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CN103721257B - 光敏素催化分解过氧化氢系列药物 - Google Patents

光敏素催化分解过氧化氢系列药物 Download PDF

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CN103721257B CN201210390725.7A CN201210390725A CN103721257B CN 103721257 B CN103721257 B CN 103721257B CN 201210390725 A CN201210390725 A CN 201210390725A CN 103721257 B CN103721257 B CN 103721257B
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Abstract

本发明利用光敏素对肿瘤、血管斑块和皮肤病等病灶的特异性亲合作用，以及采用特定手段在这些病灶中定点定量激活光敏素，催化H2O2分解反应产生1O2，致病变细胞凋亡或和坏死，从而达到治疗上述疾病的目的。本发明通过筛选和研发相对应的系列新药，用于“化学动力治疗”(CDT)，或用于“放射化学力治疗”(RCDT)。本发明涉及用于CDT和RCDT的系列新药，该系列新药能催化分解H2O2产生1O2的化学反应，对人体正常组织器官无明显副作用，同时具有亲和病灶的能力。本发明中光敏素作为催化剂，其作用机制、用途，以及疗效等已经完全不同于传统的光动力治疗，不需要氧气和可见光线，形成完全独立的创新药物系列。

Description

光敏素催化分解过氧化氢系列药物
技术领域
本发明涉及一种由光敏素催化的体内分解过氧化氢(H2O2)产生单线态氧(1O2)治疗疾病或美容的系列新药，可以用于“化学动力治疗”(Chemodynamic Therapy，CDT)，或者通过放射线用于“放射化学力治疗”(Radiochemodynamic Therapy，RCDT)。放射线直接激发光敏素实现治疗的的方式“放射动力治疗，RadiodynamicTherapy RDT”。
背景技术：
传统的光动力治疗(PDT)是利用光敏素对肿瘤、血管斑块和皮肤病等病灶的特异性亲合作用，再用能被光敏素吸收的特定波长的可见光线照射病灶，病灶内光敏素吸收光能量后，将O2转化为1O2，1O2进而导致病变细胞凋亡或和坏死，从而达到治疗作用。然而，由于可见光的组织穿透性差、治疗定量困难，以及肿瘤常常缺乏O2，临床PDT实际效果并不十分理想；同时在许多情况下，临床需要通过各种有创伤性或无创性的介入手段将光源引入病变部位，医生和患者均难以接受PDT。
为了克服PDT的不足，必须在理论上对PDT进行修改和完善。已知在弱碱性条件下可催化H2O2分解反应，该反应几乎定量的产生1O2，反应式如下：
但这种反应效率低下、反应无法控制、对病灶特异性差、无法用于临床治疗疾病。要将这种化学反应模式用于临床，必须满足以下五个基本条件：第一，反应必须只发生在病灶部位；第二，反应必须快速高效；第三，反应必须可以控制；第四，反应必须可以定量，第五，催化剂不直接参与反应，不产生新的化合物。因此，本发明在提出和论证以下假设的基础上，开发系列由光敏素催化的化学反应创新药物，能分解H2O2产生单线态氧(1O2)，不需要氧气和可见光线。这些系列药物使用于“化学动力治疗”(Chemodynamic Therapy，CDT)和“放射化学力治疗”(Radiochemodynamic Therapy，RCDT)。
CDT和RCDT假设
假设光敏素在特定条件下，能高效催化H2O2分解反应产生1O2，由于光敏素对肿瘤、血管斑块和皮肤病等病灶的特异性亲合作用，利用光敏素将H2O2分解反应局限于病灶。
假设光敏素能被物理和或化学结合能量激活，更高效促进光敏素催化H2O2分解产生1O2，采用特定手段(如放射、生化、加热等)在病灶处定点定量生产1O2，将H2O2分解反应进一步局限于病灶。
