CN103721265A - 一种枸地氯雷他定的口腔崩解组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种包含枸地氯雷他定的口腔崩解组合物，具体的是一种包含枸地氯雷他定的口腔崩解片，以及其制备方法。可以显著提高药品稳定性，临床用药的安全性更有保证。

Description

一种枸地氯雷他定的口腔崩解组合物

技术领域

本发明涉及一种枸地氯雷他定的组合物，具体涉及枸地氯雷他定的组合物的口腔崩解片，属于医药领域。

背景技术

荨麻疹，（Urticaria）是一种常见的皮肤病。系多种不同原因所致的一种皮肤粘膜血管反应性疾病。表现为时隐时现的、边缘清楚的、红色或白色的瘙痒性风团，中医称“瘾疹”，俗称“风疹块”。发病机制:过敏、自身免疫、药物、饮食、吸入物、感染、物理刺激、昆虫叮咬等原因引起肥大细胞依赖性和非肥大细胞依赖性导致的炎症介质（组胺、5-羟色胺、激肽及慢反应性物质等）的释放，造成血管扩张、血管通透性增加、炎症细胞浸润。

枸地氯雷他定是将枸地氯雷他定与枸橼酸氢二钠反应而形成的一种新的盐类化合物，本品在体内快速转化为枸地氯雷他定发挥作用。枸地氯雷他定为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为枸地氯雷他定的活性代谢物，可通过选择性的阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如：抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。它具有抗过敏、抗组胺、抗炎三效合一的优势，具有起效快、效力强、无心脏毒性、药物相互作用少以及无食物禁忌等优点。

枸地氯雷他定和枸地氯雷他定供临床选择的剂型有片剂、胶囊剂、分散片、糖浆剂、颗粒剂、干混悬剂、固体脂质体等。片剂在体内吸收必须经过崩解、溶出等过程，经过胃肠道吸收才能到达血液循环，而片剂在生产过程中，常因辅料、工艺等原因造成片剂难以崩解，药物难以溶出，吸收缓慢，从而使药物达不到应有的治疗作用。胶囊主要是明胶组成，遇水会变粘，服用时容易粘在嘴里，导致吞服困难。另外，普通片及胶囊，用水吞服，由于这些剂型体积比较大，不适合吞咽能力较弱的老人和小孩服用。糖浆虽克服了片剂和胶囊的上述缺点，但其生产和运输不方便，且在糖浆中必须加入防腐剂，对人体产生伤害，同时药物在溶液中的稳定性较差，在贮藏的过程中易变质，可能会影响药物的疗效。由于枸地氯雷他定水溶性差，其颗粒剂、干混悬剂的药物不能完全溶解，混悬在水中，服用后药物的吸收缓慢，从而降低了药物的生物利用度。

CN1268377C公开了一种枸地氯雷他定干混悬剂及其制备方法，其将枸地氯雷他定原料进行包衣然后与其他辅料进行混合制备干混悬剂，从而改善枸地氯雷他定的稳定性，但这种干混悬剂工艺较复杂，生产困难。

US2002/123504中公开了几种解决枸地氯雷他定制剂不稳定性的方法，包括：1.使用无水枸地氯雷他定原料；2.增加枸地氯雷他定的粒径；3.采用无吸湿性的枸地氯雷他定；4用保护性辅料对枸地氯雷他定原料包衣；5.避免使用酸性辅料和乳糖等辅料。枸地氯雷他定是仲胺类化合物，对酸和糖类物质敏感，极易发生maillard反应而产生N-甲酰化枸地氯雷他定，不仅如此，枸地氯雷他定的伯胺对氧气敏感，容易被空气氧化，降解生成去氯枸地氯雷他定和去氢枸地氯雷他定等杂质，造成制剂颜色加深变成棕色。

专利CN102614178A公开了一种枸地氯雷他定的口腔崩解片，其添加有枸橼酸钙、微晶纤维素、甘露醇、低取代羧丙基纤维素、木糖醇、阿司帕坦、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉。

在现有的枸地氯雷他定制剂中，枸地氯雷他定的有关物质的含量已成为质量控制的一个关键参数，到目前为止，枸地氯雷他定的稳定性控制问题一直未得到很好的解决。根据临床的需要，以及为了克服现有技术缺陷，我们开发了稳定性好、患者顺应性好、工艺简单、成本低的枸地氯雷他定制备。

可广泛用于多种以IgE介导的变态反应病，包括支气管哮喘，喘息性支气管炎，过敏性咳嗽，过敏性鼻炎，过敏性花粉症，过敏性结膜炎，急性或慢性荨麻疹，异位性皮炎，接触性皮炎，光敏性皮炎，食物变态反应，药物变态反应，昆虫变态反应等。对于由免疫复合物引起的血管炎型病变如过敏性紫癜等亦有一定疗效。

CN101524353A公开了一种和左西替利嗪的口服过敏复方组合物。

然而现有技术中并没有关于枸地氯雷他定的联合应用，更没有一种稳定的口腔崩解片。

发明内容

发明人通过大量的实验发现，选用枸地氯雷他定制成的崩解片有效克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，增加了药物在体内的保留时间，对于荨麻疹的治疗起到了协同作用，具有预料不到的技术效果。

