CN103705492A - 含有氧化胺的贴剂制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供贴剂制剂，其包含载体和在该载体的至少一面的粘合层，其中该粘合层含有药物、氧化胺、低极性液体组分和粘合基质；所述低极性液体组分基于通过式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为0-19°的有机化合物：角度(°)=arctan(无机值/有机值)×(180/π)(I)；且该粘合层具有含量为0.1-5重量%的氧化胺和含量为30-50重量%的低极性液体组分。
Description
发明领域
本发明涉及一种贴剂制剂，其显示出优良的药物透皮吸收性。
发明背景
透皮吸收制剂具有很多优点。然而，因为很多药物显示出低透皮吸收性，所以实际上只有为数不多的药物被制备成透皮吸收制剂，而且需要改善药物透皮吸收性的技术。
迄今已考虑多种方法以改善药物的透皮吸收性。例如，专利文献1显示使用至少一种选自以下的赋形剂(渗透促进剂或增溶剂)用于改善药物奥氮平的透皮吸收性：氧化胺、不饱和脂肪酸、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇月桂酸酯(lauroglycol)、α-松油醇、聚乙二醇、脱水山梨醇酯、乳酸、二甲基亚砜及其组合。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1：JP-A-2007-511605
发明内容
本发明要解决的问题
本发明所解决的问题是提供一种显示出优良的药物透皮吸收性的贴剂制剂。
解决问题的手段
发明人为解决上述问题进行了锐意研究，结果发现通过使用氧化胺和下述低极性液体组分的组合可以显著地改善药物的透皮吸收性。此外，本发明人发现通过使用下述高极性液体组分与上述组合一起可进一步改善药物的透皮吸收性。基于这些发现的本发明如下所述。
[1]贴剂制剂，其包含载体和在该载体的至少一面的粘合层，其中该粘合层包括
药物，
氧化胺，
低极性液体组分，其基于通过下式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为0-19°的有机化合物：
角度(°)=arctan(无机值/有机值)×(180/π)(I)
和粘合基质，
且该粘合层具有含量为0.1-5重量%的氧化胺和含量为30-50重量%的低极性液体组分。
[2]上述[1]的贴剂制剂，其中所述粘合基质为丙烯酸聚合物和/或橡胶类聚合物。
[3]上述[1]或[2]的贴剂制剂，其中所述氧化胺为二甲基月桂基氧化胺。
[4]上述[1]-[3]任一项的贴剂制剂，其中所述低极性液体组分通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为0-19°，且其是在32℃具有流动性的有机化合物。
[5]上述[1]-[3]任一项的贴剂制剂，其中所述低极性液体组分为脂肪酸烷基酯，其在32℃具有流动性。
[6]上述[1]-[3]任一项的贴剂制剂，其中所述低极性液体组分为肉豆蔻酸异丙酯。
[7]上述[1]-[6]任一项的贴剂制剂，其中所述粘合层还包括高极性液体组分，且具有不超过20重量%的高极性液体组分含量，所述高极性液体组分基于通过上述式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为20°-80°的有机化合物。
[8]上述[7]的贴剂制剂，其包含高极性液体组分，所述高极性液体组分基于通过上述式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为70°-80°的有机化合物。
[9]上述[8]的贴剂制剂，其中所述有机化合物为乳酸。
[10]上述[7]的贴剂制剂，其中所述高极性液体组分为选自以下的至少一种：
(i)有机化合物，其通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为20-80°，且其在32℃具有流动性，和
(ii)有机化合物的水溶液，其中所述有机化合物通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为20-80°，且其浓度不低于80重量%。
[11]上述[7]的贴剂制剂，其中所述高极性液体组分为选自以下的至少一种：
(a)有机化合物，其通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为20-59°，且其在32℃具有流动性，
(b)有机化合物的水溶液，其中所述有机化合物通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为20-59°，且其浓度不低于80重量%，
(c)有机化合物，其通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为60-69°，且其在32℃具有流动性，