假设光敏素是催化H2O2分解产生1O2的关键要素，由于构象或能级的改变，能迅速启动和迅速终止H2O2分解反应。
假设在一定量的光敏素和H2O2存在下，激活的物理量或化学量和1O2的产生量成比例。于是电子线、X射线、r射线和离子束的照射剂量与可测定1O2产生量成比例，实现RCDT的定量测定。
假设光敏素只是作为催化剂，催化H2O2分解产生1O2。光敏素不直接参与反应，不产生新的光敏素衍生物。
CDT和RCDT的实验论证
在弱碱性条件下，即便存在·OH自由基，催化H2O2分解反应效率仍然极低，反应式如下：
当H2O2含量为0.15％时，反应6小时仍然无法测量到1O2自由基生成。
在弱碱性条件下加入光敏素后，反应速率明显提高：
但H2O2的浓度需要在1％以上，反应8小时，可测量到大量1O2生成。这种反应在体内环境下难以实现，因为，第一，不可能在体内长期保持高浓度的H2O2；第二，体内过氧化氢酶能快速清除H2O2；第三，体内不存在碱性环境。
当同时存在光敏素被射线或蛋白质结合激活时，能快速高效催化H2O2分解反应：
H2O2的浓度在0.03％以下，即能迅速形成1O2。
X线照射电解H2O产生·OH，或加入金属离子和Vit-C产生·OH，能迅速启动H2O2分解反应产生1O2；停止X线照射，或加入·OH自由基清除剂能迅速终止H2O2分解反应。
在固定光敏素和H2O2含量时，X线照射剂量与1O2的产量成比例。
采用荧光分光光度仪，分析由光敏素催化的H2O2分解反应前后的光敏素结构，发现反应前后的光敏素的含量和结构完全一致。
以上重要发现促使“化学动力治疗”(Chemodynamic Therapy，CDT)和“放射化学力治疗”(Radiochemodynamic Therapy，RCDT)的理论诞生，也是开发这种治疗系列药物的理论基础。
将光敏素作为体内分解H2O2的催化剂使用，最终生产1O2，本发明将这种治疗模式称为“化学动力治疗”(Chemodynamic Therapy，CDT)，通过放射线来实施的CDT称为“放射化学力治疗”(Radiochemodynamic Therapy，RCDT)。CDT和RCDT有望克服传统光动力治疗(PDT)的缺陷，尤其是与放射治疗或药物治疗结合，将使1O2治疗模式更加适用于临床。
这时，光敏素的作用机制、用途，以及疗效等已经完全不同于传统的光动力治疗，结合H2O2使用，并由羟自由基激发，形成完全独立的创新药物系列。本专利对这一系列药物申请知识产权保护。
CDT和RCDT的优势
不需要光源：在传统光动力治疗(PDT)中，光源是最基本的要素，光源的质量直接影响治疗效果。而用于PDT的光敏素也是要依照光源来设计，为满足能最大吸收光线，对不同波长的光线，使用的光敏素的化学结构也不相同。CDT和RCDT不需要光源，在一定含量的光敏素存在的前提下，采用电子线、X射线、r射线或离子束，或者蛋白结合等激活光敏素，即可启动H2O2分解反应，产生1O2。光敏素的疗效不取决于对光的吸收能力，而取决于对H2O2的催化分解能力。
不需要氧：许多肿瘤处于缺O2状态，传统PDT的反应底物就是O2，没有O2就不可能产生1O2，就不会产生治疗效果。CDT和RCDT不需要O2，其反应底物是H2O2，低浓度的外源或内源H2O2就能满足治疗的需要。
疗效好：(1)可见光的组织穿透性差，对于大的病灶或部位深的病灶PDT疗效差。CDT和RCDT不需要光源，不论病灶大小或位置深浅，CDT和RCDT可以作用于病灶全范围。(2)PDT在治疗中迅速破坏光敏素，使光敏素含量迅速下降，治疗效果随之减弱。CDT和RCDT用光敏素作为反应催化剂，在治疗过程中光敏素结构不被破坏，含量不减少，治疗效果持续。(3)CDT和RCDT同时产生·OH和1O2，增加了自由基杀伤效果。(4)采用电子线、X射线、r射线或离子束来实施RCDT时，射线本身也具有杀伤病变细胞的作用，形成双效作用。(5)采用电子线、X射线、r射线或离子束来实施RCDT时，通过三维立体定向设计靶区，加上光敏素在靶区的特异性亲和作用，形成双靶区作用，不但增加疗效，而且减少副作用。(6)光敏素本身具有一定放疗增敏效果。(7)H2O2还能在肿瘤局部被过氧化氢酶分解，产生O2，改善肿瘤乏氧，增强放疗效果。
