CN103641760A - 廉价的高纯度的d,l-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明针对化工领域，涉及一种廉价的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法。该方法采用安氏法制得氢氰酸混合气与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系；2-羟基-4-甲硫基丁腈体系在无机酸的存在下进行水合，反应结束后，用氨气或者氨水调节反应液pH至5.0～6.5，冷却结晶，得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺。该方法操作简单、生产成本低，获得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺纯度高、收率高，适合后续产品的生产。
Description
技术领域
本发明针对化工领域，涉及一种廉价的高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法。
背景技术
蛋氨酸羟基类似物(MHA）又称D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸，具有毒性小、瘤胃降解率低、促进瘤胃微生物的合成、节约日粮中的蛋白质、提高乳牛的生产性能、提高动物的生产性能和免疫能力、减少氨的排放、污染环境较少、生产工艺简单、价格较低等特点，是动物最经济有效的一种氨基酸源。虽然蛋氨酸羟基类似物具有上述优点，在市场上正在逐渐代替价格昂贵的一些氨基酸，但是它仍存在如下的问题：
（1）具有较强的腐蚀性和刺激性气味，储存、运输、使用不方便，必须使用价格昂贵的专用液体加料系统；
（2）粘性很大，在饲料预混料中不易混合均匀；
（3）遇水放出大量的热量，造成饲料在储运过程中发热发酵酸败；酸性很大，pH约为1，易与饲料或者预混饲料中的其他成分发生酸碱反应，对饲料中的营养成分造成破坏。
为解决D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸存在的上述问题，将其制备成金属螯合物是一种有效的改进方法。例如：
公开号为CN1493560的专利文献中，提出采用商品级的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与氧化钙或者氢氧化钙作为原料进行中和反应制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙，最终干燥粉碎得到粉末状的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙产品。由于市售的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸中含有22%左右的二聚体及其多聚体，而这些聚合体多以酯或者酸酐的形式存在，导致这些聚合体难于与氧化钙或者氢氧化钙反应，最后吸附在产物表面，产物难于干燥，进而影响产物质量。
公开号为CN101348451的专利文献中，也公开了以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为原料制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的方法。该方法也由于D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸纯度低、单体含量低，存在产品收率低、干燥困难等问题。
以上两种改进方法都因D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的品质而最终影响制备的螯合物的质量，而其中D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的纯度和单体含量是主要影响因素。
D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺是制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的一种重要中间体，通过它可以直接制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的螯合物，也可以由它先得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸再制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的螯合物。例如：
公开号为CN102399176的专利文献中，公开了一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其以含量高达99%以上的2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，加入浓盐酸水解，用30%的氢氧化钠中和，水重结晶得到高含量的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺再与过量的氢氧化钙水解，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。
公开号为CN102079719的专利文献中，公开了另一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备方法，其以含量低于90%的饲料级D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸或者其他含量在75%～90%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸为起始原料，与氨反应生成铵盐，进而脱水得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，经过萃取、浓缩和结晶纯化，得到含量大于98.5%的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺再水解生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐，最后与无机钙盐反应生成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙。
因此，要获得高品质的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸金属螯合物，防止D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸中二聚体和多聚体的干扰，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的品质非常关键。本发明对D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备及其分离纯化的方法进行了改进，以期获得高品质的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，便于后续产品的生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，该方法操作简单、生产成本低，制得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺经过简单的重结晶即可获得高收率和高纯度，适合后续产品的生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，包括以下步骤：
A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，制备得氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ经脱氨处理得氢氰酸混合气Ⅱ；
B、所述氢氰酸混合气Ⅱ与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系；
C、所述2-羟基-4-甲硫基丁腈体系在无机酸的存在下进行水合反应，反应结束后，用氨气或者氨水调节反应液pH至5.0～6.5，冷却结晶，固液分离得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物，为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品。
所述的安氏法（Andrussow法）是20世纪50年代完成的工业生产方法，是生产氢氰酸的主要方法。它采用的主要原料有甲烷、氨气和氧气，故又叫甲烷氨氧化法。该法是在常压、l000℃以上的条件下，将原料混合气通人由铂、铑合金催化剂铂和铑制成的丝网，或由铂铱合金制成的丝网状催化剂床，进行的氨氧化反应，其反应式为2CH4+2NH3+3O2→2HCN+6H2O。目前，该项技术已非常成熟，有专门的氢氰酸合成塔用于氢氰酸气体的制备。
所述的脱氨处理是指将安氏法制备的氢氰酸混合气Ⅰ通入酸中，脱去氨气的操作。所述的酸起的主要作用是吸收氨气和水蒸气，因此优选硫酸，进一步优选质量分数为75%～90%的硫酸。本发明经脱氨处理前后的氢氰酸混合气均可用于2-羟基-4-甲硫基丁腈的制备，只是经脱氨处理后的氢氰酸混合气Ⅱ性质更优。在工业上，可设置专门的酸塔用于脱氨处理。
进一步，所述氢氰酸混合气Ⅰ优选由以下质量百分数的组分组成：氢氰酸气体8.8%±2%，水蒸气3.9%±2%，氨气1.6%±2%，氢气1.1%±2%，氮气76.0%±2%，氧气1.5%±2%，一氧化碳5.6%±2%，二氧化碳1.1%±2%，甲烷0.4%±2%。所述氢氰酸混合气Ⅱ优选由以下质量百分数的组分组成：氢氰酸气体9.4%±2%，氢气1.6%±2%，氮气79.4%±2%，氧气1.7%±2%，一氧化碳5.8%±2%，二氧化碳1.5%±2%，甲烷0.6%±2%。
所述的氢氰酸混合气Ⅱ特别适合作为制备2-羟基-4-甲硫基丁腈的原料。其反应除制得2-羟基-4-甲硫基丁腈外，反应液中还含有残余质量分数为0.05%～0.5%的氢氰酸和2%～5%的水，正因为残余氢氰酸和水的存在，该体系（即2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起）可长期存放而不分解。2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系还可进一步用酸调至pH为2～4进行存放，这样，即使在常温下仍然保持较长的稳定性。所述调节pH的酸可为硫酸、磷酸等，质量分数优选85%。2-羟基-4-甲硫基丁腈体系无需进行任何分离纯化，即可直接用于2-羟基-4-甲硫基丁酸的生产。
进一步，所述的甲硫基丙醛为未经纯化的甲硫基丙醛，其中含质量分数94.5%～96%的甲硫基丙醛、质量分数3.5%～5.3%的轻组分和质量分数0.2%～0.5%的重组分；所述轻组分为甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重组分为甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。
步骤B是在碱催化下的亲核加成反应。所述起催化作用的碱为有机碱和/或无机碱；所述起催化作用的碱的用量为维持反应体系的pH为4.0～6.5，优选pH为5.0～5.5。所述有机碱优选低分子量的胺化合物，进一步优选3～20个碳原子的胺类化合物，该类化合物能够与甲硫基丙醛任意比混合，有利于加快反应速度。所述3～20个碳原子的胺类化合物包括三乙胺、三异丙醇胺、N,N-二甲基苯胺、咪唑、甲基吡啶、吡啶等，使用其中的一种或多种都可以，特别优选三乙胺和/或吡啶。所述无机碱为金属氢氧化物、金属氰化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐中的一种或多种，或者为氨气。所述金属氢氧化化物，如氢氧化钠或者氢氧化钾；金属氰化物，如氰化钠或者氰化钾；金属碳酸盐，如碳酸钠或者碳酸钾；金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或者碳酸氢钾。单独一种无机碱或者混合碱都可以。
进一步，所述起催化作用的碱中还加入酸，形成酸和碱的混合物或缓冲液；所述酸包括无机酸和有机酸。酸的加入或缓冲液的形成，可使反应体系维持在更加稳定的pH值范围内。所述有机酸为醋酸、甲酸、柠檬酸、苯磺酸、三氟甲磺酸等中的一种；所述无机酸为硫酸或磷酸。形成的缓冲液如：柠檬酸钠-氢氧化钠缓冲液、琥珀酸钠-氢氧化钠缓冲液、醋酸-氢氧化钠缓冲液等，优选柠檬酸-氢氧化钠缓冲液。
所述步骤B中，氢氰酸与甲硫基丙醛的摩尔比为1:1.0～1.05；反应压力为0.09～0.5MPa，即在负压到正压的环境都能进行反应，出于设备要求和反应效率的综合考虑，优选0.1～0.3MPa，更优选0.1～0.15MPa；反应温度为30～80℃，优选35～60℃，更优选40～45℃。
步骤C中，2-羟基-4-甲硫基丁腈水合反应时，所述的无机酸包括硫酸、浓盐酸、磷酸等，优选硫酸。当无机酸为硫酸时，2-羟基-4-甲硫基丁腈与硫酸的摩尔比为1:0.5～1，优选摩尔比为1:0.7～1；硫酸的质量分数为50%～80%，优选质量分数为65%～75%；温度控制在40～70℃，优选温度为50～65℃。可用HPLC等方法监测反应的原料及产物变化情况，直到反应完全即停止反应。在上述硫酸浓度及温度条件中，水合反应时间为0.5～2h，优选反应时间为1～2h。
水合反应结束后，反应液pH的调节除了用氨气或氨水外，还可以用其他无机碱调节，但这些碱的强度以不破坏D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺中的酰胺键为限。本发明出于后续纯化的考虑，优选弱碱性的氨气或氨水，中和同时不会额外引入其他盐类。调节pH时温度控制在30℃以内，优选10～30℃，便于准确的获得所需酸碱度的反应液。
进一步，所述步骤C后包括对D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的纯化步骤：
1）将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品与5～10℃的水合并，搅拌溶解无机酸铵盐，固液分离得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品；
2）所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品用粗品质量的2～4倍的水溶解，冷却结晶，分离得结晶和重结晶母液；结晶烘干，得高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺成品。
步骤1）所述水的用量优选使无机酸铵盐溶解达到饱和的量。步骤2）所述重结晶母液可循环至步骤1），用于下次生产出的粗品中无机酸铵盐的溶解，这样母液中的产品进一步得到回收，还降低了水耗，同时避免了废液的排放。
本发明的另一目的在于提供一种利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的方法，该方法操作简单、可控性强、生产成本低，制得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺经过简单的重结晶即可获得高收率和高纯度，适合后续产品的生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的方法，所述生产装置包括氢氰酸合成塔、酸塔、反应釜和分离装置，所述酸塔中盛有质量分数为75%～90%的硫酸，所述反应釜设有压力及温度调节辅助装置，氢氰酸合成塔的出气口通过管道与酸塔的进气口连通，酸塔的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜连通；
A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，通过氢氰酸合成塔制备氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ；
B、所述氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以250～350L/min的速度通入反应釜中的甲硫基丙醛中，在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系；
C、剧烈搅拌下，向反应釜中加入硫酸与2-羟基-4-甲硫基丁腈体系混合，进行水合反应，硫酸的质量分数为50%～80%，反应温度控制在40～70℃充分反应；反应结束后，用氨气或者氨水调节反应液pH至5.0～6.5，冷却结晶，经分离装置固液分离得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的结晶混合物，为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品。
所述步骤C中，硫酸与2-羟基-4-甲硫基丁腈体系混合时，加入的先后顺序并不影响反应的进行，但出于硫酸稀释放热的考虑，为防止爆沸，优选向硫酸中滴加2-羟基-4-甲硫基丁腈。
所述分离装置可为离心机、抽滤器、甩虑机等。其中，所述反应釜具备合成、水合、中和和结晶的功能，还相应配备有冷却、加热、增压等辅助设备，但是本发明所使用的反应釜并不限于此，另外还可单独设置水解反应釜、结晶釜等设备以完成相应的功能。第一发明方法中优化的反应条件，也适用本部分带生产装置的方法。
进一步，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺生产装置还包括结晶釜和干燥设备，相应的操作步骤包括：
1）步骤C获得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品在分离装置中与5～10℃的水合并，搅拌溶解硫酸铵，再通过分离装置固液分离得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品；
2）所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品返回结晶釜，用粗品质量的2～4倍的水溶解，冷却结晶，分离装置分离得结晶和重结晶母液；结晶转移至干燥设备，烘干，得高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺成品。
本发明的有益技术效果是：
（1）采用安氏法制备的氢氰酸混合气和未经纯化的甲硫基丙醛，原料无需精馏纯化，节约生产时间，提高了生产效率，还降低了生产成本；制备得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈体系，性质稳定，可长期存放，更有利于后续D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的生产。
（2）获得的2-羟基-4-甲硫基丁腈体系无需分离纯化就可直接用于D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备，且获得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺经过简单的重结晶即可获得高收率和高纯度，且产品外观呈结晶性光泽，特别适合后续D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸微量金属螯合物、D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙等制备。
综上，本发明制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的方法操作简单、生产成本低，获得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺纯度高、收率高，适合后续产品的生产。
附图说明
图1为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺生产装置结构示意图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。实施例1-8为2-羟基-4-甲硫基丁腈的制备；实施例9-14为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备。
实施例1
对从氢氰酸合成塔出来的氢氰酸混合气Ⅰ进行检测，氢氰酸混合气Ⅰ的组成为：氢氰酸气体8.87%，水蒸气3.88%，氨气1.64%，氢气1.13%，氮气76.01%，氧气1.48%，一氧化碳5.67%，二氧化碳1.13%，甲烷0.39%。
氢氰酸混合气Ⅰ经过75%的硫酸塔吸收混合气中的氨气及其水蒸气后，得到的氢氰酸混合气Ⅱ的组成为：氢氰酸气体9.35%，氢气1.57%，氮气79.44%，氧气1.71%，一氧化碳5.79%，二氧化碳1.50%，甲烷0.64%。
实施例2
将氢氰酸混合气Ⅱ通入223.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3g吡啶。常压下反应，控制反应温度为45℃，通气速度为300L/min，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体270.64g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98%，氢氰酸残余0.5%。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起（即2-羟基-4-甲硫基丁腈体系）均分成两份。向其中的一份加入8.5g水，在3℃条件下保存120天，未见分解；另一份向其中加入8.5g水，然后用85%的硫酸酸化至pH为3，在20℃条件下保存120天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.1%。
实施例3
将氢氰酸混合气Ⅱ通入223.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有2.2g吡啶和10g的水。在0.15MPa下，控制反应温度为42℃，通气速度为280L/min，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体279.54g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98%，氢氰酸残余0.07%。
实施例4
将氢氰酸混合气Ⅱ通入247.2g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有2.2g吡啶和15g的水。在0.5MPa下，控制反应温度为45℃，通气速度为280L/min，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.2%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体294.54g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98%，氢氰酸残余0.07%。
实施例5
将氢氰酸混合气Ⅱ通入227.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3g吡啶和4g的水。在0.09MPa下，控制反应温度为80℃，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000℃。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.2%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体277.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为97%，氢氰酸残余0.06%，水分含量2%。
实施例6
将氢氰酸混合气Ⅱ通入237.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有8.5g水，向混合体系中加入一定量的催化剂碳酸钠，在通入氢氰酸混合气过程中保持体系的pH为5.5。在0.5MPa下，控制反应温度为30℃，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000℃。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.2%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体287.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为96%，氢氰酸残余0.06%，水分含量3%。
实施例7
将氢氰酸混合气Ⅱ通入233.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有8.5g水，向混合体系中加入一定量的催化剂三乙胺，在通入氢氰酸混合气过程中保持体系的pH为5.5。常压下反应，控制反应温度为40℃，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000℃。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.2%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体287.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为96%，氢氰酸残余0.06%，水分含量3%。
实施例8
将氢氰酸混合气Ⅱ通入223.3g质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，向混合体系中加入一定量的氢氧化钠和柠檬酸形成的缓冲液，在通氢氰酸混合气过程中保持体系的pH为5.0。常压下反应，控制反应温度为45℃，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000℃。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.5%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体287.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为97%，氢氰酸残余0.06%，水分含量2%。
实施例9
剧烈搅拌下于50℃下在反应器中加人210g70%硫酸(1.5mol)，于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例2合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈270.64g，控制反应温度在55℃。滴加完毕，于55℃下再反应60分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过30℃，中和终点pH控制在6.0，中和完毕后，静止冷却至0℃结晶，抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品（为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品）共计450g，经过分析，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含65.7%，硫酸铵含26.7%。
向上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入150g的5℃的水，在5℃条件下搅拌，然后抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品330g（湿品），D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为87.8%，硫酸铵含量为3%。
将上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品330g加入水，加热至85℃，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0℃，结晶，抽滤，烘干得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺289.7g，收率为96%，纯度为99.5%。重结晶母液套用至下一批重结晶。
实施例10
剧烈搅拌下于50℃下在反应器中加人219.8g质量分数为70%的硫酸（1.57mol），于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例3合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈279.54g，控制反应温度在50℃。滴加完毕，于65℃下再反应40分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过30℃，中和终点pH控制在5.0，中和完毕后，静止冷却至0℃结晶，抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品（为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品），共计451g，经过分析，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含69.2%，硫酸铵含25.7%。
向上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品中加入156g的5℃的水，在5℃条件下搅拌，然后抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g（湿品），D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为91.2%，硫酸铵含量为3.4%。
将上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g加入实施例9的重结晶母液，加热至85℃，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0℃，结晶，抽滤，烘干得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺300.7g，收率为96.5%，纯度为99.5%。重结晶母液套用至下一批重结晶。
实施例11
剧烈搅拌下于50℃下在反应器中加人231g质量分数为65%的硫酸（1.53mol），于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例4合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈294.54g，控制反应温度在50℃。滴加完毕，于50℃下再反应60分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过30℃，中和终点pH控制在5.5，中和完毕后，静止冷却至0℃结晶，抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品（为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品）共计647.9g，经过分析，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含47.66%，硫酸铵含39.67%。
向上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的5℃的水，在5℃条件下搅拌，然后抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品354.82g（湿品），D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为90.50%，硫酸铵含量为5.56%。
将上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品354.82g加入实施例10的重结晶母液，加热至85℃，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0℃，结晶，抽滤，烘干得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺318.44g，收率为96.7%，纯度为99.5%。重结晶母液套用至下一批重结晶。
实施例12
剧烈搅拌下于50℃下在反应器中加人201g质量分数为75%的硫酸（1.54mol），于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例5合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈277.4g，控制反应温度在50℃。滴加完毕，于40℃下再反应100分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率高达99.8%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过20℃，中和终点pH控制在6.5，中和完毕后，静止冷却至0℃结晶，抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品（为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品），共计460g，经过分析，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含65.2%，硫酸铵含26.0%。
向上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的6℃的水，在6℃条件下搅拌，然后抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品350g（湿品），D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为84%，硫酸铵含量为7.4%。
将上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品335g加入实施例11的重结晶母液，加热至85℃，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0℃，结晶，抽滤，烘干得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺313g，收率为95.3%，纯度为99.5%。重结晶母液套用至下一批重结晶。
实施例13
剧烈搅拌下于50℃下在反应器中加人221.2g质量分数为80%的硫酸（1.81mol），于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例6合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈287.4g，控制反应温度在50℃。滴加完毕，于50℃下再反应40分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过30℃，中和终点pH控制在6.0，中和完毕后，静止冷却至0℃结晶，抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品（为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品）共计488.28g，经过分析，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含63.63%，硫酸铵含32.44%。
向上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入165g的10℃的水，在10℃条件下搅拌，然后抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g（湿品），2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为89.55%，硫酸铵含量为5.72%。