(d)有机化合物的水溶液，其中所述有机化合物通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为60-69°，且其浓度不低于80重量%，
(e)有机化合物，其通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为70-80°，且其在32℃具有流动性，
(f)有机化合物的水溶液，其中所述有机化合物通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为70-80°，且其浓度不低于80重量%。
[12]上述[7]的贴剂制剂，其中所述高极性液体组分为选自以下的至少一种：
(a)有机化合物，其通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为20-59°，且其在32℃具有流动性，
(c)有机化合物，其通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为60-69°，且其在32℃具有流动性，
(f)有机化合物的水溶液，其中所述有机化合物通过上式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为70-80°，且其浓度不低于80重量%。
[13]上述[7]的贴剂制剂，其中所述高极性液体组分为选自以下的至少一种，且其浓度不低于80重量%：油酸、二甲基亚砜、一缩二丙二醇和乳酸水溶液。
[14]上述[7]的贴剂制剂，其中所述高极性液体组分为选自以下的至少一种，且其浓度不低于80重量%：一缩二丙二醇和乳酸水溶液。
发明效果
根据本发明，获得了一种显示出优良的药物透皮吸收性的贴剂制剂。
具体实施方案
本发明的贴剂制剂在载体的至少一面具有粘合层，且该粘合层含有药物、氧化胺、低极性液体组分和粘合基质。在下文中，先说明该粘合层的每个组分，再说明该载体。
[氧化胺]
氧化胺是指由下式(A)表示的化合物，其中R1、R2、R3各自独立地为有机基团。
可使用仅一种氧化胺或可组合使用其中两种或多种氧化胺。作为氧化胺，可使用环氧化胺，其中R1、R2和R3的任意两个连接形成环(例如，吡啶N-氧化物、N-甲基吗啉N-氧化物等)。然而，优选使用不成环的链氧化胺。
在链氧化胺中，R1、R2和R3各自独立地优选为任选具有取代基的C1-20烷基。烷基可为直链的或支链的，优选直链的。烷基的取代基的实例包括卤原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)、羟基、具有1-4个碳原子的烷氧基等，优选羟基。
更优选地，在链氧化胺中，R1为具有10-20个碳原子的未取代的烷基，且R2和R3各自独立地为任选具有羟基的C1-8烷基。进一步优选地，R1为具有10-20个碳原子的未取代的烷基，且R2和R3各自为任选具有羟基的C1-4烷基。
链氧化胺的实例包括二甲基月桂基氧化胺(俗名：氧化月桂胺，CAS号：1643-20-5)、双(2-羟乙基)月桂基氧化胺(俗名：二羟乙基月桂基氧化胺，CAS号：2530-44-1)等。尤其优选二甲基月桂基氧化胺。
氧化胺在粘合层中的含量为0.1-5重量%，优选0.2-4.5重量%，更优选0.5-4重量%。当氧化胺的含量低于0.1重量%时，药物可能不显示足够高的透皮吸收性。另一方面，当氧化胺的含量超过5重量%时，皮肤刺激有时会变得强烈。
[低极性液体组分]
在本发明中，所述低极性液体组分为基于有机化合物的液体组分，该有机化合物通过下式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度(下文有时简称为“有机概念图上的角度”)为0-19°：
角度(°)=arctan(无机值/有机值)×(180/π)(I)
上述式(1)的反三角函数(即arctan)的变量为弧度，且180/π是将弧度值转变成角度(°)的系数。
此处，“基于有机化合物的组分”可为仅一种有机化合物，或者两种或多种化合物的混合物。此外，“液体组分”是指在32℃具有流动性的组分。“具有流动性的组分”是指在0.5RPM和32℃用锥板旋转粘度计测量的粘度不超过1x106mPa·s的组分。
在上述有机概念图中，化合物的性质被划分为有机值和无机值，有机值表示共价键的水平(疏水性)，无机值表示离子键的水平(亲水性)，而有机化合物以有机值为X轴(有机轴)和无机值为Y轴(无机轴)在正交坐标上作图。《新版有机概念图基础和应用》(甲田善生、佐藤四郎、本间善夫，新版，三共出版，2008年11月30日)详细说明了有机概念图。总的说来，化合物越接近X轴(有机轴)显示疏水性越强，而化合物越接近Y轴(无机轴)显示亲水性越强。
含有有机概念图上的角度为0-19°且在32℃具有流动性的有机流体的有机化合物直接用作低极性液体组分。另一方面，有机概念图上的角度为0-19°但在32℃为固体的有机化合物可通过以下方法用作低极性液体组分：将该化合物与有机概念图上的角度为0-19°且在32℃具有流动性的有机化合物混合，并将该混合物制备为液体。