副作用低：由于启动H2O2分解反应产生1O2，同时需要光敏素和激活光敏素两个条件，病灶浓聚光敏素和病灶靶区激活光敏素，使H2O2分解反应集中在病灶区域，而在病灶周边和全身其他部位很少、甚至不产生H2O2分解反应。而且，H2O2在体内可以快速被过氧化氢酶分解成对人体无害的H2O和O2。
可定量：传统PDT最大的缺陷之一就是难以确定治疗剂量，直接影响了治疗效果和疗效评价。RCDT完全可以做到定量，因为RCDT产生的1O2量与X射线、r射线等的照射量成比例。现在精确放疗技术已经取得了长足进展，在此基础上完全可以实现精确的RCDT。无需介入手段：可见光的组织穿透性极差，在传统PDT治疗时，经常借助有创伤或无创伤性的介入手段将光源引入到病灶。这些手段是许多医生和患者难以接受的，使许多患者失去了治疗机会。由于X射线、r射线等组织穿透力明显高于可见光，可以到达身体的任何部位，因此，RCDT不再需要任何介入手段。
操作简单：即使对于浅表病变，传统PDT仍需要光源照射病灶，技术操作复杂，不易推广应用。CDT对于浅表病变的治疗极为简单，按照先后次序，分别将光敏素、H2O2或含H2O2制剂涂抹在病灶上，直接激活光敏素启动H2O2分解反应，产生1O2。治疗结束时，停止激活光敏素，终止H2O2分解反应。结合放射治疗，技术已经非常成熟，操作自动化程度高。
可连续重复治疗：传统PDT由于破坏了光敏素，经常借助介入手段，难以实施连续重复治疗。连续重复治疗在很多情况下非常必要。例如，对肿瘤病人，静脉注射光敏素后即刻治疗的靶是肿瘤血管，延迟治疗的靶是肿瘤细胞。CDT和RCDT不破坏光敏素，又无需介入手段，完全能胜任分段重复的治疗方案。
更容易推广应用：基于上述优点，CDT和RCDT更容易在临床推广应用。
发明内容：
CDT和RCDT原理
传统的光动力治疗(Photodynamic therapy，PDT)是利用特定波长的可见光照射光敏素，通过能量转换使O2转化为1O2来治疗疾病的方法。本发明涉及创立一种与PDT完全不同的治疗原理、手段和系列药物，利用光敏素对肿瘤、血管斑块和皮肤病等病灶的特异性亲合作用，以及采用特定手段在这些病灶中激活光敏素，在病灶中迅速启动(或终止)由光敏素催化的H2O2分解反应产生1O2，1O2进而导致病变细胞凋亡或和坏死，从而达到治疗肿瘤、血管斑块和皮肤病等疾病的目的，以及促进皮肤美容效果。本发明在这一理论基础上，研究开发系列用于将这种治疗模式的创新药物。这些药物可用于“化学动力治疗”(ChemodynamicTherapy，CDT)，或用于通过放射线来实施的CDT称为“放射化学力治疗”(Radiochemodynamic Therapy，RCDT)。药物作用机制为：
式中光敏素可以是内源的(如5-ALA合成内源卟啉)，也可以是外源的；H2O2可以是外源的，也可以利用过氧化氢酶抑制剂等手段产生内源H2O2；激活光敏素依靠特定蛋白质结合或者通过电子线、X射线、r射线或其他方法。
本发明系列药物克服了光动力治疗(PDT)缺陷，不再使用可见光源，不再依赖氧。
用于CDT和RCDT的光敏素催化剂
与PDT治疗中使用光敏素的目的和作用不同，PDT使用光敏素来完成光能转换；而CDT和RCDT将光敏素作为H2O2分解反应的催化剂，在特定物理化学条件下，此类光敏素应该具备高效催化H2O2分解反应的特性，高效快速地产生1O2。
与PDT治疗中使用光敏素的作用效果不同，用于PDT的光敏素也是要依照光源来设计，为满足能最大吸收光线，对不同波长的光线，使用的光敏素的化学结构也不相同。CDT和RCDT光敏素的疗效不取决于对光的吸收能力，而取决于对H2O2的催化分解能力。在PDT中治疗效果好的光敏素不代表能高效催化H2O2分解反应，不一定能适用于CDT和RCDT，反之亦然。
与PDT治疗中使用光敏素的化学结构上的要求不同，在PDT使用的光敏素是按照对某波长的可见光线吸收率来设计和开发的；而用于CDT和RCDT的光敏素是按照对H2O2分解反应催化效率来设计和开发的。
