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CN103641887A - 采用d301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法 - Google Patents

采用d301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法 Download PDF

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CN103641887A
CN103641887A CN201310689791.9A CN201310689791A CN103641887A CN 103641887 A CN103641887 A CN 103641887A CN 201310689791 A CN201310689791 A CN 201310689791A CN 103641887 A CN103641887 A CN 103641887A
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郑庚修
王卫
马崇雷
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Shandong Jincheng Pharmaceutical Co ltd
Shandong Jincheng Pharmaceutical Group Co ltd
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Shandong Jincheng Pharmaceutical & Chemical Co Ltd
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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法。将丙谷二肽粗品配制成质量分数5%～10%的水溶液；连续通过D301大孔树脂柱进行吸附分离，待流出液中检测到丙谷二肽时收集流出液；然后使用水淋洗D301大孔树脂柱，收集流出液；合并流出液，并浓缩；向浓缩液中滴加乙醇，析出晶体；过滤，得到的固体真空干燥，得到纯丙谷二肽粗品。本发采用物理方法，绿色环保；杂质都吸附在树脂中，减少乙醇析晶的使用量，同时也提高了产品的纯度，分离提纯后得到的丙谷二肽产品的纯度在99.6%以上，使用高效液相色谱检测发现无明显杂质；对丙谷二肽产品的损失率低，提高了收率，降低了生产成本。

Description

采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法。
背景技术
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺（简称丙谷二肽）属于氨基酸的衍生物，是目前国内外比较重要的氨基酸二肽产品，主要用于人体保健行业；是人体含量最丰富的氨基酸谷氨酰胺的理想替代产品。
中国发明专利CN1392156公开了一种丙谷二肽合成方法，N端保护的氨基酸与三苯基磷、六氯乙烷在有机溶剂中反应形成活泼酯，活泼酯与谷氨酰胺在有机溶剂和无机碱水溶液的混合溶液中进行，用无机酸催化，然后脱去N端保护基团。中国发明专利1786019公开了一种丙谷二肽的制造方法，酯化的L-乳酸在催化剂条件下，与氯化亚砜反应后水解，再进行一系列反应后得到丙谷二肽产品。在丙谷二肽生产工艺中，产品的提纯是重要环节，通常的纯化方法得不到纯度较高的丙谷二肽产品，制约丙谷二肽工艺的发展。
发明内容
本发明的目的是提供一种采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，分离纯化步骤采用物理方法，绿色环保，减少了环境污染；减少了提纯过程中醇的用量；提高了丙谷二肽工艺的收率，降低了生产成本。
本发明所述的采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，包括以下步骤：
（1）将丙谷二肽粗品配制成质量分数5%～10%的水溶液；连续通过D301大孔树脂柱进行吸附分离，待流出液中检测到丙谷二肽时收集流出液；
（2）然后使用水淋洗D301大孔树脂柱，收集流出液；
（3）合并所述步骤（1）和步骤（2）中的流出液，并浓缩；
（4）向步骤（3）中得到的浓缩液中滴加乙醇，析出晶体；
（5）过滤，得到的固体真空干燥，得到纯丙谷二肽粗品。
其中：
丙谷二肽粗品为不限制任何合成方法得到的丙谷二肽粗品。丙谷二肽粗品中较难分离的主要杂质为L-丙氨酰-L-谷氨酸，D301大孔树脂为弱碱性树脂，可以较好的吸附此杂质。
D301大孔树脂为H型D301大孔吸附树脂。D301大孔树脂柱的溶剂为40-80mL。
步骤（2）中水的流速为1-3mL/min，优选2mL/min。如果流速过快，吸附效果不好，杂质大，流速太小，则影响产能。
丙谷二肽粗品与水的投料比为5:80-160，其中丙谷二肽粗品以g计，水以mL计。
步骤（4）中向步骤（3）中的得到的浓缩液中滴加乙醇，析出晶体；滴加乙醇可以得到更好晶型的产品。乙醇越多得到产品越多，但是纯度越低，浓缩液与乙醇的比例优选为2-2.5:5，浓缩液以g计，乙醇以mL计。
步骤（4）优选为向步骤（3）中得到的浓缩液中滴加乙醇至产生浑浊，静置0.8-1.2h后，继续滴加乙醇，析出晶体。分两步投加乙醇使得到的产品晶型更好，不会产生析晶过快的问题，晶型好的产品易于过滤分离，且纯度高。
通过上述步骤分离提纯后得到的丙谷二肽产品的纯度在99.6%以上，使用高效液相色谱检测发现无明显杂质。
综上所述，本发明具有以下优点：
（1）分离纯化步骤采用物理方法，绿色环保，减少了环境污染；
（2）杂质都吸附在树脂中，可以提高析晶前粗品的浓度，从而减少乙醇析晶的使用量，减少了提纯过程中醇的用量，达到了对操作工人的最大保护，同时也提高了产品的纯度，分离提纯后得到的丙谷二肽产品的纯度在99.6%以上，使用高效液相色谱检测发现无明显杂质；
（3）该分离提纯步骤对丙谷二肽产品的损失率低，提高了丙谷二肽工艺的收率，降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
采用D301大孔树脂从丙谷二肽粗产品中分离纯化丙谷二肽，将丙谷二肽粗品5g配制成质量分数5%的水溶液；将溶液连续通过40cm3的D301大孔树脂柱进行吸附分离，当流出液中检测到丙谷二肽时收集流出液；用80mL水淋洗D301大孔树脂柱；水的流速为1mL/min，合并流出液并浓缩；把接收到的溶液浓缩至20g，滴加乙醇10mL，析晶1h后，继续滴加乙醇40mL，抽滤，真空干燥得到产品4.4g，纯度99.6%。
实施例2：
采用D301大孔树脂从丙谷二肽粗产品中分离纯化丙谷二肽，将丙谷二肽粗品5g配制成质量分数7%的水溶液；将溶液连续通过60cm3的D301大孔树脂柱进行吸附分离，当流出液中检测到丙谷二肽时收集流出液；用120mL水淋洗D301大孔树脂柱；水的流速为2mL/min，合并流出液并浓缩；把接收到的溶液浓缩至25g，滴加乙醇10mL，析晶0.8h后，继续滴加乙醇40mL，抽滤，真空干燥得到产品4.5g，纯度99.8%。
实施例3：
采用D301大孔树脂从丙谷二肽粗产品中分离纯化丙谷二肽，将丙谷二肽粗品5g配制成质量分数10%的水溶液；将溶液连续通过80cm3的D301大孔树脂柱进行吸附分离，当流出液中检测到丙谷二肽时收集流出液；用160mL水淋洗D301大孔树脂柱；水的流速为3mL/min，合并流出液并浓缩；把接收到的溶液浓缩至25g，滴加乙醇10mL，析晶1.2h后，继续滴加乙醇40mL，抽滤，真空干燥得到产品4.2g，纯度99.7%。