有机概念图上的角度为0-19°、用作低极性液体组分的有机化合物可以是一种或两种或多种。有机概念图上的角度为0-19°的有机化合物的实例包括油脂类，如橄榄油、蓖麻油、羊毛脂等；烃，如角鲨烯、液体石蜡等；脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇三油酸酯；丙二醇二酯；脂肪酸烷基酯；高级醇等。丙二醇二酯的实例包括丙二醇二辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯等。脂肪酸烷基酯的实例包括具有8-18个(优选12-16个)碳原子的脂肪酸与具有1-22个碳原子的一元醇的酯，如月桂酸异硬脂基酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯(优选肉豆蔻酸2-辛基十二烷基酯)、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、油酸乙酯等。高级醇可为直链醇或支链醇。直链醇的实例包括鲸蜡醇、硬脂醇、山萮醇、油醇、鲸蜡硬脂醇(即鲸蜡醇和硬脂醇的混合物)、氢化菜籽油醇(即硬脂醇、花生醇和山萮醇的混合物)等。支链醇的实例包括羊毛脂醇、胆固醇、植物甾醇、异硬脂醇、2-己基癸醇、2-辛基十二烷醇等。其中，优选脂肪酸烷基酯，且更优选肉豆蔻酸异丙酯。
所述低极性液体组分优选基于有机概念图上的角度为5-16°的有机化合物。
在粘合层中，低极性液体组分的含量为30-50重量%，优选30-45重量%，更优选30-40重量%。当低极性液体组分的含量低于30重量%时，药物不能显示足够高的透皮吸收性。另一方面，当低极性液体组分的含量超过50重量%时，粘合层的形状保持性变得较低，这可导致在贴剂制剂的保存中粘合剂的挤出，以及在从皮肤剥离贴剂制剂后导致粘合剂残留在皮肤表面。
在粘合层中，低极性液体组分和氧化胺的重量比(即低极性液体组分/氧化胺)优选为5-100，更优选10-80，进一步优选20-50。当重量比低于5时，皮肤刺激有时变得强烈。另一方面，当重量比超过100时，药物有时不能显示足够高的透皮吸收性。
[高极性液体组分]
粘合层优选含有高极性液体组分。本发明中的高极性液体组分为基于有机概念图上的角度为20-80°的有机化合物的有机组分。该有机概念图上的角度为20-80°且在32℃具有流动性的有机化合物可直接用作高极性液体组分。另一方面，有机概念图上的角度为20-80°而在32℃为固体的有机化合物可通过以下方法用作高极性液体组分：将该化合物与有机概念图上的角度为20-80°且在32℃具有流动性的有机化合物混合并将该混合物制备为液体。此外，有机概念图上的角度为20-80°但在32℃为固体的有机化合物，可通过将该化合物制成水溶液来用作高极性液体组分。在这样的水溶液中，有机化合物在水溶液中的浓度需不低于80重量%，优选不低于85重量%，从而使该有机概念图上的角度为20-80°的有机化合物的性质充分地反映在水溶液中。
如下述实施例所示，当除氧化胺和低极性液体组分的组合外还使用高极性液体组分时，能够协同改善药物的透皮吸收性。一种或两种或多种有机概念图上的角度为20-80°的有机化合物可用于该高极性液体组分。
高极性液体组分被划分成：
(i)第一极高极性液体组分，其基于有机概念图上的角度为20-59°的有机化合物，
(ii)第二高极性液体组分，其基于有机概念图上的角度为60-69°的有机化合物，
(iii)第三高极性液体组分，其基于有机概念图上的角度为70-80°的有机化合物。
有机概念图上的角度为20-59°、用于第一高极性液体组分的有机化合物的实例包括癸二酸二异丙酯(22°)、油酸(23°)、月桂醇(23°)、异硬脂酸(23°)、癸二酸二乙酯(23°)、丙二醇单月桂酸酯(28°)、己二酸二异丙酯(29°)、脱水山梨醇单油酸酯(29°)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(31°)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(33°)、丙二醇单辛酸酯(36°)、聚氧乙烯(2)月桂基醚(36°)、癸酸(37°)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三油酸酯(38°)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇三硬脂酸酯(39°)、脱水山梨醇单月桂酸酯(39°)、苯甲醇(39°)、聚氧乙烯(4.2)月桂基醚(44°)、丙戊酸(45°)、辛酸(43°)、三乙酸甘油酯(45°)、丙二醇碳酸酯(48°)、柠檬酸三乙酯(49°)、聚氧乙烯(9)月桂基醚(51°)、1-甲基-2-吡咯烷酮(55°)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(56°)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(57°)、聚氧乙烯(20)单棕榈酸酯(58°)、聚氧乙烯(20)单月桂酸酯(59°)等。可使用其中的仅一种或者组合使用其中的两种或多种。