与PDT治疗中使用光敏素的结局不同，在PDT治疗中光敏素结构被可见光破坏，而在CDT和RCDT治疗中光敏素仅作为反应的催化剂，化学结构不会被破坏。
用于CDT和RCDT的系列药物的研究开发方法
取相同摩尔浓度的不同结构的光敏素，分别和不同浓度的H2O2溶液在真空反应瓶内完全避光混合。再加入适当量的1O2自由基指示剂(如9，10dimethylanthracene等)。用下列方法启动和终止H2O2分解反应，最后用荧光分光光度仪直接或间接测定1O2自由基含量。
用可定量(Gy)的X射线、r射线或其他方法照射含光敏素和H2O2混合溶液的避光真空反应瓶，启动光敏素催化的H2O2分解反应，停止照射终止光敏素催化的H2O2分解反应。1O2可以进行定量分析。
向含光敏素和H2O2混合溶液的避光真空反应瓶内，加入定量的光敏素结合蛋白，启动光敏素催化的H2O2分解反应，破坏蛋白质功能(如乙醇等)终止光敏素催化的H2O2分解反应。
如此，可以筛选出高效的光敏素催化剂。
用于CDT和RCDT的实验方法
细胞实验
培养各类细胞，实施CDT和RCDT相关研究。
肿瘤模型和治疗研究
制作各种动物荷瘤模型，实施肿瘤CDT和RCDT治疗、肿瘤血管CDT和RCDT治疗，以及与肿瘤CDT和RCDT相关免疫治疗研究。
血管斑块模型和治疗研究
制作各种动物血管损伤或和血管斑块模型，实施血管斑块的CDT和RCDT治疗，包括小血管(眼底血管)和大血管(主动脉)斑块的CDT和RCDT治疗。
其他动物模型和治疗研究
制作各种皮肤病动物模型，实施局部CDT和RCDT治疗。
RCDT系列药物治疗肿瘤
第一步，影像对肿瘤定位，并在放疗计划系统完成RCDT肿瘤靶区勾画和RCDT治疗计划；
第二步，肿瘤局部或全身给予光敏素或光敏素前体药物(如5-ALA)，利用光敏素对肿瘤组织特异性亲合作用，使光敏素聚集于肿瘤细胞；
第三步，肿瘤局部或全身给予外源H2O2(如过氧化碳酰胺注射液，或H2O2)，或使用过氧化氢酶抑制体内产生内源H2O2；
第四步，肿瘤局部或全身给予H2O2后，利用放射治疗设备，立刻执行RCDT治疗计划，在电子束、X射线、r射线或离子束激活光敏素催化的H2O2分解反应产生1O2。给予H2O2后早期治疗杀伤肿瘤血管，延迟治疗杀伤肿瘤细胞；
第五步，停止电子束、X射线、r射线或离子束照射，即可立即终止H2O2分解反应，残留的H2O2可以被过氧化氢酶分解为无害的H2O和O2。
根据需要，安排合理时间，可以反复实施RCDT。
RCDT系列药物治疗肿瘤血管
第一步，影像对肿瘤定位，并在放疗计划系统完成RCDT肿瘤靶区勾画和RCDT治疗计划；
第二步，新鲜配制光敏素和外源H2O2或含H2O2的制剂；
第三步，对肿瘤局部支配血管或全身血管分别给予光敏素和外源H2O2或含H2O2的制剂；
第四步，给予光敏素和外源H2O2或含H2O2的制剂后，利用放射治疗设备，立刻执行RCDT治疗计划，在电子束、X射线、r射线或离子束激活肿瘤血管内皮细胞或血管间质光敏素的同时，启动由光敏素催化的H2O2分解反应产生1O2，破坏肿瘤血管；
第五步，停止电子束、X射线、r射线或离子束照射，即可立即终止H2O2分解反应，残留的H2O2可以被过氧化氢酶分解为无害的H2O和O2。
根据需要，安排合理时间，可以反复实施RCDT。
RCDT系列药物治疗血管斑块
第一步，影像对血管斑块定位，并在放疗计划系统完成RCDT血管斑块靶区勾画和RCDT治疗计划；
第二步，全身给予光敏素或光敏素前体药物(如5-ALA)，利用光敏素对血管斑块特异性亲合作用，使光敏素聚集于血管斑块；
第三步，全身给予外源H2O2(如过氧化碳酰胺注射液，或H2O2)，或使用过氧化氢酶抑制体内产生内源H2O2；
第四步，全身给予H2O2后，利用放射治疗设备，立刻执行RCDT治疗计划，在电子束、X射线、r射线或离子束激活血管斑块中的光敏素的同时，启动由光敏素催化的H2O2分解反应产生1O2，消融血管斑块；
第五步，停止电子束、X射线、r射线或离子束照射，即可立即终止H2O2分解反应，残留的H2O2可以被过氧化氢酶分解为无害的H2O和O2。
根据需要，安排合理时间，可以反复实施RCDT。
RCDT系列药物治疗其他疾病
