CN103664726A - 氘代比马前列素或其衍生物、它们的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氘代比马前列素或其衍生物，使用同位核素氘原子(D)取代比马前列素结构中氢原子(H)，改变了其化学分子结构、键能，形成一种新型氘代药物化合物。所述的氘代化合物可用于：1)药代动力学研究；2)亦具有明显增强的药物性能；3)减少药物毒副作用。本发明还涉及所述的氘代比马前列素或其衍生物的制备方法和应用。

Description

氘代比马前列素或其衍生物、它们的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及一种氘代药物化合物、其制备方法及其应用，特别是涉及一种氘代比马前列素或其衍生物、它们的制备方法及其应用。

背景技术

比马前列素，(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(E，3S)-3-羟基-5-苯基戊-1-烯基]环戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺，被认为是目前降IOP作用最强的局部抗青光眼药物，对正常人、POAG和OHT患者均有效，主要用于不能耐受其他降IOP药或使用其他降IOP药物无效的POAG或OHT患者。

有机化合物分子结构中碳氢结构是最基本的结构，形成的碳-氢键(C-H)亦是最基本的化学键，氢键以X-H…Y表示，并将X-Y之间距离定为氢键的键长，氢键具有键能，氢键的结构参数如键长、键角、方问性可以在相当大范围内变化，影响键能，键长越短，氢键越强。氢键的键能虽然不大，但对物质性质的影响很大，原因有二：1.形成最多氢键原理，物质内部趋问于尽可能多生成氢键以降低体系的能量。2.因为氢键键能小，它的形成和破坏所需活化能也小，在物质内部分子问和分子内不断运动变化条件下，氢键不断地断裂和形成，在物质内保持一定数量的氢键结合。氢键的形成对物质的各种物理化学性质都会有深刻的影响，在人类和动植物的生理、生化过程中也起十分重要的作用。因此，改变了药物化合物分子结构中化学键及氢键键能，即可改变药物化合物的物理、化学、药学性质。

氢有三种同位素：原子量为1的氕(H)；原子量为2的氘(D)和原子量为3的氚(T)。氘作为氢的一种稳定形态同位素，它的原子核由一颗质子和一颗中子组成。较氢原子核多一个中子，致C-D化学键较C-H键稳定(C-H键断裂速率比C-D键快6倍；(Nature Newshome，Published online 16March 2009；Chemistry&Industry 2009.March.9；24-26)。比如，当药物化合物化学结构甲基C-H键被C-D取代，氢键键能变强，增强了单个分子的稳定性，虽然就单个分子来说键能很微小，但亿万个分子结合在一齐形成物质，在动力学同位素效应(Kinetic Isotope Effect)作用下，最终明显地改变药物化合物的化学、药理药代学性质。取得意想不到的效果，显著减慢药物被肝P450酶系降解速率，优化药物药代动力学，明显增强药物药效，增加药物新适应症。药效增强导致减小药物用药量，降低该药物代谢产物，减少药物毒、副作用，形成一类新型同位素取代药物，即氘代药物。

氘的重要特点是其在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，也就是说，如果药物分子中的氢被选择性的替换为氘，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性.实验证明，碳-氘键的结合比碳-氢键更加稳定.携带中子的氘与碳形成的碳-氘键在较低的频率振动，因而强于碳-氢键。这一强度的增加，可直接影响某些药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。因此理论认为，如果药物分子中将被分解的某个特定的碳-氢键被氘代为相应的碳-氘键后，将会延缓其分解过程，使氘代药物在身体里作用的时间更长，效果更优于原来的药物。

氘是氢的一种稳定非放射性同位素，重量为2.0144。向化合物中引入氘主要有两种途径，一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。目前以第二种方法比较常用。由于生成的氘代化合物中的氘含量远远高于自然界中0.015％的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代作用已被广泛应用于人类临床研究以及药物研发过程中的药代动力学研究。

氘的毒性很低，单细胞生物可以在全氘的环境中生存、成长。低级生物包括鱼和蝌蚪，可以在30％的氘水中生存.对于老鼠和狗来说，尽管体内的氘含量不能高于25％，但当体内10％-15％的氢被氘代时并不会对其身体状况产生明显的影响。人类也可以承受血液中有高浓度的氘，浓度在15％-20％之间的氘不会对人体产生明显的影响。