有机概念图上的角度为60-69°、用于第二高极性液体组分的有机化合物实例包括二甲基亚砜(60℃)、一缩二丙二醇(61°)、三异丙醇胺(64°)、乙酰丙酸(65°)、二甘醇单乙醚(66°)、二异丙醇胺(66°)、1,3-丁二醇(68°)等。可使用其中的仅一种或者组合使用其中的两种或多种。
有机概念图上的角度为70-80°、用于第三高极性液体组分的有机化合物实例包括单异丙醇胺(71°)、三乙醇胺(72°)、丙二醇(73°)、二乙醇胺(73°)、乳酸(77°)、单乙醇胺(77°)、甘油(79°)等。可使用其中的仅一种或者组合使用其中的两种或多种。
从药物的透皮吸收性方面而言，高极性液体组分优选第二高极性液体组分和/或第三高极性液体组分，且更优选第三高极性液体组分。
当高极性液体组分在粘合层中的含量过高时，高极性液体组分从粘合基质中分离或膨出，而且不能获得具有粘附性的贴剂制剂。因此，高极性液体组分在粘合层中的含量限于不超过20重量%。当使用高极性液体组分时，其在粘合层中的含量优选0.1-15重量%，更优选1-10重量%。
当使用高极性液体组分时，在粘合层中高极性液体组分和氧化胺的重量比(即高极性液体组分/氧化胺)优选为1-100，更优选2-50，进一步优选5-30。当该重量比低于1时，皮肤刺激有时变得强烈。另一方面，当该重量比超过100时，药物有时不能显示足够高的透皮吸收性。
[粘合基质]
粘合基质是指构成粘合层基质的聚合物。在必要的情况下将该粘合基质与下述增粘剂混合并构成粘合剂。可使用这些粘合基质的仅一种或者组合使用其中的两种或多种。这些粘合基质的实例包括丙烯酸聚合物，如(甲基)丙烯酸酯类聚合物等；橡胶类聚合物，如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；硅酮类聚合物，如硅酮橡胶、二甲基硅氧烷基质、二苯基硅氧烷基质等；等等。在这些粘合基质中，优选丙烯酸聚合物和橡胶类聚合物，且更优选丙烯酸聚合物。
丙烯酸聚合物的实例包括以下的共聚物：
(i)(甲基)丙烯酸烷基酯(下文有时简称为“主要单体”)，
(ii)具有不饱和双键和官能团的官能性单体，和
(iii)根据需要任选的其它单体。
可使用主要单体、官能性单体和其它单体中的仅一种或者组合使用其中的两种或多种。
在上述共聚物中，主要单体的含量优选为35-99.9重量%，更优选50-98.9重量%；官能性单体的含量优选为0.1-15重量%，更优选为0.1-10重量%；而其它单体的含量优选为0-50重量%，更优选为1-40重量%。
主要单体(即(甲基)丙烯酸烷基酯)的烷基优选具有4-13个碳原子。该烷基可为直链或支链的。该烷基的实例包括丁基、戊基、己基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等。作为主要单体，优选丙烯酸2-乙基己基酯和甲基丙烯酸2-乙基己基酯，更优选丙烯酸2-乙基己基酯。
官能性单体的官能团的实例包括羧基、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基等。当两个或多个羧基存在于官能性单体中时，它们可能彼此键合形成酸酐结构。官能性单体的实例包括含羧基的单体，如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等；含羟基的单体，如(甲基)丙烯酸羟基乙基酯、(甲基)丙烯酸羟基丙基酯等；含氨基的单体，如(甲基)丙烯酸氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯、(甲基)丙烯酸叔丁基氨基乙基酯等；含酰胺基的单体，如(甲基)丙烯酰胺、二甲基(甲基)丙烯酰胺、N-羟甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺等；含烷氧基的单体，如(甲基)丙烯酸甲氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙基酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二甘醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯等；等等。其中，从粘合层的压敏粘附性和凝聚性、粘合层中所含药物的释放能力等方面而言，优选含羧基的单体，且更优选(甲基)丙烯酸。
其它单体的实例包括(甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己内酰胺、乙烯基唑等。在这些其它单体中，优选N-乙烯基-2-吡咯烷酮。
作为丙烯酸聚合物，优选丙烯酸2-乙基己基酯(主要单体)、丙烯酸(官能性单体)和N-乙烯基-2-吡咯烷酮(其它单体)的三聚物，因为它对人体皮肤有良好的粘附性，可容易地重复粘附和分离。该三聚物的重量比(即丙烯酸2-乙基己基酯:丙烯酸:N-乙烯基-2-吡咯烷酮)优选为50-98.9:0.1-10:1-40。