治疗程序与上述相似，用于体内深部的局部病变治疗，例如局部难治性炎症、眼科疾病、脏器血管瘤、前列腺增生等良性疾病。
CDT系列药物治疗皮肤病
用于所有适合于PDT治疗的各种皮肤病的治疗。
第一步，局部或全身给予光敏素或光敏素前体药物(如5-ALA)，利用光敏素对皮肤病变的特异性亲合作用，使光敏素聚集于皮肤病变；
第二步，对皮肤病变给予H2O2或含H2O2的制剂；
第三步，对皮肤病变给予特定激活剂的同时，启动由光敏素催化的H2O2分解反应产生1O2，达到治疗皮肤病的目的；
第四步，用激活剂清除剂(如甘露醇、酒精等)对皮肤病变清洗，终止H2O2分解反应。
此法操作简单，无需光源，可以按外用药物反复使用。
CDT系列药物治疗肿瘤细胞和肿瘤血管
需要借助介入手段。
第一步，全身给予光敏素或光敏素前体药物(如5-ALA)，利用光敏素对肿瘤组织特异性亲合作用，使光敏素聚集于肿瘤细胞；
第二步，选择性肿瘤供应血管插管，或直接瘤体注射；
第三步，新鲜配制光敏素和外源H2O2；
第四步，将新鲜配制的光敏素和外源H2O2分别通过血管插管缓慢注射入瘤床，或直接缓慢注射入瘤体；
第五步，注射结束后，物理或化学方法激活光敏素催化的H2O2分解反应产生1O2，杀伤肿瘤细胞和破坏肿瘤血管。
CDT系列药物治疗其他疾病
例如耐药菌感染、局部难治性炎症、眼科疾病、脏器血管瘤、前列腺增生等。
附图说明
图1为灰色直方图为5Gy的X射线照射，无色直方图为金属离子诱导反应，结果当H2O2浓度低于或等于0.15％时，两种方法均无明显的1O2产生。
图2为当H2O2浓度低于或等于0.15％时，血卟啉不能明显催化H2O2分解反应，产生1O2。当H2O2浓度为1.5％时，血卟啉能够缓慢催化H2O2分解反应，产生1O2。
图3为血卟啉能迅速催化H2O2分解反应，产生1O2，与单纯血卟啉催化反应比较，反应时间从480分钟缩短至1分钟左右，反应速率提高了近500倍。而且使用的H2O2浓度仅为单纯血卟啉催化反应的1/20～1/50，催化效率提高了20～50倍。
图4，酸化卟啉PpIX能迅速催化H2O2分解反应，产生1O2，与单纯血卟啉催化反应比较，反应时间从480分钟缩短至1分钟左右，反应速率提高了近500倍。而且使用的H2O2浓度仅为单纯血卟啉催化反应的1/50～1/150，催化效率提高了50～150倍。
图5，当用DMSO、酒精和甘露醇清除·OH时，血卟啉催化的H2O2分解反应迅速被抑制，即便是在高浓度的H2O2情况下。
图6，在血卟啉(15uM)和1.5％H2O2的混合液中，加入0.5mM FeCl3(FeCl3·6H2O)和0.5mM Vit-C，充分混合，分解H2O2产生·OH，启动H2O2分解生产1O2。与单纯血卟啉催化反应比较，反应时间从480分钟缩短全5分钟。
图7，在低浓度的H2O2条件下，固定光敏素和H2O2的含量，X射线启动H2O2分解反应，产生的1O2量与照射剂量成比例。
图8，紫色直方图为PpIX，橙色直方图为HPD。在相同条件下，PpIX催化效果比HPD高50倍以上。H2O2的浓度在0.03％时，PpIX和X线催化H2O2分解反应，使90％以上的DMA被1O2自由基结合；即便H2O2的浓度在0.01％时，PpIX和X线也能催化H2O2分解反应，使近40％(扣除本底)的DMA被1O2自由基结合。
图9，新西兰兔胸主动脉斑块(上排箭头所指处)，造影剂通过受阻。一次性放射动力治疗后一周，斑块消失(下排箭头所指处)，造影剂顺利通过。
具体实施方式：
实施例1：弱碱和·OH自由基催化H2O2分解反应
实验方法：
(1)取10ml真空瓶，用柯达感光胶片避光纸完全密封真空瓶。
(2)将不同浓度的H2O2(in DMF∶H2O＝1∶5)加入密封的真空瓶内。
(3)加入5uM的9，10dimethylanthracene(DMA)。DMA是一种1O2的特异性指示剂(probe)，DMA具有强烈荧光特性，结合1O2后，形成不具有荧光特性的endorperoxide，因此，1O2的产生量与DMA的含量呈反比。
(4)50MeV的X线照射真空瓶，剂量5Gy，启动H2O2分解反应；停止X线照射终止反应。
(5)或者加入0.1mM FeCl3(FeCl3·6H2O)和0.1mM Vit-C，分解H2O2产生，启动H2O2分解反应5分钟，20％酒精终止反应。
实验结果：
结果，当H2O2浓度低于或等于0.15％时，不论是高能X射线电离H2O或化学方法产生·OH，都不能降低DMA荧光度，相反，DMA的荧光度还略增高(但无统计学差异)。说明当H2O2浓度较低时，单独·OH不能启动H2O2分解反应，不产生1O2自由基(见附图1)。
反应式：
实施例2：弱碱和光敏素催化H2O2分解反应
实验方法：
(1)取10ml真空瓶，用柯达感光胶片避光纸完全密封真空瓶。
(2)将不同浓度的H2O2(in DMF∶H2O＝1∶5)加入密封的真空瓶内。
(3)加入5uM的9，10dimethylanthracene(DMA)。DMA是一种1O2的特异性指示剂(probe)，DMA具有强烈荧光特性，结合1O2后，形成不具有荧光特性的endorperoxide，因此，1O2的产生量与DMA的含量呈反比。
(4)加入15uM的血卟啉(Haematoporphyrin derivative)，25℃反应8小时。
实验结果：
结果，与·OH催化H2O2分解反应类似，当H2O2浓度低于或等于0.15％时，单独使用血卟啉不能明显催化H2O2分解反应，产生1O2。当的浓度提高到1.5％时，血卟啉能够催化H2O2分解反应，产生1O2。该反应非常缓慢，需要8小时反应时间，而且只在高浓度的H2O2条件下实现该反应(见附图2)。
反应式：
上述5-1和5-2两个实验结果表明，单独使用·OH或光敏素作为催化剂，难以在体内环境下实现催化H2O2分解反应，因为，第，不可能在体内长期(8个小时)保持高浓度的H2O2；第二，体内过氧化氢酶能快速清除H2O2；第三，体内不存在碱性环境。
实施例3：光敏素和物理方法催化H2O2分解反应(RCDT法)
实验方法：
(1)取10ml真空瓶，用柯达感光胶片避光纸完全密封真空瓶。
(2)将不同浓度的H2O2(in DMF∶H2O＝1∶5)加入密封的真空瓶内。
(3)加入5uM的9，10dimethylanthracene(DMA)。DMA是一种1O2的特异性指示剂(probe)，DMA具有强烈荧光特性，结合1O2后，形成不具有荧光特性的endorperoxide，因此，1O2的产生量与DMA的含量呈反比。
(4)加入15uM的血卟啉(Haematoporphyrin derivative，HPD)，或15uM的酸化卟啉(Protoporphyrin IX，PpIX)。
(5)10MeV的X线照射真空瓶约1分钟，剂量5Gy，启动H2O2分解反应。停止照射终止反应。
实验结果：
(1)血卟啉和X线激活能迅速催化H2O2分解反应，产生1O2，与单纯血卟啉催化反应比较，反应时间从480分钟缩短至1分钟左右，反应速率提高了近500倍(见附图3)。
(2)血卟啉和X线激活能迅速催化H2O2分解反应，产生1O2，使用的H2O2浓度仅为单纯血卟啉催化反应所用浓度(1.5％H2O2)的1/20～1/50，催化效率提高了20～50倍(见附图3)。
(3)酸化卟啉PpIX和X线激活能迅速催化H2O2分解反应，产生1O2，与单纯血卟啉催化反应比较，反应时间从480分钟缩短至1分钟左右，反应速率提高了近500倍(见附图4)。
(4)酸化卟啉PpIX和X线激活能迅速催化0.01％H2O2分解反应，产生1O2，使用的H2O2浓度仅为单纯血卟啉催化反应所用浓度(1.5％H2O2)1/150，催化效率提高了150倍(见附图4)。
(5)当用20％DMSO、15％酒精、或5％甘露醇清除·OH时，血卟啉和·OH催化的H2O2分解反应迅速被抑制。即便是在高浓度的1.5％H2O2情况下，20％DMSO、15％酒精和5％甘露醇也能分别抑制75.1％、43.0％和17.7％的1O2产量(见附图5)。
光敏素和·OH共同催化H2O2分解反应式，药物作用机制为：