Claims (7)

1.一种采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将丙谷二肽粗品配制成质量分数5%～10%的水溶液；连续通过D301大孔树脂柱进行吸附分离，待流出液中检测到丙谷二肽时收集流出液；
（2）然后使用水淋洗D301大孔树脂柱，收集流出液；
（3）合并所述步骤（1）和步骤（2）中的流出液，并浓缩；
（4）向步骤（3）中得到的浓缩液中滴加乙醇，析出晶体；
（5）过滤，得到的固体真空干燥，得到纯丙谷二肽粗品。
2.根据权利要求1所述的采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，其特征在于：D301大孔树脂为H型D301大孔吸附树脂。
3.根据权利要求1或2所述的采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，其特征在于：D301大孔树脂柱的溶剂为40-80mL。
4.根据权利要求1所述的采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，其特征在于：步骤（2）中水的流速为1-3mL/min。
5.根据权利要求1所述的采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，其特征在于：丙谷二肽粗品与水的投料比为5:80-160，其中丙谷二肽粗品以g计，水以mL计。
6.根据权利要求1或5所述的采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，其特征在于：步骤（4）中浓缩液与乙醇的比例为2-2.5:5，浓缩液以g计，乙醇以mL计。
7.根据权利要求1所述的采用D301大孔树脂分离纯化丙谷二肽的方法，其特征在于：步骤（4）为向步骤（3）中得到的浓缩液中滴加乙醇至产生浑浊，静置0.8-1.2h后，继续滴加乙醇，析出晶体。
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