鉴于贴剂制剂的粘附性，尽管丙烯酸聚合物的玻璃化转变温度的变化取决于共聚物的组分，其一般为-100℃至-10℃，优选-90℃至-20℃。玻璃化转变温度是差示扫描量热仪的测量值。丙烯酸聚合物的重均绝对分子量(渗透色谱/多角度激光散射检测器的值)优选为1×105-6×106，更优选3×105-5×106，进一步优选1×106-4×106。
当丙烯酸聚合物用作粘合基质，其可通过适宜的交联方法经受交联处理。通过施用交联处理，粘合层变成凝胶态，其可抑制粘合层组分的流出并赋予粘合层适当的凝聚力。该交联处理可以是通过放射照射(如紫外线照射、电子束照射等)的任何物理交联处理；或使用交联剂(如聚异氰酸酯化合物、有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合物、多官能性化合物等)的化学交联处理。当使用交联剂时，尽管取决于交联剂和丙烯酸聚合物的种类，但交联剂相对于100重量份的丙烯酸聚合物而言的添加量一般为0.1-2重量份，优选0.15-1重量份。
橡胶类聚合物的粘均分子量优选为10,000-10,000,000，更优选40,000-5,000,000。在20℃，根据Schulz-Blaschke方程由乌氏粘度计(Ubbelohdeviscometer)的毛细管的流出时间计算Staudinger指数(J0)，并将J0应用于以下方程从而求得粘均分子量。
[数学式1]
J0=ηsp/{c(1+0.31ηsp)}(Schulz-Blaschke方程)
ηsp=t/t0-1
t：溶液的流出时间(根据Hagenbach-couette校正)
t0：溶剂的流出时间(根据Hagenbach-couette校正)
c：溶液的浓度(g/cm3)
J0=3.06×10-2Mv0.65
Mv：粘均分子量
橡胶类聚合物优选含有选自聚异丁烯、聚异戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物的至少一种作为主要组分，更优选含有选自聚异丁烯、聚异戊二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)的至少一种作为主要组分。此处，“主要组分”是指上述至少一种物质的总量不低于橡胶类聚合物和增粘剂总量的50重量%。更优选含有高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯重量比为95:5-5:95的橡胶类聚合物的混合物，其中该高分子量聚异丁烯的粘均分子量为3,000,000-5,000,000且该低分子量聚异丁烯的粘均分子量为40,000-85,000，因为药物稳定性高且可同时达到所必须的粘附力和凝聚力。
粘合基质在粘合层中的含量为5-65重量%，优选10-65重量%，更优选15-60重量%。当该粘合基质的含量低于5重量%时，粘合层内部的凝聚力可能下降。另一方面，当该粘合基质的含量超过65重量%时，粘合层变硬且粘性有时下降。
[药物]
本发明的贴剂制剂所含的药物未特别限制，只要该药物能经过哺乳动物(例如人等)的皮肤给药，即透皮可吸收即可。这种药物的具体实例包括全身性麻醉药、镇静安眠药、抗癫痫药、解热镇痛抗炎药、抗眩晕药、精神神经症用药(psychoneurotic drugs)、中枢神经药、抗痴呆药、局部麻醉药、骨骼肌松弛药、植物神经药、解痉药、抗帕金森症药、抗组胺药、强心药、心律失常用药、利尿剂、降压药、血管收缩药、冠状血管扩张药、外周血管扩张药、动脉硬化药物、循环器官用药、呼吸促进药(anapnoics)、镇咳祛痰药、激素药、化脓性疾病外用药、镇痛-止痒-收敛-抗炎药、寄生虫皮肤病用药、止血药、痛风治疗药物、糖尿病用药、抗恶性肿瘤药、抗生素、化疗药、麻醉药、戒烟助剂等。
药物还可为生理学上可接受的盐的形式。尽管这样的盐未特别限制，可提及例如与有机酸的加成盐，如甲酸盐、乙酸盐、乳酸盐、己二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐(也称甲基磺酸盐(mesilate))、苯磺酸盐(也称苯基磺酸盐(besilate))、富马酸盐、马来酸盐等；与无机酸的加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；与有机碱的加成盐，如葡甲胺盐、哌嗪盐、氨丁三醇盐、胆碱盐、二乙胺盐、叔丁胺盐等；与无机碱的加成盐，如钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、铝盐、铵盐等。药物可为溶剂合物(例如，水合物、乙醇合物、丙二醇合物)或非溶剂合物。
作为所述药物，可以使用任何在32℃具有流动性的液体药物和在32℃呈固体形式的固体药物。与液体药物相比，固体药物的透皮吸收性通常较差。然而，本发明的含有这些固体药物的贴剂制剂仍具有优异的透皮吸收性。
药物在粘合层中的含量未特别限制，只要其能发挥药效并且不损害粘合层的粘附性即可。例如，其为0.1-60重量%，优选0.5-40重量%。当药物含量低于0.1重量%时，治疗效果可能不足，而当其超过60重量%时，粘合层可能不显示足够的粘附性。