将上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g加入实施例12的重结晶母液，加热至85℃，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0℃，结晶，抽滤，烘干得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺304.90g，收率为97.65%，纯度为99.5%。重结晶母液套用至下一批重结晶。
实施例14
剧烈搅拌下于50℃下在反应器中加人上述得到的221.2g质量分数为70%的硫酸（1.58mol），于此温度和剧烈搅拌和冷却下加入实施例7合成的2-羟基-4-甲硫基丁腈287.4g，控制反应温度在50℃。滴加完毕，于50℃下再反应40分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率在99%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过30℃，中和终点pH控制在6.0，中和完毕后，静止冷却至0℃结晶，抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品（为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，湿品）共计624.18g，经过分析，2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含49.77%，硫酸铵含38.06%。
向上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品加入160g的8℃的水，在8℃条件下搅拌，然后抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g（湿品），2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为89.55%，硫酸铵含量为5.72%。
将上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品346.95g加入实施例13的重结晶母液，加热至85℃，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0℃，结晶，抽滤，烘干得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺304.90g，收率为97.65%，纯度为99.5%。重结晶母液套用至下一批重结晶。
实施例15制备2-羟基-4-甲硫基丁酸锌
将实施例9得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺289.7g（1.934mol）加入40%的氢氧化钠290.2g（2.9mol）中，搅拌加热至90℃，水解反应1.5小时，HPLC检测D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺转化完毕，降温至60℃，剧烈搅拌下，用2小时滴加30%氯化锌水溶液703g（1.55mol），滴加完毕，继续在60℃搅拌反应1小时，过滤不溶固体，滤液然后冷却至5℃，过滤、冷水洗涤，合并滤液和洗涤液循环至下一批反应，得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锌滤饼加水加热恰好至完全溶解，加热温度为90℃，然后再加入少量的水将其饱和的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锌溶液稀释，稀释后的浓度为原饱和浓度的85%，加入100ppm的羟乙基纤维素（以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锌计）剧烈搅拌，然后冷却至0℃，析出大量的白色晶体，过滤、100℃真空烘干得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸锌白色粉末状晶体318.9g，收率92%，纯度为99.6%（HPLC检测），堆积密度（g/ml）为0.67。
实施例16D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙的制备
在反应器中加入实施例10所得的2-羟基-4-甲硫基丁酰胺300.7g（2.0mol），加水1200ml，搅拌下分批次加入氢氧化钙112.1g（1.5mol）。中和反应于100℃进行反应，直至取样高效液相色谱检测2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的残余量低于0.1%。反应完毕后，降温至60℃，过滤残留的氢氧化钙，得到的滤液加入2-羟基-4-甲硫基丁酰胺质量300ppm的羟乙基纤维素，再降温至0℃冷却结晶，抽滤得晶体和结晶母液，晶体真空100℃干燥，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸钙粉末状晶体337.9g，纯度为99.7%（HPLC测定），收率为99.5%，堆积密度（g/ml）为0.70。
实施例17利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺
如图1所示，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺生产装置包括氢氰酸合成塔1、酸塔2、反应釜3和分离装置4-抽滤机，所述酸塔2中盛有质量分数为75%～90%的硫酸；所述反应釜3设有压力及温度调节辅助装置；氢氰酸合成塔1的出气口通过管道与酸塔2的进气口连通，酸塔2的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜3连通。
按照安氏法合成氢氰酸要求，向氢氰酸合成塔1送入原料，反应得氢氰酸混合气Ⅰ，氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔2脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ。氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以350L/min的速度通入反应釜3中227.3kg质量分数为94.5%的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3kg吡啶和4kg水。在0.09MPa下，控制反应温度为80℃，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.2%时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体277.1kg，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为97%，氢氰酸残余0.06%。
剧烈搅拌下于50℃向反应釜3中加人215.6kg质量分数为70%的硫酸，加入同时，进行冷却，温度控制在50℃。加入完毕，于65℃再反应40分钟，用HPLC监控2-羟基-4-甲硫基丁腈的残留量，当2-羟基-4-甲硫基丁腈完全转变成2-羟基-4-甲硫基丁酰胺为反应终点，2-羟基-4-甲硫基丁腈的转化率高达99.8%以上。然后慢慢向2-羟基-4-甲硫基丁酰胺硫酸盐反应物中加入25%氨水，中和反应温度不超过20℃，中和终点pH控制在6.5，中和完毕后，静止冷却至0℃结晶，抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品（为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的混合晶体，滤饼）共计461kg，经过分析，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含65.5%，硫酸铵含25.8%。