本发明的目的在于提供一种包含枸地氯雷他定的口腔崩解组合物，具体的是一种包含枸地氯雷他定的口腔崩解片，以及其制备方法。可以显著提高药品稳定性，临床用药的安全性更有保证。

到现在为止，虽然已知有各种类型的口腔崩解片，但是，至今还并不知道不需使用特殊的赋形剂和制造设备等、只利用简便的制备方法所得到的成形性和崩解性充分优异的口腔崩解片。目前已知的口腔崩解片虽然具有优异的口腔崩解性，但是被指出在使用方面不具备足够的硬度。本发明人认为其原因在于，赋形剂本身不兼备优异的崩解性和优异的成形性。因此，通过深入研究，发现：通常来说，崩解性优异而成形性较差的淀粉通过加工处理或者在呈现出α化度时，其成形性和崩解性两方面都具有优异的性质。基于以上发现，经进一步反复研究，发现(1)将具有微晶纤维素与药物混合并制成片剂时，可以得到作为口腔崩解片的物理强度高、而且服用后口腔崩解性优异的口腔崩解片，从而完成本发明。虽然目前已知采用淀粉类制备的口腔崩解片，但是，目前人们还不知道的是：具有特定微晶纤维素可以用作枸地氯雷他定的具有优异的成形性和崩解性的口腔崩解片的赋形剂。

本发明涉及以下内容：一种口腔崩解片，其中在该片剂中分散存在微晶纤维素，并且其含有枸地氯雷他定和糖类。 其中，所述糖类是海藻糖。 

一种口腔崩解片的制备方法，其特征在于，将枸地氯雷他定、微晶纤维素以及糖类混合，压片。 

所述的口腔崩解片，还含有其他粘合剂淀粉糊，所述淀粉糊为一般的，无需特殊加工的淀粉。所述的口腔崩解片，其中将微晶纤维素、枸地氯雷他定、海藻糖用所述淀粉糊。 

一种口腔崩解片的制备方法，其中，将微晶纤维素、枸地氯雷他定和糖类用淀粉糊，再将该物与赋形剂混合，并打片。 

在本说明书中，术语“口腔崩解片”是指无需为了服用片剂而摄取水，在口腔内基本上仅依靠唾液在1分钟内、优选在40秒内、更优选在30秒内崩解的片剂。上述口腔内的崩解时间，是指将片剂含 在口腔内时，在舌头等的活动处于自然状态下的值。例如，在健康成年男子的口腔内，口中不含水、只含试验用片剂，通过测定仅依靠唾液使所述片剂完全崩解并溶解时所需的时间，由此来确定口腔内崩解的时间。其间，不必限制舌头的自然活动等。 

在本发明中，如果口腔内的崩解时间在40秒内，则认为其具有良好的口腔崩解性。 

在本说明书中，术语“(片剂的)硬度”是指通过打片等形成的片剂的硬度。例如，片剂的硬度用使该片剂破碎所需要的力(单位：N)来表示，该数值越大片剂越硬。在本发明中，在对口腔崩解片进行评价时，由于具有优异的制造性以及在流通过程中具有优异的保存稳定性，所以(例如)在进行片剂硬度测定时，使用通常使用的Schleuniger片剂硬度计(Schleuniger公司制造)进行测定，并以50N作为测定基准。 

本发明的口腔崩解片中，相对于该制剂的总重量，所含的微晶纤维素的比率为30～70重量％，优选为40～80重量％，更优选为50～70重量％。

海藻糖是所谓“成形性高的(糖类)”，其属于(例如)用直径为8mm的捣杵，在10～50kg/cm²的打片压力下将150mg的糖类打片时，硬度显示为2kg以上的糖。其成形性高，给制剂带来了足够的硬度，又确保了良好的崩解性，而葡萄糖、甘露醇等成形性较低，无法提供所需硬度。同时，采用聚乙二醇等确保硬度时又降低了崩解性能。相对于片剂的重量，所述的加入量优选为20～55重量％，更优选为30～45重量％。所述枸地氯雷他定的加入量为5～20重量%。除了本发明中所使用的经加工的淀粉以外的淀粉的加入量，相对于经加工的淀粉和糖类的总重量，为0.5～25重量％。

在本发明中，对于方法没有特别的限制，只要能够将枸地氯雷他定和赋形剂形成的形态即可。所述的方法可以列举：例如，利用喷雾干燥法、流化层法、搅拌法、转动法等各种方法进行制备。

具体实施方式

以下的各实施例中，利用以下的各试验方法对口腔崩解片进行各种评价。 

 (1)硬度试验 

使用Schleuniger片剂硬度计(Schleuniger公司制)进行测定。片剂的硬度用使片剂破碎时所需的力(单位：N)来表示，该数值越大则片剂越硬。 

 (2)口腔崩解试验 

健康成年男子在口腔中不含水的条件下，含服试验片剂，测定片剂仅依靠唾液而完全崩解、溶解时所需要的时间。 

本发明不仅提供了一种口腔崩解片，更是提供一种枸地氯雷他定的联用的组合物，两者起到意想不到的对于荨麻疹的协同作用，制备的制剂均有良好的崩解性和足够的硬度，在运输和贮存过程中的稳定性更好，提高了经济和社会效益。

本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，并非是对于本发明的限制。所以在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

将该微晶纤维素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.5g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为55N，在口腔中的崩解时间为15秒。

实施例2

将实微晶纤维素5g、枸地氯雷他定1g、海藻糖2.95g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.6g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为45N，在口腔中的崩解时间为18秒。

实施例3

将微晶纤维素6.5g、枸地氯雷他定0.5g、海藻糖3.05g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.6g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为48N，在口腔中的崩解时间为23秒。

实施例4

将微晶纤维素5g、枸地氯雷他定1g、海藻糖2.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.8g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为10kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为50N，在口腔中的崩解时间为14秒。

实施例5

将该微晶纤维素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.5g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为58N，在口腔中的崩解时间为13秒。

实施例6

将该微晶纤维素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.5g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为53N，在口腔中的崩解时间为43秒。

实施例7

将该微晶纤维素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.5g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为31N，在口腔中的崩解时间为16秒。

实施例8

将微晶纤维素、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.5g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为28N，在口腔中的崩解时间为12秒。

实施例9

将微晶纤维素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、甘露醇4.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.5g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为35N，在口腔中的崩解时间为15秒。

由上述实施例可知，枸地氯雷他定在微晶纤维素和海藻糖的存在既具有良好的崩解性能，也具有足够的硬度，保证了贮存的稳定性。

实施例10

将微晶纤维素4.5g、枸地氯雷他定0.25g、海藻糖4.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.5g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为55N，在口腔中的崩解时间为15秒。

实施例11

将微晶纤维素4.5g、海藻糖4.55g、硬脂酸镁0.05g、淀粉糊0.5g混和。利用压片机，使用直径8.0mm、曲率9.6R的冲头，在打片压力为12kN的条件下，将该混合物成型为重量为200mg的片剂。所得到的片剂的硬度为55N，在口腔中的崩解时间为15秒。

实施例12

测定实施例1、10、11对于荨麻疹的治疗效果。

90例慢性荨麻疹患者来自皮肤科门诊，均符合慢性荨麻疹诊断学标准，随机分为三组，三组间性别、年龄、病程均无显著差异。

疗效评价，观察患者瘙痒程度、风团或丘疹发证大小及数目，按四级评分法（0-3分）计分。症状积分下降指数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分*100%。

疗效判断：治愈，症状积分下降指数≥90%；显效90%＞症状积分下降指数≥60%；好转：60%＞症状积分下降指数≥20%；无效：症状积分下降指数＜20%.有效率=有效例数/组例数*100%。

对照组：市售枸地氯雷他定片，每天10mg，连用30天。

治疗组：使用实施例7的制剂。用法用量，枸地氯雷他定，10mg每天，连用30天。

结果见表1。

表1临床疗效比较

从表中可以看出，本申请的枸地氯雷他定口腔崩解制剂与市售制剂比较，对于荨麻疹具有意想不到的技术效果。

Claims (8)

1.一种枸地氯雷他定的组合物，具体为口腔崩解片，其特征在于：其包含枸地氯雷他定和崩解剂。

2.根据权利要求1所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于包括崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂。

3.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙纤维素（L-HPC）、微晶纤维素（MCC）、交联羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸超多孔水凝胶微粒（SPH）、药用弱酸性阳离子交换树脂Indion414、羟丙基淀粉复合物的任意一种或多种任意比例的混合物。

4.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于所述的填充剂为乳糖、无水乳糖、葡萄糖、甘露醇、淀粉、糊精、碳酸钙、微晶纤维素、微粉纤维素中的任意一种或多种任意比例的混合物。

5.根据权利要求2所述的枸地氯雷他定组合物，其特征在于所述的粘合剂为淀粉浆、糖浆、阿拉伯胶、海藻糖及其盐类，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺中的任意一种或多种任意比例的混合物。

6.如权利要求2所述枸地氯雷他定的组合物，其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的任意一种或多种任意比例的混合物。

7.根据权利要求1所述的枸地氯雷他定，其特征在于：该组合物为口腔崩解片，由枸地氯雷他定、微晶纤维素、海藻糖、淀粉以及适量硬脂酸镁组成，其中：

枸地氯雷他定的加入量为总重量的5～20%，微晶纤维素的加入量为总重量的30～70％，海藻糖的加入量为总重量的20～55％，所述淀粉为淀粉糊，加入量为微晶纤维素和海藻糖的重量和的0.5～25％， 

所述的微晶纤维素、枸地氯雷他定、海藻糖和淀粉硬脂酸镁的总重量之和为所述口腔崩解片总重量的100％以下。

8.根据权利要求7所述的枸地氯雷他定的口腔崩解片的制备方法，其特征在于：包含以下步骤：用其他粘合剂将微晶纤维素、枸地氯雷他定和海藻糖粘合，再将该物与硬脂酸镁混合，并压片。