这种反应具有以下特点：(1)催化反应速率快，与单纯血卟啉催化反应比较，反应速率提高了近500倍。(2)催化效率高，与单纯血卟啉催化反应比较，即便H2O2浓度非常低(0.01％)也能产生1O2，催化效率提高了150倍。(3)催化反应与OH-无关，因为酸性卟啉PpIX催化效率比血卟啉更高。(4)·OH在催化反应中发挥至关重要的作用，能迅速启动或终止H2O2分解反应，·OH清除剂能迅速抑制催化反应。
以上结果表明，高效催化H2O2分解反应产生1O2，光敏素和·OH都是必备的条件。由于·OH寿命短暂(10-6秒)，可以用于快速启动和终止H2O2分解反应。
实施例4：光敏素和·OH自由基催化H2O2分解反应(CDT法)
实验方法：
(1)取10ml真空瓶，用柯达感光胶片避光纸完全密封真空瓶。
(2)将浓度为1.5％H2O2(in DMF∶H2O＝1∶5)加入密封的真空瓶内。
(3)加入5uM的9，10dimethylanthracene(DMA)。DMA是一种1O2的特异性指示剂(probe)，DMA具有强烈荧光特性，结合1O2后，形成不具有荧光特性的endorperoxide，因此，1O2的产生量与DMA的含量呈反比。
(4)加入15uM的血卟啉(Haematoporphyrin derivative)。
(5)加入0.5mM FeCl3(FeCl3·6H2O)和0.5mM Vit-C，充分混合，分解H2O2产生·OH，启动H2O2分解生产1O2的反应。
(6)启动反应后5分钟，加入·OH清除剂(20％酒精)，终止反应，测定DMA荧光度。
实验结果：
在血卟啉(15uM)和1.5％H2O2的混合液中，加入0.5mM FeCl3(FeCl3·6H2O)和0.5mMVit-C，充分混合，分解H2O2产生·OH，启动H2O2分解生产1O2。与单纯血卟啉催化反应比较，反应时间从480分钟缩短至5分钟。说明采用化学法产生·OH也能迅速启动H2O2分解生产1O2的反应(见附图6)。
实施例5：用RCDT法，定量分析和测定1O2
实验方法：
(1)取10ml真空瓶，用柯达感光胶片避光纸完全密封真空瓶。
(2)将0.075％H2O2(in DMF∶H2O＝1∶5)加入密封的真空瓶内。
(3)加入5uM的9，10dimethylanthracene(DMA)。DMA是一种1O2的特异性指示剂(probe)，DMA具有强烈荧光特性，结合1O2后，形成不具有荧光特性的endorperoxide，因此，1O2的产生量与DMA的含量呈反比。
(4)加入15uM的酸化卟啉(Protoporphyrin IX，PpIX)。
(5)用不同剂量的X线照射真空瓶。
实验结果：
在低浓度的H2O2条件下，固定光敏素和H2O2的含量，X射线启动H2O2分解反应，产生的1O2量与照射剂量成比例。采用EXCEL相关分析CORREL函数计算1O2量与照射剂量的相关系数r＝0.91302，显示1O2量与照射剂量相关性非常显著(见附图7)。
传统的临床PDT不能直接对治疗进行定量分析和不能测量1O2，这是阻碍PDT临床应用的最主要原因之一。
以上结果表明，固定光敏素和H2O2的含量，X射线启动H2O2分解反应，产生的1O2量与照射剂量成比例。提示RCDT的治疗剂量(即1O2产量)完全可以通过电子束、X射线、r射线或离子束的照射量加以分析和测定。
实施例6：筛选和研究开发用于CDT或RCDT的系列药物
实验方法：
(1)取10ml真空瓶，用柯达感光胶片避光纸完全密封真空瓶。
(2)将不同浓度的H2O2(inDMF∶H2O＝1∶5)加入密封的真空瓶内。
(3)加入5uM的9，10dimethylanthracene(DMA)。DMA是一种1O2的特异性指示剂(probe)，DMA具有强烈荧光特性，结合1O2后，形成不具有荧光特性的endorperoxide，因此，1O2的产生量与DMA的含量呈反比。
(4)加入15uM的血卟啉(Haematoporphyrin derivative，HPD)，或15uM的酸化卟啉(Protoporphyrin IX，PpIX)。
(5)10MeV的X线照射真空瓶，剂量5Gy，启动H2O2分解反应。停止照射终止反应。
实验结果：
由于PDT和CDT或RCDT的治疗原理完全不同，适用于PDT的光敏素不一定适合于CDT或RCDT。例如，本实验发现，在临床PDT中广泛使用的血卟啉，其催化H2O2分解反应产生1O2的效果远不如PpIX。
