一词常被用作IgE介导的超敏反应（IgE-mediated hypersensitivity）的同义词，而IgE介导的超敏反应在国内大致相当于人们常说的过敏反应。 

世界变态反应组织公布的30 个国家过敏性疾病流行病学调查结果显示:在这些国家的12 亿总人口中, 22% (25 000万人)患有IgE介导的过敏性疾病,如过敏性鼻炎、哮喘、结膜炎、湿疹、食物过敏、药物过敏和严重过敏反应等,影响儿童和成人的生活质量,严重全身过敏反应甚至危及生命。据WHO估计,全球约有1. 5亿哮喘患者,其中50%以上成人及至少80%儿童患者均由过敏因素诱发,而每年死于哮喘者在18 万人以上。 

到2010 年时，全球将有40％到50％的人患有过敏症，其中全球过敏性鼻炎治疗药物的销售额达到了60 亿美元。WHO 已把过敏性疾病列为21世纪需重点研究和防治的三大疾病之一。据统计我国过敏性疾病的发病率高达37.3％，东南沿海地区发病率高于内陆，大城市特别是工业发达的地区发病率要高于乡村，这主要是空气污染所引起的过敏性鼻炎，甚至是哮喘。另外一些不合格的装修材料、油漆的使用，和不合格的化妆品流出市面，使到患过敏性皮炎的人转趋增多。 

目前抗过敏药物根据过敏性疾病必须由肥大细胞被激活后释放出的生物活性物质才会引起过敏反应的病理和临床表现，生物活性物质包括组胺、白三烯、血小板活性因子等，抗过敏药物主要分为抗生物活性物质药物，如抗组胺药、白三烯抑制剂等，另一种为变态反应介质阻释剂，如肥大细胞膜稳定剂。此外，嗜酸性粒细胞增殖抑制剂、激素类、免疫调节剂也在抗过敏药物中占据一定的市场。其中H₁抗组胺药在治疗变应性疾病中起着至关重要的作用， 并且属于全世界被 开处方最多的药物。目前抗组胺药已经发展到第三代，其中第一代抗组胺药，如右氯苯那敏、 羟嗪具有快速吸收和代谢，需要每天给药 3-4次、高度亲脂性和容易穿过血脑屏障引起镇静的住哟不足；第二代抗组胺药主要如氯雷他定等，可能发生少见但严重的心血管副作用；第三代抗组胺药物克服了上述的缺点，但依然存在治疗面偏窄的缺点。 

总所周知，现在的自然环境日益恶化，对人们造成的过敏原不再是单一的，往往是多种过敏原复合作用引起的综合性过敏，包括过敏性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹、虫咬症等等。而市面上上市的药物基本只针对某一种或二种过敏性疾病有效，对复合型过敏性疾病的治疗往往需要使用多种抗过敏药，一方面给患者带来经济上的负担，是哦能过上的不方便，更致命的是联合用药由于机制或者药物相互作用的不明确而给患者带来严重的不良反应，甚至导致死亡。 

因此， 对于发展一种具有副作用低、广谱抗过敏药物，是具有良好的社会效应与经济效益的。 

发明内容

本发明包括新的抗变态反应的苯并环庚并噻吩类化合物，特征包括式 I化合物特征。本发明还设计包含式I化合物的药物组合物、药物剂型以及在抑制变态反应和用于治疗变态反应或变应性病症或疾病的应用。 

发明了一种新的具有抗变态反应的苯并环庚并噻吩类新的化合物，其特征在于符合式I的特征： 

式 I 

或其药学上可接受的盐、 溶剂化物或前药， 其中: 

R1各自独立为羟基、甲基、乙基、乙烯基、甲醇基、乙醇基；

R2是吡啶环； 

R3各自独立地是氢、 卤素、 0H、甲基、乙基、乙烯基、甲醇基、乙醇基；

盐基各自独立为药学上可接受的碱基、酸根。

所述的R1优选为甲基、甲醇基； 

所述的R3优选为优化选择氢、0H、甲基；

所述的碱基可以是0H。

所述的酸根来源于盐酸、硫酸、磷酸、富马酸、醋酸、草酸、甲磺酸、乳酸、马来酸、硬脂酸、葡萄糖酸。 

本发明还提供了一种药学上可接受药物组合物， 所述药物组合物包含式 1化合物或 其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、 赋形剂或稀释剂。 

即，所述的药物组合物是由式I所表述的苯并环庚并噻吟衍生化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化物或前药与药学可接受的辅料组成。 

新的抗变态反应的苯并环庚并噻吩类化合物与药学可接受的辅料组成组合物，并制备成剂型。 

新的抗变态反应的苯并环庚并噻吩类化合物与药学可接受的辅料组成组合物，制备成具有治疗变态反应疾病或障碍上的应用的剂型。包含式I化合物组合物制备成的剂型形态，包括颗粒剂、混悬剂、口服液、滴鼻剂、片剂、胶囊、分散片、缓释片、缓释胶囊、气雾剂、吸入剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂。 