[其它组分]
粘合层可含有除药物、氧化胺、低极性液体组分和高极性液体组分之外的其它组分。其它组分的实例包括有机粉体、无机粉体、增粘剂、聚乙烯吡咯烷酮、天然多糖及其衍生物、环糊精、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、纤维素衍生物(甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素)等。可使用其它组分的仅一种或者组合使用其中的两种或多种。
有机粉体的实例包括交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙烯等。在这些有机粉体中，优选交联聚乙烯吡咯烷酮。无机粉体的实例包括硅酸铝、硅酸镁、硅酸钙、硅酸镁铝(magnesium aluminum silicate)、硅铝酸镁(magnesiumaluminosilicate)、偏硅铝酸镁(magnesium aluminometasilicate)、氧化铝、氧化锌、氧化钙、氧化钛、氧化镁、硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸镁等。
当橡胶类聚合物用作粘合基质且粘合层含有高极性液体组分时，更高极性的高极性液体组分(即用作高极性液体组分的有机概念图上的角度更高的有机化合物)趋向于引起高极性液体组分的分离和膨出。这种趋势可通过向粘合层添加粉体来抑制。在这种情况下，该粉体优选为有机粉体。
粉体的平均粒径优选为0.01-200μm，更优选0.02-100μm。平均粒径可通过激光衍射粒径分析仪测量。
当使用粉体时，其在粘合层中的含量优选为0.1-30重量%，更优选0.1-20重量%。当该粉体的含量低于0.1重量%时，对高极性有机组分分离和膨出的抑制作用可能不足。当其超过30重量%时，粘附力下降且粘附性可能较差。
当粘合基质在常温粘附性不足时，优选进一步向粘合层中添加增粘剂以使其在常温具有粘附性。当橡胶类聚合物用作粘合基质时，且甚至当丙烯酸聚合物用作粘合基质时，可进一步添加增粘剂以加强粘合层的粘附性。可适当地选择并使用贴剂制剂领域已知的物质作为增粘剂。其实例包括石油类树脂(例如，芳族石油树脂、脂肪族石油树脂等)、萜类树脂、松香类树脂、香豆酮-茚树脂、苯乙烯类树脂(例如，苯乙烯树脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氢化石油树脂(例如，脂环族饱和烃树脂等)等等。在这些增粘剂中，优选脂环族饱和烃树脂，因为其改善了药物的保存稳定性。当使用增粘剂时，相对于每100重量份的粘合基质，所述增粘剂在粘合层中的含量一般不低于30重量份且低于100重量份，优选不低于50重量份且低于100重量份。
[载体]
在本发明中，载体未特定限制，而且可使用贴剂制剂领域中所用的载体。载体材质的实例包括聚酯(例如，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)等)、尼龙(注册商标)、丝龙(Saran，注册商标)、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂(inomer resin)等；金属；等等。载体可为上述物质的单层或其叠层。为改善载体和粘合层之间的粘附性(锚固性)，优选使用由上述材料制造的无孔膜和下述多孔性膜的叠层膜作为载体，且优选在多孔性膜一侧形成粘合层。多孔性膜的实例包括纸、织物、无纺织物等。而且上述无孔膜经机械性穿孔处理可用作多孔性膜。作为多孔性膜，从柔韧性方面而言，优选纸、织物、无纺织物(例如，聚酯无纺织物和聚(对苯二甲酸乙二醇酯)无纺织物等)。
尽管载体的厚度未特定限制，其优选为2-200μm，更优选为10-50μm。当无孔膜和多孔性膜的叠层膜用作载体时，无孔膜的厚度优选为2-100μm，更优选2-50μm，且从锚固性而言，该多孔性膜(例如，纸、织物、无纺织物)的单位面积的重量优选为5-30g/m2。
[剥离衬片]
本发明的贴剂制剂优选在粘合层的粘附面上层叠有剥离衬片，直至使用时剥离，从而保护粘附面。可使用允许剥离处理(release treatment)和具有足够轻的剥离力的剥离衬片。例如，可使用通过将由例如以下物质制成的膜的基底经剥离处理而获得剥离衬片：聚酯(例如，聚(对苯二甲酸乙二醇酯)等)、聚氯乙烯、聚偏氯乙烯等；纸，如高级纸(fine paper)、玻璃纸等；或上述膜或纸的叠层膜；等等。剥离处理的实例包括使用硅酮树脂、氟树脂等。从阻隔性和成本而言，优选通过剥离处理聚酯(尤其是聚(对苯二甲酸乙二醇酯))获得的剥离衬片。剥离衬片的厚度一般为10-200μm，优选25-100μm。
实施例
在下文通过参考实施例详细说明本发明，而不作为限制性解释。除非另外说明，否则下文中的“份”是指“重量份”。
实施例和比较例中使用的起始物质如下所述。
(1)药物
(i)培哚普利叔丁胺盐(perindopril erbumine)
(ii)苯磺酸氨氯地平
(2)氧化胺
氧化月桂胺