向抽滤机的滤饼中加入160kg的5℃的水，在5℃条件下搅拌溶解硫酸铵，然后抽滤，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品350kg（湿品），D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺含量为84%，硫酸铵含量为7.4%。
上述得到的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品返回反应釜3中，加水溶解，加热至85℃，加水量以D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺恰好完全溶解为准。冷却至0℃，结晶，抽滤，得结晶和重结晶母液。结晶转移至烘干设备烘干，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺313kg，收率为95.3%，纯度为99.5%。重结晶母液套用至下一批重结晶。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，制备得氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ经脱氨处理得氢氰酸混合气Ⅱ；
B、所述氢氰酸混合气Ⅱ与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系；
C、所述2-羟基-4-甲硫基丁腈体系在无机酸的存在下进行水合反应，反应结束后，用氨气或者氨水调节反应液pH至5.0～6.5，冷却结晶，固液分离得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和无机酸铵盐的结晶混合物，为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品。
2.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：步骤A所述的脱氨处理是将氢氰酸混合气Ⅰ通入质量分数为75%～90%的硫酸进行脱氨处理。
3.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：步骤B所述的甲硫基丙醛为未经纯化的甲硫基丙醛，其中含质量分数94.5%～96%的甲硫基丙醛、质量分数3.5%～5.3%的轻组分和质量分数0.2%～0.5%的重组分；所述轻组分为甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重组分为甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。
4.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：步骤B所述的碱为有机碱和/或无机碱；所述碱的用量为维持反应体系的pH为4.0～6.5。
5.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，氢氰酸与甲硫基丙醛的摩尔比为1:1.0～1.05，反应压力为0.09～0.5MPa，反应温度为30～80℃。
6.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，所述的无机酸为硫酸，2-羟基-4-甲硫基丁腈与硫酸的摩尔比为1:0.5～1；所述硫酸的质量分数为50%～80%，反应温度控制在40～70℃。
7.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，用氨气或者氨水调节反应液pH的温度控制在10～30℃。
8.根据权利要求1至7任一项所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：所述步骤C后包括对D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品的纯化步骤：
1）将D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品与5～10℃的水合并，搅拌溶解无机酸铵盐，固液分离得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品；
2）所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺半成品用粗品质量的2～4倍的水溶解，冷却结晶，分离得结晶和重结晶母液；结晶烘干，得高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺成品。
9.根据权利要求8所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的制备方法，其特征在于：所述重结晶母液循环至步骤1），用于下次生产出的粗品中无机酸铵盐的溶解。
10.利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺的方法，其特征在于：所述生产装置包括氢氰酸合成塔（1）、酸塔（2）、反应釜（3）和分离装置（4），所述酸塔（2）中盛有质量分数为75%～90%的硫酸，所述反应釜（3）设有压力及温度调节辅助装置，氢氰酸合成塔（1）的出气口通过管道与酸塔（2）的进气口连通，酸塔（2）的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜（3）连通；
A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，通过氢氰酸合成塔（1）制备氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔（2）脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ；
B、所述氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以250～350L/min的速度通入反应釜（3）中的甲硫基丙醛中，在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈体系；
C、剧烈搅拌下，向反应釜（3）中加入硫酸与2-羟基-4-甲硫基丁腈体系混合，进行水合反应，硫酸的质量分数为50%～80%，反应温度控制在40～70℃充分反应；反应结束后，用氨气或者氨水调节反应液pH至5.0～6.5，冷却结晶，经分离装置（4）固液分离得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺和硫酸铵的结晶混合物，为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酰胺粗品。
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