CN103665021A - 一种培南类药物中间体4-aa的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种培南类药物中间体4-AA的合成方法，以L-苏氨酸为原料，经过重氮化，关环氧环，氯代，缩合，在手性催化剂的作用下进行关环反应，然后经过氧化，脱保护最终生成4-AA的过程。该工艺过程原料易得，条件温和，且在手性催化剂的作用下，一次可以生成光学纯度大于95%的母核，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种培南类药物中间体4-AA的合成方法。
背景技术
4-AA为4-乙酰氧基氮杂环丁酮，是合成培南类药物的关键中间体。上市的培南类药物包括亚胺培南，帕尼培南，美罗培南，法罗培南，厄他培南，比阿培南。培南类药物是一种新的β-内酰胺类抗生素。4-AA是培南类药物的母核，所以研究4-AA的合成具有很重要的意义。4-AA有3个手性中心和一个β-内酰胺环，这也是合成4-AA的难点和重点。
目前4-AA的合成路线比较多，但是应用于商业化的可以归纳为四种：
第一种是以手性3-羟基丁酸为原料，该路线缺点是收率低，步骤长。
第二种是以手性1，3-丁二醇为原料，国外企业主要采用此路线，但1，3-丁二醇国内几乎没商业化供应，因此该方法不适合国内生产。
第三种是以6-APA为原料，但是不足的是该方法污染严重，条件苛刻。不适合工业化。
第四种路线同样以L-苏氨酸为原料，经过重氮化，草酰氯氯代生产酰氯，和取代苯胺缩合，然后在强碱的作用下关环，得到光学纯度较低的产物，然后经过拆分，得到纯化后的产物，继续与TBDMSCl反应保护羟基，然后用硝酸铈铵脱除PMB保护，继续和m-CPBA发生氧化生产酯，最后和醋酸钾，相转移催化剂反应生成4-AA。
发明内容
本发明的目的在于克服以上方法的不足，尤其是第四种路线中的草酰氯为腐蚀性极强的氯代试剂，且所关氮杂环丁酮光学纯度低，需要拆分，路线长等不足。 提供一种操作简便，成本低廉，条件温和，且适于工业化生产的4-AA的合成方法。
4-AA的合成方法，采用下列路线
在本合成路线中，步骤（1）是以起始原料L-苏氨酸为原料，与亚硝酸钠，盐酸在低温下发生重氮化反应，然后在氢氧化钠的作用下关环生成中间体A。
中间体A
步骤（2）中间体A与氯代试剂在溶剂1中回流反应生产酰氯，然后和取代对甲氧基苯胺在溶剂2中继续回流反应生产中间体B。
中间体B
步骤（3）中间体B在低温条件下和LiHMDS以及催化剂的作用下生成光学纯度大于95%的中间体C。
中间体B 中间体C
步骤（4）中间体C和叔丁基二甲基氯硅烷在溶剂，催化剂的作用下生产中间体D。
中间体C 中间体D
步骤（5）中间体D与间氯过氧苯甲酸在常温发生拜尔-威利格氧化生成中间体E
中间体D 中间体E
步骤（6）中间体E在硝酸铈铵的作用下脱除保护得到产物4-AA。
中间体E 4-AA
优选的，步骤1中，重氮化在-10℃-10℃下进行，催化剂为四丁基溴化胺。
优选的，步骤2中，采用一锅法中间体A在溶剂1的环境下中和氯化亚砜回流，生产酰氯，然后浓缩蒸出溶剂和多余的氯化亚砜，再加入另一种溶剂2和取代对甲氧基苯胺，继续反应生成中间体B，其中溶剂1为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，溶剂2为甲苯。
优选的，步骤3中，中间体B在-15℃- -5℃的温度下，在甲苯的环境中，在LiHMDS为强碱，卟啉铜为催化剂的作用下，发生分子内亲核取代关环生成中间体C。
优选的，步骤4中，中间体C和叔丁基二甲基氯硅烷在二氯甲烷或甲苯的环境下，催化剂的作用下生成中间体D；所述催化剂为咪唑。
优选的，步骤5中，所述中间体D在20℃-30℃下二氯甲烷的环境中和间氯过氧苯甲酸发生拜尔-威利格氧化生成中间体E。
优选的，步骤6中，中间体E和硝酸铈铵在甲醇环境下反应脱除PMB保护得到产物4-AA。
具体实施方式
实例1：
中间体A的合成：
中间体A
在10升三口反应瓶中加入5升浓盐酸（36%），打开搅拌，加入320克L-苏氨酸，然后将反应液冷却到-10℃，然后在-10℃-0℃分批加入278克亚硝酸钠，加毕，在-10℃-0℃保温反应4小时，TLC显示原料反应完毕，用2100毫升分三次萃取反应液，合并有机相，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩干，得到粘稠无色胶状物，给此无水胶状物加入6.7公斤25%的氢氧化钠水溶液，然后再加入30克四丁基溴化胺，升温至85℃-95℃，保持反应6小时，TLC显示反应结束，冷却反应液至30℃，用20%盐酸调反应液的pH至2-3，然后用3000毫升乙酸乙酯分两次萃取反应物，然后水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干得到217克产品。收率79%。
中间体B的合成：
中间体B
在10升反应瓶中加入3.5L甲苯，再加入450克中间体A，再加入2082克氯化亚砜，然后升温至回流，保持回流8小时，TLC显示原料无剩余，开始浓缩，浓缩干后，继续往浓缩干的固体中加入2升甲苯，继续浓缩至干，如此重复三次，氯化亚砜浓缩无残余，然后给浓缩干的固体中加入2.5升甲苯，转移至10升三口瓶，然后在30℃以下滴加配好的取代对甲氧基苯胺829克和3升的甲苯溶液，滴加完毕后，升温至回流，保持2小时，TCL显示反应结束，然后冷却该反应液至0℃，保持4小时，过滤，滤饼用1.5升冷冻甲苯洗一次，烘干得到固体1044克。收率90%。
中间体C的合成：
中间体C
10升反应瓶加入3升甲苯，然后加入350克中间体B，搅拌20分钟，然后加入20克卟啉铜，将反应体系降温至-15℃，滴加1mol/L的六甲基二硅基胺基锂1600毫升，滴加的过程确保温度不超过0℃，加完后让其自然升温至20℃，然后继续升温至120℃回流，保持回流反应1.5小时，TLC显示反应结束，降温至10℃，缓慢滴加10%的稀盐酸至pH到6，然后用9升乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，4升水分两次洗有机相，2升饱和食盐水洗有机相一次，无水硫酸钠干燥4小时，过滤，浓缩干，加入2.8公斤甲基叔丁基醚升温回流至完全溶解，冷却至5℃保持8小时，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗一次，烘干得到固体248.5克。收率71%.