本发明还揭示了包含式I化合物的组合物具有治疗包括抑制变应性应答（例如， 抗 -组胺应答） 、 稳定肥大细胞 (防止介质释放)、 阻断脂质介质 （诸如血小板激活因子 (PAF)和白三烯）、抑制粘附分子和抑制嗜酸性粒细胞增生的效用。在临床上主要表现为于治疗变应性疾病、 障碍或综合症。所述变态反应疾病或障碍包括：过敏反应、药物超敏反应、 皮肤变应性、 湿疹、 变应 性鼻炎、 荨麻疹、 特应性皮炎、 干眼病、 变应性接触性变态反应、 食物超敏反应、 变应性结膜炎、 昆虫毒液变态反应、 支气管哮喘、 变应性哮喘、 内源性哮 喘、 职业性哮喘、 异位性哮喘、 急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)和慢性阻塞性肺疾 病 (COPD)。 

所述的剂型的应用：所述式I苯并环庚并噻吟衍生化合物或其药学上可接受的盐、 其溶剂化物 或前药的剂量范围为 0.0001- 1mg/千克体重 /天。 

与现有技术比较,所述的本发明的新的具有抗变态反应的苯并环庚并噻吩类新的化合物（包括化合物A）具有广谱的抗过敏作用，而且无酮替芬的镇静副作用，同时由于该发明的化合物N原子处以离子状态，水溶性明显高于酮替芬，在胃肠道释放迅速，起效快；同时水溶性的增加，降低了通过血脑屏障的水平，避免由其带来的中枢副作用，具有明显的优势。 

图1为本发明实验数据一； 

图2为本发明实验数据二；

图3为本发明实验数据三。

具体实施方式

以下通过实施例及实验例对本发明进一步说明，且实际上并不意味着对其加以限制。 

本发明提供了一种新的变态反应和变应性反应的抑制剂，具体地如所述化学式I描述的苯并环庚并噻吩类化合物，它们具有用于治疗抗组胺以及抗哮喘，且能减少镇静的副作用的优点；该发明还提供了药学上可接受的盐、构型异构体；与药学上可接受的辅料组成可应用于临床的组合物以及相应的剂型。 

 实施例1, 

化合物A ：

在实施例中，提供了一种本发明的用作变应性反应抑制剂的化合物(以下称:化合物A)具有下述结构式，并提供了其合成方法： 

化合物A

化合物A的制备方法均采用普遍熟知的合成方法即可获得目标化合物：通过在氯仿和四氯化碳的溶剂混合物中用 NBS和 AIBN处理 3,5-二甲基吡啶获得化合物3-溴甲基-5-甲基-吡啶。酮替芬与 3-溴甲基-5-甲基-吡啶的烷基化得到4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-4,9-二氢 -1-硫杂-苯并[f] 奠-10-酮，与富马酸反应达到富马酸盐。

组合物以及剂型： 

在本发明的药物组合物是指将所述活性成分与预期给药的剂型所需的辅料按照一定的程序制备，所述给药的剂型包括颗粒剂、混悬剂、口服液、滴鼻剂、片剂、胶囊、分散片、缓释片、缓释胶囊、气雾剂、吸入剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等。

在以下实施方案中，本发明公开含有作为活性成分的发明的化合物A的药物组合物的制备方法。以下是施例代表性的提供了片剂、缓释片、气雾剂、凝胶剂进行了制备说明,未说明的部分是采用药学常规制剂制备手段。 

实施例2: 

合成化合物A：4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-4,9-二氢 -1-硫杂-苯并[f] 奠-10-酮。 

通过在氯仿和四氯化碳的溶剂混合物中用 NBS和 AIBN处理 3,5-二甲基吡啶 (1)获得化合物3-溴甲基-5-甲基-吡啶(2)。酮替芬（3）与 3-溴甲基-5-甲基-吡啶 (2)的烷基化得到4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-4,9-二氢 -1-硫杂-苯并[f] 奠-10-酮(4)，化合物（4）与富马酸反应达到富马酸盐（5）。 

 实验例1、 

化合物A对体内变态反应： IgE-介导的被动皮肤过敏反应 (伊文思蓝染料渗漏)的预防作用。 

被动皮肤过敏试验是一种较敏感的测试特异抗体滴度的方法。将受试物致敏动物的血清（含丰富的IgE抗体）给正常动物皮内注射，IgE的Fc端与皮肤的肥大细胞表面的特异受体结合，形成IgE的复合物，使肥大细胞致敏。当抗原攻击时，抗原与肥大细胞表面上IgE的Fab端结合，导致IgE分子结构的改变，引起肥大细胞脱颗粒，释放过敏介质如组胺、慢反应物质等，使皮肤局部血管的通透性增加，使静脉注射抗原的同时注入的伊文思蓝染料在该皮肤处渗出着色。根据局部皮肤蓝染范围或程度，可判定血管通透性变化的大小，继而判定皮肤过敏反应的程度。表中可以看出化合物A与酮替芬的吸收值相当，且明显小于未处理的对照组，说明化合物与酮替芬一样对IgE-介导的被动皮肤过敏反应有预防作用。 见图1。 