从药物开发的角度来看，氘代作用最引人注目的特点之一就是氘与碳特别强劲的结合形式。早在六十年代，Elison就发现将吗啡(Morphine)中的N-甲基氢进行氘代后不仅效能降低，而且N-去甲基化率减少，对酶活性中心的约束力也明显减弱。Shao等通过氘代在体内参与新陈代谢的分子位点来延长止痛药曲马多(Tramadol)的半衰期。

一般认为，氘代作用在药物研究中的优势是能解决药物研发过程中的一些难点，优化一些效果不理想的药物，比如：

1)引起不良代谢的药物；

2)从血液中清除过快的药物；

3)在胃肠道或肝脏新陈代谢降解后才能到达血液的药物；

4)干扰其他药物清除的药物。

Concert公司的CTP-347是对抗抑郁药帕罗西汀(Paroxetine)的双氘模拟分子。帕罗西汀是治疗潮热的非荷尔蒙类药物，但某些正在服用其他药物的病人却不能同时使用，因为它能不可逆失活细胞色素CYP2D6酶，使病人正在服用的其他药物在血液中达到一个非常危险的浓度水平。实验证明，CYP2D6酶能消除帕罗西汀的亚甲二氧基基团的两个氢并生成卡宾；而高活性的卡宾能与CYP2D6酶的血红素铁不可逆结合，使该酶失活。如果将这两个氢氘代，则可以大大减少卡宾的形成，从而减少酶的失活，使其能广泛的与其他药物同时使用。

文拉法辛(Venlafaxine)是一种选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类(SNRIs)抗抑郁药，它分子中的一个甲氧基在肝脏中能被迅速转化为羟基；同时，分子中的二甲胺基团也能被迅速转换为伯胺。SD-254是文拉法辛的氘代化合物。一期临床实验表明，SD-254的代谢速度是文拉法辛的一半，因而其在体内持续的时间比文拉法辛长，疗效也更明显.这在一定程度上证明了氘代产物在治疗疾病方面的优越性。

使用氘代药物对于探讨药物代谢动力学有以下优点：

(1)克服了实验中个体差异，提高了测试精密度和实验数据的可信性；

(2)高灵敏度的测试手段，减少了血浆、尿液和组织样本的需求量；

(3)较高的数据统计学可信度，减少了受试者数目，节约了实验开支；

(4)缩短了受试者的受试时间及样本测试时间；

(5)适用于妊娠期和新生儿患者。

氘代药物在药理学方面也有着重要的作用，主要表现为以下三个方面：

(1)降低系统清除率，增加化合物的生物半衰期。氘代药物的这种优点可以在减少使用剂量的同时保持相同的治疗水平，从而减少副作用，增强疗效；

(2)降低药物在胃肠道或肝脏中的新陈代谢比例，使大多数未代谢的药物进入到体循环中。氘代药物可以减少药物剂量的要求，产生较低的代谢负荷，提高药物的耐受性；

(3)降低有害代谢，增强药物的药效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氘代药物化合物，即氘代比马前列素及其衍生物，在具有比马前列素特性的前提下，以期在药物活性、稳定性及安全上比前者更具优越性。

本发明的另一目的在于提供所述的氘代比马前列素及其衍生物的合成方法。

本发明的再一目的是提供所述的氘代比马前列素及其衍生物的应用。

本发明采用的技术方案如下：

一种氘代比马前列素或其衍生物，具有如式I所示的结构：

其中R₁为C1～30的烷基、苯基、取代苯基、芳烷基或取代芳烷基。

其中，所述的R₁优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

本发明的氘代化合物的制备方法，是将具有式II结构的中间体酯(II)与氘代烷基胺R₁ND₂直接胺解，或者在氘代溶剂中进行胺解反应，得目标化合物氘代比马前列素或其衍生物(I)；