(3)低极性液体组分
肉豆蔻酸异丙酯(有机概念图上的角度为10°)
(4)第一高极性液体组分
油酸(有机概念图上的角度为23°)
(5)第二高极性液体组分
(i)二甲基亚砜(有机概念图上的角度为60°)
(ii)一缩二丙二醇(有机概念图上的角度为61°)
(6)第三极性液体组分
乳酸(有机概念图上的角度为77°)的90重量%水溶液
(7)其它组分
(i)有机粉体：交联聚乙烯吡咯烷酮(平均粒径为7μm，由BASF制
造的“Kollidon CL-M”)
(ii)增粘剂：脂环族饱和烃树脂(由荒川化学社制造的“ARKON
P100”)
(8)粘合层
(i)丙烯酸聚合物
在惰性气体气氛下，丙烯酸2-乙基己基酯(75份)、N-乙烯基-2-吡咯
烷酮(22份)、丙烯酸(3份)和偶氮二异丁腈(0.2份)在乙酸乙酯中(60℃)
经溶液聚合以得到丙烯酸共聚物的溶液A(固体含量：28重量%)(重
均绝对分子量：1,900,000)。
(ii)橡胶类聚合物
将粘均分子量为4,000,000的高分子量聚异丁烯(24份)、粘均分子量
为55,000的低分子量聚异丁烯(36份)和增粘剂(40份)混合以得到含
有橡胶类聚合物的混合物B。
[实施例1-5和比较例1-11]
将丙烯酸共聚物溶液A、培哚普利叔丁胺盐、氧化胺、低极性液体组分和高极性液体组分混合，得到表1中所述的粘合层组分，由此制备用于形成粘合层的乙酸乙酯溶液。在比较例6中，使用二甲基亚砜作为第二高极性液体组分，而在其它实施例和比较例中使用一缩二丙二醇。将所得溶液涂布于经硅酮剥离处理的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)衬片(厚度为75μm)，从而使该粘合层的干燥厚度为约60μm，并干燥形成粘合层。将该粘合层层叠在PET载体上以得到片状贴剂制剂。为检查药物的透皮吸收性，对所得贴剂制剂进行皮肤渗透性试验。
[实施例6-8和比较例12-14]
将含有橡胶类聚合物、培哚普利叔丁胺盐、氧化胺、低极性液体组分、高极性液体组分、有机粉体的混合物B和甲苯/异丙醇的混合溶剂混合，得到表2中所述的粘合层组分，由此制备用于形成粘合层的甲苯/异丙醇溶液。一缩二丙二醇用作第二高极性液体组分。将所得溶液涂布于经硅酮剥离处理的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)衬片(厚度为75μm)，从而使该粘合层的干燥厚度为约60μm，并干燥形成粘合层。将该粘合层层叠在PET载体上以得到片状贴剂制剂。为检查药物的透皮吸收性，对所得贴剂制剂进行皮肤渗透性试验。
[实施例9-13和比较例15-23]
将丙烯酸共聚物溶液A、苯磺酸氨氯地平、氧化胺、低极性液体组分和高极性液体组分混合，得到表3中所述的粘合层组分，由此制备用于形成粘合层的乙酸乙酯溶液。一缩二丙二醇用作第二高极性液体组分。将所得溶液涂布于经硅酮剥离处理的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)衬片(厚度为75μm)，从而使该粘合层的干燥厚度为约60μm，并干燥形成粘合层。将该粘合层层叠在PET载体上以得到片状贴剂制剂。为检查药物的透皮吸收性，对所得贴剂制剂进行皮肤渗透性试验。
[实施例14-16和比较例24-26]
将含有橡胶类聚合物、苯磺酸氨氯地平、氧化胺、低极性液体组分、高极性液体组分、有机粉体的混合物B和甲苯/异丙醇的混合溶剂混合，得到表4中所述的粘合层组分，由此制备用于形成粘合层的甲苯/异丙醇溶液。一缩二丙二醇用作第二高极性液体组分。将所得溶液涂布于经硅酮剥离处理的聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)衬片(厚度为75μm)，从而使该粘合层的干燥厚度为约60μm，并干燥形成粘合层。将该粘合层层叠在PET载体上以得到片状贴剂制剂。为检查药物的透皮吸收性，对所得贴剂制剂进行皮肤渗透性试验。
[皮肤渗透性试验]
贴剂制剂被剪成具有直径为6mm
的圆形，并粘附在从裸鼠分离皮肤的角质层一侧，固定在用于皮肤渗透性实验的室(cell)上(有效面积9mm)，从而使真皮层一侧为接受相，且进行皮肤渗透实验。作为接受溶液，使用脱气PBS(-)溶液(磷酸盐缓冲生理盐水)。经时取样接受溶液，并用HPLC(高效液相色谱)定量测定渗透的药物的浓度。对于使用培哚普利叔丁胺盐作为药物的实施例1-8和比较例1-14的贴剂制剂，皮肤渗透实验进行12小时；对于使用苯磺酸氨氯地平作为药物的实施例9-16和比较例15-26的贴剂制剂，皮肤渗透实验进行24小时。12小时或24小时的累积渗透量的平均值(N=2)如下表1-4所示。在下表3和4中，显示的是24小时氨氯地平的累积渗透量而不是苯磺酸氨氯地平的累积渗透量。
表1
*1使用培哚普利叔丁胺盐作为药物。
*2作为第二高极性液体组分，比较例6使用二甲基亚砜，而其它实施例和比较例中使用一缩二丙二醇。
*3显示了培哚普利叔丁胺盐的渗透量。
表2
*1使用培哚普利叔丁胺盐作为药物。
*2作为第二高极性液体组分，使用一缩二丙二醇。
*3显示了培哚普利叔丁胺盐的渗透量。