实验例2、 

化合物A抑制体外肥大细胞产生的变应原诱导的细胞因子IL-6。

通过Western blotting 蛋白测定方法，在腹腔肥大细胞中加入anti-DNP IgE (10 μg·L?1) 致敏, 37 ℃培养基孵育6 h; 换洗后, 分别加入1、10、100um/ml的化合物A和酮替芬作用30 min, 洗净; 各组分别加入TNP-BAS (10 ng·mL?1)刺激6h。离心后除去上层液, 加入裂解液, 4 ℃离心, 取上清液测蛋白浓度。结果显示化合物A作用后显著降低肥大细胞产生的IL-6，并与酮替芬相当。（见图2）。 

实验例3、 

化合物A抑制体外嗜酸性粒细胞增殖。 

参照专利（公开号WO2013000406）所述的方法测定化合物A对体外嗜酸性粒细胞增殖的抑制作用，实验结果证实了化合物A能显著抑制嗜酸性粒细胞的增殖，且与酮替芬相比较具有显著差异,见图3。 

实验例4、 

化合物A的镇静副作用的研究。

      本试验采用美国专利4659716中报道的改进的镇静实验技术。即将毒扁豆碱（1.9mg/kg,s.c.）给予按照每个塑料笼（11cm*26cm*13cm）10只动物分组的小鼠时，产生90-100%的致死率。在毒扁豆碱给药前给予小鼠镇静剂，可使小鼠受到保护并存活。本研究采用毒扁豆碱给药前60min口服化合物A，计算毒扁豆碱给药30min后的存活数。从下表可以看出化合物A的小鼠存活数明显少于阳性对照组，与空白组基本一致，说明化合物A无镇静作用。 

组别	给药剂量	存活数
			空白组（溶媒）	——	1/10
给药组（化合物A）	1mg/kg	3/10
			阳性对照组（酮替芬）	1mg/kg	8/10

实施例3、 

化合物A片剂的制备（1000片）:

化合物A 3g、微晶纤维素 30g、乳糖 700g 、硬脂酸钙 20g 、色素 300mg 。

将活性成分(化合物A)与乳糖及纤维素混合直至形成均一性混合物，加入色淀并进一步混合，最后混入硬脂酸钙，并采用一定规格的浅凹冲模将所得混合物压制成片剂。 

可以通过改变活性成分对赋形剂或对片剂最终重量的比率 而制备其它规格的片剂。 

实施例4、 

化合物A缓释胶囊的制备:

将化合物A与乳糖、微晶纤维素等量递加的方式混合均匀，再用水制成软材，用挤出滚圆法制备成20-30目的带药丸芯；

将一定量的滑石粉加入水中搅拌分散均匀，再加入尤特奇NE30D使其充分分散，再搅拌45min，备用。

将带药丸芯放入流化床中，调节各种参数，使丸芯充分处于流化状态，均匀喷入备用包衣液，使丸芯增重6%-8%。包衣完成后停止喷雾，并将流化床气流温度调节至50度，并保持45-60min，熟化后的微丸按照一定的剂量填充即得。 

所得到的药物应符合《中国药典》（2010版）附录中缓释制剂的相关要求。 

实施例5、 

化合物A气雾剂的制备:

组份                        重量                          百分比:

化合物A        ,           30mg     ,                 0.18%;

乙醇                ,        1g           ,                6.25%;

HFA-134a        ,          15g       ,                  93.6%;

将化合物A用乙醇溶解后，两步灌装法填充入HFA-134A即得。

实施例6、 

化合物A凝胶剂的制备

步骤一：取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.1mol/L的盐酸溶液0.1mL，搅拌使其自然胶溶至完全溶解；

步骤二：再加入苯甲酸钠5.0g和化合物A30mg，搅匀，加蒸馏水调整总量至1000mL；

步骤三：用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8～6.2，搅匀，灭菌分装即得。

  

Claims (11)

1.新的抗变态反应的苯并环庚并噻吩类化合物符合式I的特征： 

式 I 

或其药学上可接受的盐、 溶剂化物或前药，其中: 