其中，R₁为C1～30的烷基、苯基或取代苯基、芳烷基或取代芳烷基，R₂为烷基。

所述的方法中，氘代烷基胺优选氘代甲胺、氘代乙胺、氘代丙胺、氘代异丙胺、氘代丁胺或氘代叔丁胺。

所述的方法中，中间体酯(II)具有下式(II)结构，

其中R₂为烷基，优选C1～C4的烷基。

所述的制备方法具体包括如下步骤：

A)将酯(II)与氘代烷基胺R₁ND₂直接或在氘代溶剂中混合均匀；

B)将步骤(A)所得的混合液，控制在一定温度进行胺解反应，直至反应完全；

C)将步骤(B)所得的反应产物处理后即得目标化合物。

所述的胺解反应温度为0-100℃，优选40-70℃。

所述的氘代溶剂包括重水、氘代四氘呋喃、氘代甲苯、氘代DMF或氘代DMSO等，优选D₂O、氘代DMF或氘代DMSO。

所述的氘代比马前列素或其衍生物具有比马前列素的特性，而且在药物活性、有效性及安全性上更具优越性，可以在比马前列素的应用领域替换比马前列素，因此本发明所述的氘代化合物可在日用化学品、药品中应用，特别是在日用化学品中应用。

以下为日用化学品、药品应用领域，所述的氘代比马前列素与比马前列素在相关的主要特性上的比较。

表1：半衰期对比：

表2：睫毛增长效果比较：

注：两组进行双盲对比，相同浓度活性物的配方，2个月对比，20人/组。

表3：毒性对比：

表4氘代比马前列素的毛乳头细胞活性(n＝3)：

注：1)Positive control：DMEM supplemented with 5％FBS；

2)Significant difference against un-treated cells；

Black：Significant increase。

因此，本发明还涉及所述氘代化合物作为毛发生长液剂的应用。

本发明还涉及所述氘代化合物作的另一用途，即在制备治疗青光眼的药物中的应用。

毛发生长液剂是本发明氘代化合物主要的应用领域。由于所述的氘代比马前列素化合物具有如上这些特点，因此，应用前景十分广泛，如睫毛膏、增长液、头发生长液等，也可以应用于洗发水等、护发素等。

本发明氘代化合物剂还可以作为青光眼候选药物，用于治疗青光眼，由于其毒副作用小，使用更安全。

本发明的有益效果：本发明氘代化合物，除了具有比马前列素的特性，如对头发和皮肤作用温和、低刺激、起泡和乳化性能好、去污能力强、环境和生物体的安全性高、生物降解性能好以外，而且还具有优于比马前列素的性质：

1)化合物的生物半衰期更长。该优点可以在减少使用剂量，从而减少毒副作用，增强和延长疗效；

2)降低药物在体内外代谢比例，使未代谢部分进入到体循环中，减少药物剂量，产生较低的代谢负荷，提高耐受性；

3)降低有害代谢，增强药物的药效。

具体实施方式：

实施例1氘代物(I1)的制备(1)

将式II结构的甲酯(R₂为甲基)12.5g(31mmol)、70％的氘代甲胺(30％D₂O)150mL加入至250ml烧瓶中，室温条件下，搅拌50h，HPLC检测原料反应完全，浓缩至80mL，用饱和硫酸氢钠的水溶液中和至pH值中性，乙酸乙酯提取(300mL)3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤并浓缩至干，加入异丙醚适量，搅拌1h，抽滤，干燥，得10.0g，收率80.0％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.17-7.41(ArH-，m，5H)；5.11-5.62(-CH＝CH-，m，4H)；4.22-4.24(-OH，m，3H)；3.17-3.55(CH-，m，3H)；3.08(CH ₂-，m，2H)；2.63(CH-，m，1H)；2.73(CH ₂-，m，2H)；2.13-2.38(CH-，m，10H)；1.52-1.84(CH ₂-，m，2H)；1.56(CH-，m，1H)；1.28(CH ₃-，m，1H)。

实施例2氘代物(I1)的制备(2)