中间体D的合成：
中间体D
5升反应瓶加入3升二氯甲烷，然后再加入540克中间体C，再分别加入323克叔丁基二甲基氯硅烷和27克咪唑，保持在20℃-30℃反应6小时，TLC显示反应结束，在50℃以下浓缩至无溶剂，然后冷却至10℃加入1.5升石油醚和1升乙酸乙酯搅拌40分钟，过滤，烘干。得到固体712克。收率92%。
中间体E的合成
中间体E
5升反应瓶加入3.3升二氯甲烷，再加入260克中间体D，开始搅拌，然后冷却至反应体系到0℃-5℃，分批加入237克间氯过氧苯甲酸，加完后保持温度在25℃-30℃搅拌反应12小时，HPLC显示原料消失，冷却反应液在10℃以下，滴加20%亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸不变蓝，然后分出有机相，2升水洗2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥4小时，过滤干燥剂，浓缩干。往浓缩干的固体中加入1.2升乙酸乙酯结晶，冷冻析晶，过滤得到固体222克。收率82%。
4-AA的合成
4-AA
10升反应瓶加入7.5升甲醇，再加入500克中间体E，然后在20℃-30℃下加入1255克硝酸铈铵，加完后升温至回流保持反应6小时，TLC显示反应结束，浓缩出甲醇，然后加入7升蒸馏水和6升甲基叔丁基醚，分出甲基叔丁基醚，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，甲醇重结晶得到固体314克。收率86%。
Claims (8)
1.一种培南类药物中间体4-AA的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：以 L-苏氨酸为原料，经过重氮化，关环氧环，氯代，缩合，在手性催化剂的作用下进行关环反应，然后经过氧化，脱保护最终生成4-AA。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）L-苏氨酸在盐酸和亚硝酸钠中发生重氮化反应，在氢氧化钠和催化剂的作用下进行关环生成环氧中间体A
中间体A
（2）中间体A与氯化亚砜和取代对甲氧基苯胺发生缩合反应生成中间体B
中间体B
（3）中间体B在LiHMDS和手性催化剂的作用下生成中间体C
中间体B 中间体C
（4）中间体C和叔丁基二甲基氯硅烷反应生成中间体D
中间体C 中间体D
(5) 中间体D与间氯过氧苯甲酸反应生成中间体E
中间体D 中间体E
（6）中间体E和硝酸铈铵反应脱保护生成4-AA
中间体E 4-AA 。
3. 根据权利要求1-2所述的方法，其特征在于：步骤1中，重氮化在-10℃-10℃下进行，催化剂为四丁基溴化胺。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其特征在于：步骤2中，采用一锅法中间体A在溶剂1的环境下中和氯化亚砜回流，生产酰氯，然后浓缩蒸出溶剂和多余的氯化亚砜，再加入另一种溶剂2和取代对甲氧基苯胺，继续反应生成中间体B，其中溶剂1为二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯，溶剂2为甲苯。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于：步骤3中，中间体B在-15℃- -5℃的温度下，在甲苯的环境中，在LiHMDS为强碱，卟啉铜为催化剂的作用下，发生分子内亲核取代关环生成中间体C。
6.根据权利要求1-5所述的方法，其特征在于：步骤4中，中间体C和叔丁基二甲基氯硅烷在二氯甲烷或甲苯的环境下，催化剂的作用下生成中间体D；所述催化剂为咪唑。
7.根据权利要求1-6所述的方法，其特征在于：步骤5中，所述中间体D在20℃-30℃下二氯甲烷的环境中和间氯过氧苯甲酸发生拜尔-威利格氧化生成中间体E。
8.根据权利要求1-7所述的方法，其特征在于：步骤6中，中间体E和硝酸铈铵在甲醇环境下反应脱除PMB保护得到产物4-AA。
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Denomination of invention: A synthetic method for intermediate 4-AA of imipenem drugs Granted publication date: 20160713 Pledgee: Shaanxi Qinnong Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Yuhua Sub branch Pledgor: By Xi'an Chinese Medicine Research & Development Co.,Ltd. Registration number: Y2025980002611 |