在相同条件下，PpIX催化效果比HPD高50倍以上。H2O2的浓度在0.01％时，PpIX和X线激活催化H2O2分解反应，使近40％(扣除本底)的DMA被1O2自由基结合；H2O2的浓度在0.03％时，PpIX和X线催化H2O2分解反应，使90％以上的DMA被1O2自由基结合。然而，即便H2O2的浓度达到1.5％，血卟啉和X线催化H2O2分解反应也达不到这样的效果(见附图8)。
以上结果表明，不同结构的光敏素，对催化H2O2分解反应的效率相差甚大，通过进一步研究开发，可以获得更加高效的、更加实用于CDT和RCDT的光敏素。
实施例7：RCDT法治疗血管斑块的实施例
实验方法：
(1)取雄性新西兰实验白兔，体重3-4kg，喂食含1％胆固醇和猪油的食物，喂养11周，直到双侧眼底血管和主动脉出现粥样硬化斑块。
(2)氯胺酮和硫喷妥钠麻醉实验白兔。
(3)全身CT平扫和CTA增强，确定主动脉斑块治疗靶区。
(4)在治疗计划系统上勾画主动脉斑块治疗靶区，制定适形RCDT治疗计划，使GTV剂量达到5.0Gy，一次照射。期间恢复正常喂养。
(5)照射前2小时，腹腔注射5-ALA(80mg/kg in saline 5ml)，照射前即刻耳静脉缓慢注射过氧化碳酰胺(注射用含H2O2针剂，80mg/kg)in saline5ml，注射过氧化碳酰胺后即刻实施治疗计划。
(6)照射后5-7天复查CTA，记录血管斑块消退情况。
新西兰兔的血管斑块模型是常用的动物实验模型。新西兰兔采用高脂肪、高胆固醇喂养三个月，CTA造影和MR显示胸主动脉血管斑块形成。以血管斑块为靶区，定位，并作放疗计划。腹腔注射5-ALA(80mg/kg体重)后1.5小时，静脉滴注底物，对血管斑块进行一次性照射5Gy。新西兰兔继续喂养一周。治疗后第7天，再行CTA造影和MR检查，结果显示胸主动脉血管斑块完全消失(见图9)。

Claims (12)

1.一种药物，包括光敏素和过氧化碳酰胺，其特征在于：该药物用于通过放射线来实施放射化学动力治疗，药物作用机制为：由光敏素体内催化分解H2O2产生单线态氧1O2，
其中，H2O2作为化学反应的底物使用，并且所述H2O2来自过氧化碳酰胺，
其中，放射化学动力治疗中，通过电子束、X射线、γ射线或离子束方法体内激活光敏素，启动分解H2O2的反应产生1O2治疗疾病。
2.如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述光敏素是催化剂，催化H2O2分解产生1O2，不直接参与反应，不形成新的化合物。
3.如权利要求1或2的药物，其特征在于：所述光敏素是光敏素的前体化合物。
4.如权利要求1或2的药物，其特征在于：所述光敏素催化分解H2O2产生1O2的反应中，光敏素的化学结构不被破坏。
5.如权利要求1所述的药物，其特征在于：放射化学动力治疗中，通过电子束、X射线、γ射线、离子束方法体内激活光敏素，启动所述的分解H2O2的反应产生1O2治疗疾病的方法，治疗不需要可见光和氧，其原理不同于光动力治疗，也不同于放射治疗。
6.如权利要求1或5所述的药物，其特征在于：放射化学动力治疗符合临床治疗的要求，即分解H2O2产生1O2的反应发生在病变部位；分解H2O2产生1O2的反应快速高效；分解H2O2产生1O2的反应可以控制；分解H2O2产生1O2的反应可以定量。
7.如权利要求1所述的药物，其特征在于：是用于治疗肿瘤。
8.如权利要求1所述的药物，其特征在于：是用于治疗肿瘤血管。
9.如权利要求1所述的药物，其特征在于：是用于治疗血管斑块。
10.如权利要求1所述的药物，其特征在于：是用于治疗局部难治性炎症、眼科疾病、脏器血管瘤及前列腺增生。
11.如权利要求1所述的药物，其特征在于：是用于能够用光动力治疗的皮肤病。
12.如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述光敏素为5-ALA或血卟啉。
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