R1各自独立为羟基、甲基、乙基、乙烯基、甲醇基、乙醇基；R2是吡啶环； 

R3各自独立地是氢、 卤素、 0H、甲基、乙基、乙烯基、甲醇基、乙醇基；

盐基各自独立为药学上可接受的碱基、酸根。

2.根据权利要求1，所述的R1优选为甲基、甲醇基；R3优选为优化选择氢、0H、甲基；碱基可以是0H；酸根来源于盐酸、硫酸、磷酸、富马酸、醋酸、草酸、甲磺酸、乳酸、马来酸、硬脂酸、葡萄糖酸。

3.根据权利要求1，所述的苯并环庚并噻吩类化合物与药学可接受的辅料组成组合物，制备成具有治疗变态反应疾病或障碍上的应用的剂型, 所述的剂型包括药学上可接受的颗粒剂、混悬剂、口服液、滴鼻剂、片剂、胶囊、分散片、缓释片、缓释胶囊、气雾剂、吸入剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂;所述的变态反应疾病或障碍包括：过敏反应、药物超敏反应、皮肤变应性、湿疹、变应性鼻炎、荨麻疹、特应性皮炎、干眼病、变应性接触性变态反应、 食物超敏反应、变应性结膜炎、昆虫毒液变态反应、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、职业性哮喘、异位性哮喘、急性呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病。

4. 根据权利要求3，所述的组合物是由式I所表述的苯并环庚并噻吟衍生化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药与药学可接受的辅料组成。

5.根据权利要求3，所述的式I苯并环庚并噻吟衍生化合物或其药学上可接受的盐、其溶剂化物或前药的剂量范围为0.0001- 1mg/千克体重/天。

6.根据权利要求1的所述的化合物,具有下述结构式: 

称为化合物A,其合成方法采用常规的合成方法获得：通过在氯仿和四氯化碳的溶剂混合物中用 NBS和 AIBN处理 3,5-二甲基吡啶获得化合物3-溴甲基-5-甲基-吡啶;酮替芬与 3-溴甲基-5-甲基-吡啶的烷基化得到4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-4,9-二氢 -1-硫杂-苯并[f] 奠-10-酮，与富马酸反应达到富马酸盐。

7.根据权利要求6所述的化合物,其特征在于,合成化合物A：4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-4,9-二氢 -1-硫杂-苯并[f] 奠-10-酮, 

通过在氯仿和四氯化碳的溶剂混合物中用 NBS和 AIBN处理 3,5-二甲基吡啶 (1)获得化合物3-溴甲基-5-甲基-吡啶(2);酮替芬（3）与 3-溴甲基-5-甲基-吡啶 (2)的烷基化得到4-[1-甲基-(5-曱基-吡啶-3-基曱基)哌啶-4-亚基]-4,9-二氢 -1-硫杂-苯并[f] 奠-10-酮(4)，化合物（4）与富马酸反应达到富马酸盐（5）。

8.根据权利要求3，所述的化合物A片剂的制备（1000片）:

化合物A 3g、微晶纤维素 30g、乳糖 700g 、硬脂酸钙 20g 、色素 300mg ;将活性成分(化合物A)与乳糖及纤维素混合直至形成均一性混合物，加入色淀并进一步混合，最后混入硬脂酸钙，并采用一定规格的浅凹冲模将所得混合物压制成片剂;可以通过改变活性成分对赋形剂或对片剂最终重量的比率而制备其它规格的片剂。

9.根据权利要求3，所述的化合物A缓释胶囊的制备:

将化合物A与乳糖、微晶纤维素等量递加的方式混合均匀，再用水制成软材，用挤出滚圆法制备成20-30目的带药丸芯；将一定量的滑石粉加入水中搅拌分散均匀，再加入尤特奇NE30D使其充分分散，再搅拌45min，备用;

将带药丸芯放入流化床中，调节各种参数，使丸芯充分处于流化状态，均匀喷入备用包衣液，使丸芯增重6%-8%;

包衣完成后停止喷雾，并将流化床气流温度调节至50度，并保持45-60min，熟化后的微丸按照一定的剂量填充即得;所得到的药物应符合《中国药典》（2010版）附录中缓释制剂的相关要求。

10.根据权利要求3，所述的化合物A气雾剂的制备:

组份         重量     百分比

化合物A  , 30mg ,   0.18%;

乙醇       ,  1g   ,   6.25%;

HFA-134a  ,  15g ,   93.6%;

将化合物A用乙醇溶解后，两步灌装法填充入HFA-134A即得。

11.根据权利要求3，所述的化合物A一凝胶剂的制备:

步骤一：取5.0g壳聚糖，加入蒸馏水900mL和0.1mol/L的盐酸溶液0.1mL，搅拌使其自然胶溶至完全溶解；

步骤二：再加入苯甲酸钠5.0g和化合物A30mg，搅匀，加蒸馏水调整总量至1000mL；

步骤三：用1.0mol/L氢氧化钠溶液调pH值至5.8～6.2，搅匀，灭菌分装即得。

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