将式II结构的甲酯(R₂为甲基)12.5g(31mmol)、氘代甲胺(99％)100mL加入至250ml烧瓶中，50℃下搅拌30h，HPLC检测原料反应完全，浓缩至50mL，用饱和硫酸氢钠的水溶液中和至pH值中性，乙酸乙酯提取(300mL)3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤并浓缩至干，加入异丙醚适量，搅拌1h，抽滤，干燥，得10.5g，收率82.0％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.25-7.41(ArH-，m，5H)；5.22-5.57(-CH＝CH-，m，4H)；4.11-4.38(-OH，m，3H)；3.17-3.69(CH-，m，3H)；3.07(CH ₂-，m，2H)；2.85(CH-，m，1H)；2.66(CH ₂-，m，2H)；2.13-2.37(CH-，m，10H)；1.57-1.83(CH ₂-，m，2H)；1.67(CH-，m，1H)；1.25(CH ₃-，m，1H)。

实施例3氘代比马前列素(I2)的制备(1)

将式II结构的甲酯(R₂为甲基)12.5g(31mmol)、氘代乙胺(99％)100mL加入至250ml烧瓶中，50℃下搅拌30h，HPLC检测原料反应完全，浓缩至50mL，用饱和硫酸氢钠的水溶液中和至pH值中性，乙酸乙酯提取(300mL)3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤并浓缩至干，加入异丙醚适量，搅拌1h，抽滤，干燥，得10.9g，收率84.3％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.25-7.41(ArH-，m，5H)；5.22-5.57(-CH＝CH-，m，4H)；4.11-4.38(-OH，m，3H)；3.17-3.69(CH-，m，3H)；3.01(CH ₂-，m，2H)；2.85(CH-，m，1H)；2.66(CH ₂-，m，2H)；2.13-2.37(CH-，m，10H)；1.57-1.83(CH ₂-，m，2H)；1.67(CH-，m，1H)；1.25(CH ₃-，m，1H)。

实施例4氘代比马前列素(I2)的制备(2)

将式II结构的甲酯(R₂为甲基)12.5g(31mmol)、70％的氘代乙胺(30％D₂O)150mL加入至250ml烧瓶中，室温条件下，搅拌50h，HPLC检测原料反应完全，浓缩至80mL，用饱和硫酸氢钠的水溶液中和至pH值中性，乙酸乙酯提取(300mL)3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥，抽滤并浓缩至干，加入异丙醚适量，搅拌1h，抽滤，干燥，得11.2g，收率86.6％。

¹HNMR(CDCl₃)δ：7.27-7.40(ArH-，m，5H)；5.12-5.52(-CH＝CH-，m，4H)；4.12-4.28(-OH，m，3H)；3.16-3.65(CH-，m，3H)；3.05(CH ₂-，m，2H)；2.83(CH-，m，1H)；2.63(CH ₂-，m，2H)；2.13-2.35(CH-，m，10H)；1.56-1.83(CH ₂-，m，2H)；1.66(CH-，m，1H)；1.23(CH ₃-，m，1H)。

实施例5氘代物(I3-I6)的制备

参照实施例1的方法以不同R₁取代基的氘代烷基胺进行氘代物(I3-I6)的制备。

实施例1-5的结果如下表所示。

Claims (10)

1.一种氘代比马前列素或其衍生物，其结构式如式I所示：

其中，R₁为C1～30的烷基、苯基或取代苯基、芳烷基或取代芳烷基。

2.根据权利要求1所述的氘代比马前列素或其衍生物，其特征在于，所述的R₁选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基。

3.一种氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于：具有式II结构的中间体酯(II)与氘代烷基胺R₁ND₂直接胺解，或者在氘代溶剂中进行胺解反应，得目标化合物氘代比马前列素或其衍生物(I)；

其中R₁为C1～30的烷基、苯基或取代苯基、芳烷基或取代芳烷基，R₂烷基。

4.根据权利要求3所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的氘代烷基胺R₁ND₂中，R₁选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，中间体酯(II)中，R₂为C1～C4的烷基。

5.根据权利要求3所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的胺解反应温度为0-100℃。

6.根据权利要求5所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的胺解反应温度为40-70℃。

7.根据权利要求3所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的氘代溶剂，是指重水、氘代四氘呋喃、氘代甲苯、氘代DMF、氘代DMSO。

8.根据权利要求7所述的氘代比马前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于：所述的氘代溶剂为D₂O、氘代DMF或氘代DMSO。

9.权利要求1所述的氘代比马前列素或其衍生物作为毛发生长剂的应用。

10.权利要求1所述的氘代比马前列素或其衍生物在制备治疗青光眼的药物中的应用。