表3
*1使用苯磺酸氨氯地平作为药物。
*2作为第二高极性液体组分，使用一缩二丙二醇。
*3显示了氨氯地平的渗透量。
表4
*1使用苯磺酸氨氯地平作为药物。
*2作为第二高极性液体组分，使用一缩二丙二醇。
*3显示了氨氯地平的渗透量。
上述表1清楚地表明：在其中使用了30份低极性液体组分的实施例1-3中，其渗透量超过了在其中使用了等量的低极性液体组分的比较例7-9中的渗透量。这显示使用适当量的氧化胺和低极性液体组分所提供的效果。在实施例2中，渗透量超过比较例8和实施例1中渗透量的算术平均值。这显示组合使用氧化胺、低极性液体组分和高极性液体组分所提供的协同效果。在实施例3中，其渗透量超过了比较例9和实施例1中渗透量的算术平均值。这显示组合使用氧化胺、低极性液体组分和高极性液体组分所提供的协同效果。具体地，实施例3的渗透量高于实施例2的渗透量。
上述表1清楚地表明：在其中使用了40份低极性液体组分的实施例4和5中，其渗透量也超过了在其中使用等量的低极性液体组分的比较例10和11中的渗透量。
上述表2清楚地表明：在实施例6-8中的渗透量超过比较例12-14的渗透量。这显示使用适当量的氧化胺和低极性液体组分所提供的效果。在实施例7中，其渗透量超过比较例13和实施例6中渗透量的算术平均值。这显示组合使用氧化胺、低极性液体组分和高极性液体组分所提供的协同效果。在实施例8中，其渗透量超过比较例14和实施例6中渗透量的算术平均值。这显示组合使用氧化胺、低极性液体组分和高极性液体组分所提供的协同效果。具体地，实施例8的渗透量高于实施例7的渗透量。
上述表3和4清楚地表明：与使用培哚普利叔丁胺盐(上述表1和2)的情况类似，当使用皮肤渗透性低的苯磺酸氨氯地平作为药物(上述表3和4)时，可使用适当量的氧化胺和低极性液体组分改善药物的皮肤渗透性。
[比较例27和28]
制备用于形成粘合层的乙酸乙酯溶液，使之具有以下的粘合层组分：培哚普利叔丁胺盐(5份)、丙烯酸聚合物(64份)、氧化月桂胺(1份)和一缩二丙二醇(30份)。将所得溶液涂布于经硅酮剥离处理的聚(对苯甲酸乙二醇酯)(PET)衬片(厚度为75μm)，从而使该粘合层的干燥厚度为约60μm，并且干燥以形成粘合层。将粘合层层叠在PET载体上，得到比较例27的贴剂制剂。
除使用乳酸水溶液代替一缩二丙二醇外，以与比较例27相同的方法，获得比较例28的贴剂制剂。
在比较例27和28所得贴剂制剂中，不能获得粘附性，因为高极性液体组分(一缩二丙二醇或乳酸水溶液)从粘合基质(丙烯酸聚合物)中分离或膨出。
[比较例29和30]
制备用于形成粘合层的甲苯/异丙醇溶液，使之具有以下的粘合层组分：培哚普利叔丁胺盐(5份)、橡胶类聚合物(32.4份)、增粘剂(21.6份)、氧化月桂胺(1份)和一缩二丙二醇(30份)，和有机粉体(10份)。将所得溶液涂布于经硅酮剥离处理的聚(对苯甲酸乙二醇酯)(PET)衬片(厚度为75μm)，从而使该粘合层的干燥厚度为约60μm，并且干燥以形成粘合层。将粘合层层叠在PET载体上，得到比较例29的贴剂制剂。
除使用乳酸水溶液代替一缩二丙二醇外，以与比较例29相同的方法，获得比较例30的贴剂制剂。
在比较例29和30所得贴剂制剂中，不能获得粘附性，因为高极性液体组分(一缩二丙二醇或乳酸水溶液)从粘合基质(橡胶类聚合物)中分离或膨出。
本申请基于在日本提交的专利申请JP2012-217880，其内容在此全部引入。
Claims (7)
1.贴剂制剂，其包含载体和在该载体的至少一面的粘合层，其中该粘合层包括
药物，
氧化胺，
低极性液体组分，其基于通过下式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为0-19°的有机化合物：
角度(°)=arctan(无机值/有机值)×(180/π)(I)
和粘合基质，
且该粘合层具有含量为0.1-5重量%的氧化胺和含量为30-50重量%的低极性液体组分。
2.权利要求1的贴剂制剂，其中所述粘合基质为丙烯酸聚合物和/或橡胶类聚合物。
3.权利要求1或2的贴剂制剂，其中所述氧化胺为二甲基月桂基氧化胺。
4.权利要求1-3任一项的贴剂制剂，其中所述低极性液体组分为肉豆蔻酸异丙酯。
5.权利要求1-4任一项的贴剂制剂，其中所述粘合层还包括高极性液体组分，且具有不超过20重量%的高极性液体组分含量，所述高极性液体组分基于上述式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为20°-80°的有机化合物。
6.权利要求5的贴剂制剂，其包含高极性液体组分，所述高极性液体组分基于上述式(I)和使用有机概念图中的无机值和有机值计算的角度为70°-80°的有机化合物。
7.权利要求6的贴剂制剂，其中所述有机化合物为乳酸。
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Application publication date: 20140409 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |