CN103626803B

CN103626803B - 替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN103626803B
Application number: CN201310346710.5A
Authority: CN
Inventors: 潘旭松; 肖宁; 王勇; 向志祥; 陆崇玉; 贾晓曼; 罗杰; 郑伟
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-08-23
Filing date: 2013-08-09
Publication date: 2017-12-15
Anticipated expiration: 2033-08-09
Also published as: CN103626803A

Abstract

本发明涉及替诺福韦二吡呋酯的固体。所述固体为：(1)式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物；或者，(2)式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐。本发明还涉及所述替诺福韦二吡呋酯的固体的制备方法，含有这些固体的药物组合物，以及这些固体在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

Description

替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及预防或/和治疗病毒感染药物替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和这些固体在制备预防和/或治疗病毒感染，特别乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的用途，以及含有这些固体的药物组合物。

背景技术

替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil)，化学名为：9-[2-(R)-[[双[[(异丙氧基羰基)氧基]甲氧基]膦酰基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，其分子结构式如式I所示：

替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的酯类前体药物，是一种无环类核苷酸逆转录酶抑制剂，具有广谱抗病毒作用，可抑制HIV-1、HIV-2的逆转录酶及HBV聚合酶，从而抑制病毒复制。替诺福韦二吡呋酯口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5'-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后由于缺乏3'-羟基而导致DNA延长受阻，从而抑制病毒的复制。与同类药物相比，替诺福韦二吡呋酯用于乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV/AIDS)感染的预防或/和治疗，具有更高的安全性和更低的耐药性。目前，替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate)的单方制剂已在国内外上市。

单用核苷类药物进行抗病毒预防或/和治疗往往易导致耐药和应答不佳，解决这一问题的重要策略之一是联合用药治疗，因此，开发更安全有效、低耐药的抗乙肝、抗艾复方药物将成为未来的发展方向。目前，已有多种包含替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的复方制剂处于不同的开发阶段中，比如：替诺福韦二吡呋酯富马酸盐/恩曲他滨(Emtricitabine)、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐/恩曲他滨/依法韦仑(Efavirenz)、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐/恩曲他滨/盐酸利匹韦林(Rilpivrine HCl)、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐/恩曲他滨/埃替拉韦(Elvitegravir)/Cobicistat等复方制剂已在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等上市；替诺福韦二吡呋酯富马酸盐/拉米夫定(Lamivudine)、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐/拉米夫定/依法韦仑等复方在国外正处于注册或注册前阶段。

在上述的复方中，除了替诺福韦二吡呋酯外，恩曲他滨或拉米夫定是另一个重要活性成分。拉米夫定和恩曲他滨为结构类似物(拉米夫定结构中嘧啶环5-位上被氟取代即为恩曲他滨)，亦为核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1、HIV-2、HBV均有抗病毒活性，它们在国内外均已上市。它们可按照专利文献CN1132073A、CN1563002A、CN1149871A、CN1563003A等中公开的方法制备得到。拉米夫定和恩曲他滨结构式分别见式II和式III：

替诺福韦二吡呋酯由于其固态熔点较低，水中溶解度较小，不利于药物制剂的制备和在药物制剂中的溶出，因此替诺福韦二吡呋酯被开发成富马酸盐的形式用于单方制剂和复方制剂。替诺福韦二吡呋酯富马酸盐虽然在水溶性、物理性状等方面较替诺福韦二吡呋酯有较大改善，但替诺福韦二吡呋酯富马酸盐具有复杂的多晶现象，如专利文献CN101066980A、CN101781335A、CN101948485A、WO2007013086、WO2008140302、WO2009064174等中公开了替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的多种晶型(包括无定形)，比如CN101778855A中表明，分析若干商业上可获得的替诺福韦二吡呋酯富马酸盐，发现这些产品均为不同晶型的混合物，这可能导致替诺福韦二吡呋酯富马酸盐在制备、贮存中发生晶型转换，进而导致质量、药效不稳定。

另外，当替诺福韦二吡呋酯富马酸盐用于复方制剂时，其化学稳定性较大的受其他活性成分或辅料的影响，比如，WO2006135932中将替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、恩曲他滨、依法韦仑和其他辅料混合在一起，导致替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的迅速降解。

因此，为了克服上述现有技术中的不足，有必要开发替诺福韦二吡呋酯的新固体形式(包括共晶、盐或复合物)，以期能进一步改善替诺福韦二吡呋酯或含替诺福韦二吡呋酯制剂的化学稳定性、工艺可控性等，进而加强产品的安全有效性，为广大患者提供更好的药品选择。

发明内容

本发明一个目的在于提供替诺福韦二吡呋酯的新的固体。该固体在物理性状、工艺可控性等方面优于现有技术。

本发明的另一目的在于提供上述替诺福韦二吡呋酯的固体的制备方法。

本发明的又一目的在于提供包含治疗有效量的上述替诺福韦二吡呋酯的固体的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供上述替诺福韦二吡呋酯的固体在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。

根据本发明的目的，本发明提供的替诺福韦二吡呋酯的固体，其为：

(1)式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物，

其中，m取值在0.5～1；X选自：DL-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、DL-苹果酸或D-苹果酸；

或者，

(2)式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐；

其中，n=1、2或3，B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸(又名：DL-乳酸)、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：DL-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、羟萘酸(又名：3-羟基-2-萘甲酸)、双羟萘酸(又名：4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)或朴酸)、氨基酸或酰化氨基酸(如乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺等)。

上述式IV中，“复合物”是指替诺福韦二吡呋酯与相应的酸通过氢键、离子键等非共价键的作用结合而共存的化合物，包括本技术领域熟知的盐、共晶或它们的混合形式等。该复合物还进一步包括它的多晶、溶剂合物、溶剂合物多晶、水合物、水合物多晶等形式。

上述式IV中，m取值在0.5～1，如m取0.5、0.75或1，其中m优选0.5或1，是指上述复合物结构中替诺福韦二吡呋酯与相应酸的摩尔组成比，可以通过¹H-NMR、元素分析、HPLC、X-射线衍射(例如单晶X-射线衍射)等方式表征。

在一具体实施方案中，式IV中：m为1，X为DL-酒石酸，即为DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯；或者，m为1，X为D-酒石酸，即为D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯；或者，m为1，X为DL-苹果酸，即为DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯；或者，m为1，X为D-苹果酸，即为D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯；或者，m为1，X为L-酒石酸，即为L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯。

上述式V中，所述“替诺福韦二吡呋酯共晶”是指替诺福韦二吡呋酯与酸以共晶形式形成的固体。“共晶”(Co-Crystals)是指一种具有固定化学计量比的多组分晶体，在该晶体中各组分是以分子水平，通过氢键或其他非共价键、非离子键的作用结合而共存。在药物共晶中，一般包括药物活性成分和另一种或多种共晶形成体(Co-crystal former)，如“替诺福韦二吡呋酯共晶”中，替诺福韦二吡呋酯为药物活性成分，酸为共晶形成体。当单独的纯共晶形成体在室温下以液态存在时，该共晶也被称为“溶剂合物”，其中溶剂为水时被称为“水合物”，如替诺福韦二吡呋酯与乙酸形成的共晶，可以称为替诺福韦二吡呋酯的乙酸溶剂合物。

上述“药物共晶”还包括这样一些具有固定化学计量比的多组分晶体，在这些晶体中药物活性成分与其他组分之间，一部分通过氢键或其他非共价键作用，另一部分通过离子键或介于氢键与离子键之间的作用力而结合。比如，替诺福韦二吡呋酯与一二元羧酸形成的复合物，其中该羧酸中的一个羧基以离子键与替诺福韦二吡呋酯结合，另一羧基以氢键与替诺福韦二吡呋酯结合，这种情况下也视替诺福韦二吡呋酯与该二羧酸形成了共晶。

上述式V中，“替诺福韦二吡呋酯盐”中“盐”的定义是本技术领域技术人员熟知的，是指由阳离子和阴离子通过离子键的作用而形成的化合物。“替诺福韦二吡呋酯盐”即指在替诺福韦二吡呋酯与酸组成的固体中，酸中的质子转移到了替诺福韦二吡呋酯上，质子化的替诺福韦二吡呋酯正离子与酸根负离子通过离子键作用而相互结合。

上述式V中，“替诺福韦二吡呋酯共晶或盐”还包括替诺福韦二吡呋酯共晶或盐的溶剂合物、水合物等形式。当替诺福韦二吡呋酯共晶在某种溶剂中制备、浆化或结晶时，该溶剂有可能进入到替诺福韦二吡呋酯共晶或盐晶体中，形成溶剂合物；当该溶剂为水时，即有可能形成水合物。

确定“共晶”或“盐”的方法是本技术领域技术人员熟知的，如用X-射线衍射(例如单晶或X-射线粉末衍射)分析等。

上述式V中，“替诺福韦二吡呋酯共晶或盐”根据结构中替诺福韦二吡呋酯和酸B的化学计量数和其固体形式，一般表述为“替诺福韦二吡呋酯B(n:1)共晶”或“替诺福韦二吡呋酯B(n:1)盐”，其中B和n的定义如式V中所述。可以理解的是，“n:1”即为替诺福韦二吡呋酯共晶或盐中替诺福韦二吡呋酯与酸B的摩尔组成比，可通过¹H-NMR、元素分析、HPLC、X-射线衍射(例如单晶或X-射线粉末衍射)等方式获得。

在一具体实施方案中，式V中，n=3，B选自：磷酸、柠檬酸、单宁酸(又名：鞣酸)或海藻酸。在本实施方案中，“替诺福韦二吡呋酯共晶”优选为替诺福韦二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(3:1)共晶。

在一具体实施方案中，式V中，n=2，B选自：硫酸、过硫酸、硫氰酸、磷酸、碳酸、甘油磷酸、乙二磺酸、丁二磺酸、萘-1,5-二磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、柠檬酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、双羟萘酸(又名：4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)或朴酸)、天门冬氨酸、谷氨酸。在本实施方案中，“替诺福韦二吡呋酯共晶”优选为替诺福韦二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(2:1)柠檬酸共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(2:1)共晶。在本实施方案中，“替诺福韦二吡呋酯盐”优选为替诺福韦二吡呋酯硫酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯萘-1,5-二磺酸(2:1)盐。

在一具体实施方案中，式V中，n=1，B选自：盐酸、硫酸、过硫酸、硫氰酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、碳酸、十二烷基硫酸、甘油磷酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、牛磺酸、樟脑磺酸、环己氨磺酸、氨基磺酸、乙二磺酸、丁二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对羟基苯磺酸、邻羟基苯磺酸、2,5-二羟基苯磺酸、对氨基苯磺酸、糖精、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、甲酸、乙酸、羟乙酸、2,2-二氯乙酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、消旋乳酸(又名：DL-乳酸)、环戊烷丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、L-苹果酸、D-苹果酸、消旋苹果酸(又名：DL-苹果酸)、L-酒石酸、D-酒石酸、外消旋酒石酸(又名：DL-酒石酸)、内消旋酒石酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、癸二酸、柠檬酸、苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸、龙胆酸、4-氨基水杨酸、苯乙酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸、消旋扁桃酸(又名：DL-扁桃酸)、3-苯基丙酸、肉桂酸、咖啡酸、苯丁酸、苦味酸、烟酸、乳清酸、奎尼酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、乳糖酸、樟脑酸、半乳糖二酸(又名：粘酸)、单宁酸(又名：鞣酸)、海藻酸、羟萘酸(又名：3-羟基-2-萘甲酸)、双羟萘酸(又名：4,4'-亚甲基二(3-羟基-2-萘甲酸)或朴酸)、乙酰氨乙酸、马尿酸、天门冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、天门冬酰胺。在本实施方案中，“替诺福韦二吡呋酯共晶”优选为替诺福韦二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替诺福韦二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯棕榈酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硬脂酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯苯甲酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯烟酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马尿酸(1:1)共晶。在本实施方案中，“替诺福韦二吡呋酯盐”优选为替诺福韦二吡呋酯盐酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫氰酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯氢溴酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硝酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯甲磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯牛磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯对甲苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯2,5-二羟基苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)盐。

根据本发明的目的，本发明提供了所述替诺福韦二吡呋酯的固体的制备方法，所述制备方法选自以下方法中：

方法一：式IV所示替诺福韦二吡呋酯复合物的制备方法，该方法包括：

(1)将替诺福韦二吡呋酯和DL-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、DL-苹果酸或D-苹果酸溶解在溶剂中；

(2)析出固体；

(3)分离所析出的固体；

(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或将分离的固体进一步纯化后再干燥；

或者，

方法二：式V所示替诺福韦二吡呋酯共晶或盐的制备方法，该方法包括：

(1)在溶剂中，形成一种包含替诺福韦二吡呋酯和酸的溶液；

(2)析晶；

(3)分离所析出的固体；

(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或将分离的固体进一步纯化后再干燥。

上述制备方法一的步骤(1)中，所述替诺福韦二吡呋酯可以按照专利文献CN1264387A、WO2008007392、CN101574356A等中公开的方法制得。这些文献通过引用的方式并入到本申请中。所述替诺福韦二吡呋酯可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。“DL-酒石酸”是指L-酒石酸与D-酒石酸等比例组成的外消旋酒石酸；“DL-苹果酸”是指L-苹果酸与D-苹果酸等比例组成的外消旋苹果酸。

上述方法一的步骤(1)中，所述“溶剂”是指对替诺福韦二吡呋酯和酸有一定溶解度，同时能在其中形成上述替诺福韦二吡呋酯复合物的溶剂。这些溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物。所述溶剂与替诺福韦二吡呋酯的重量比一般为3:1～100:1。

上述方法一的步骤(1)中，替诺福韦二吡呋酯与DL-酒石酸、D-酒石酸、L-酒石酸、DL-苹果酸或D-苹果酸的投料摩尔比一般为0.5:1～2:1。

上述方法一的步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂、加晶种等方法的单用或联用。所述的“反溶剂”是指在常温下对所形成的替诺福韦二吡呋酯复合物溶解性不好且能与溶解替诺福韦二吡呋酯和酸的溶剂混溶的溶剂，如正己烷、环己烷、石油醚、乙醚、乙酸乙酯、正庚烷、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物。所述反溶剂与溶解替诺福韦二吡呋酯和酸的溶剂的体积比一般为0.2:1～5:1。

上述方法一的步骤(3)中，所述“分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选地，可用步骤(1)中的溶剂对所分离的固体进行洗涤。

上述方法一的步骤(4)中，所述“干燥”方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。

上述方法二的步骤(1)中，替诺福韦二吡呋酯可以按照专利文献CN1264387A、WO2008007392、CN101574356A等中公开的方法制得。这些文献通过引用的方式并入到本申请中。替诺福韦二吡呋酯可以任何形态存在，如包括晶型、无定形或它们的混合形式。

上述方法二的步骤(1)中，所述“溶剂”是指对替诺福韦二吡呋酯和酸有一定溶解度，同时能在其中形成替诺福韦二吡呋酯共晶或盐的溶剂。这些溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、正丁醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、石油醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、丙酮、丁酮、戊酮、环己酮、甲苯、二甲苯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等或它们的混合物。所述溶剂与替诺福韦二吡呋酯的重量比一般为3:1～100:1。

上述方法二的步骤(1)中，所述“酸”选自式V中B所代表的酸。替诺福韦二吡呋酯与酸投料摩尔比一般为4:1～0.5:1，当制备替诺福韦二吡呋酯酸(3:1)共晶或盐时，替诺福韦二吡呋酯与酸投料摩尔比一般为3.5:1～2.7:1；当制备替诺福韦二吡呋酯酸(2:1)共晶或盐时，替诺福韦二吡呋酯与酸投料摩尔比一般为2.5:1～1.7:1；当制备替诺福韦二吡呋酯酸(1:1)共晶或盐时，替诺福韦二吡呋酯与酸投料摩尔比一般为1.5:1～0.5:1。

上述方法二的步骤(2)中，所述“析晶”方法包括冷却析晶，加入反溶剂析晶，浓缩出部分溶剂后析晶、加入晶种析晶等，这些方法可以单独使用也可以组合使用。所述的“反溶剂”是指在常温下对所形成的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐溶解性不好的且能与溶解替诺福韦二吡呋酯和酸的适宜溶剂混溶的溶剂，如正己烷、环己烷、石油醚等。所述反溶剂与溶解替诺福韦二吡呋酯和酸的适宜溶剂的体积比一般为0.2:1～5:1。

上述方法二的步骤(3)中，所述“分离”方法包括过滤或离心等。可选地，可以用适宜溶剂对所收集固体进行洗涤。

上述方法二的步骤(4)中，所述“干燥”方式包括常压干燥、减压干燥或它们的组合应用。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯

在一实施方案中，式IV中，m选为1，X选为DL-酒石酸，即提供了替诺福韦二吡呋酯与DL-酒石酸以1:1摩尔组成比形成的复合物，称为“DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯”。

在一实施方案中，本发明提供了一种DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该方法包括：

(1)将替诺福韦二吡呋酯和DL-酒石酸溶解在适宜溶剂中；

(2)析出固体；

(3)分离所析出的固体；

(4)可选地，将分离的固体进行干燥，或进一步纯化后再干燥。

上述制备方法步骤(1)中，所述“适宜溶剂”选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等或它们的混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合物。所述适宜溶剂与替诺福韦二吡呋酯的重量比一般为7:1～80:1。

上述制备方法步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选为35～50℃。

上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦二吡呋酯与DL-酒石酸的投料摩尔比一般0.5:1～1.5:1，优选0.8:1～1.2:1。

上述制备方法步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体、加晶种等方法的单用或联用。所述“反溶剂”选自乙醚、乙酸乙酯、正庚烷、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，优选为异丙醚。所述反溶剂与溶解替诺福韦二吡呋酯和DL-酒石酸的适宜溶剂的体积比一般为0.3:1～3:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。

上述制备方法步骤(3)中，所述“分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。

上述制备方法步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～60℃，优选为25～40℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。

该实施方案所制备的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯是一种晶体。

因此，本发明提供了一种DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.7°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、13.4°±0.2°、16.8°±0.2°、17.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.5±0.2°和23.6°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明所述的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.7°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、13.4°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.6°±0.2°、17.9°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.5°±0.2°、23.6°±0.2°、26.1°±0.2°、29.1°±0.2°和30.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

进一步地，所述DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有以下的特征衍射峰及其相对强度：

2θ(°)	相对强度(%)
		7.7±0.2°	9
10.1±0.2°	100
		10.8±0.2°	9
13.4±0.2°	14
		16.3±0.2°	8
16.8±0.2°	18

17.6±0.2°	16
		17.9±0.2°	5
19.2±0.2°	10
		20.6±0.2°	7
21.4±0.2°	9
		22.5±0.2°	10
23.6±0.2°	17
		26.1±0.2°	5
29.1±0.2°	7
		30.5±0.2°	7

在一具体实施方案中，本发明所述的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为6.7°±0.2°、7.7°±0.2°、8.0°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、11.9°±0.2°、13.4°±0.2°、14.7°±0.2°、15.3°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.6°±0.2°、17.9°±0.2°、19.2°±0.2°、20.0°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.5°±0.2°、22.9°±0.2°、23.6°±0.2°、26.1°±0.2°、26.9°±0.2°、27.8°±0.2°、29.1°±0.2°、29.8°±0.2°、30.5°±0.2°、32.1°±0.2°和33.9°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

2θ(°)	相对强度(%)
		6.7±0.2°	4
7.7±0.2°	9
		8.0±0.2°	3
10.1±0.2°	100

10.8±0.2°	9
		11.9±0.2°	3
13.4±0.2°	14
		14.7±0.2°	4
15.3±0.2°	3
		16.3±0.2°	8
16.8±0.2°	18
		17.6±0.2°	16
17.9±0.2°	5
		19.2±0.2°	10
20.0±0.2°	4
		20.6±0.2°	7
21.4±0.2°	9
		22.1±0.2°	4
22.5±0.2°	10
		22.9±0.2°	3
23.6±0.2°	17
		26.1±0.2°	5
26.9±0.2°	4
		27.8±0.2°	4
29.1±0.2°	7
		29.8±0.2°	3

30.5±0.2°	7
		32.1±0.2°	3
33.9±0.2°	3

在一具体实施方案中，本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱(升温速率：10℃/分)的特征为：吸热峰峰值温度在131℃至141℃范围内。

在一具体实施方案中，本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图6所示的DSC图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的晶型纯度(即DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯中含晶型A的质量百分含量)一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。

D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯

在一实施方案中，式IV中，m选为1，X选为D-酒石酸，即提供了替诺福韦二吡呋酯与D-酒石酸以1:1摩尔组成比形成的复合物，称为“D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯”。

在一实施方案中，本发明提供了一种D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该方法包括：

(1)将替诺福韦二吡呋酯和D-酒石酸溶解在适宜溶剂中；

(2)析出固体；

(3)分离所析出的固体；

上述制备方法步骤(1)中，所述“适宜溶剂”选自异丙醇、四氢呋喃、丙酮等或它们的混合物，优选为异丙醇。所述适宜溶剂与替诺福韦二吡呋酯的重量比一般为10:1～30:1。

上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦二吡呋酯与D-酒石酸的投料摩尔比一般0.5:1～1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。

上述制备方法步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体、加晶种等方法的单用或联用。所述“反溶剂”选自乙醚、乙酸乙酯、正庚烷、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，优选为异丙醚。所述反溶剂与溶解替诺福韦二吡呋酯和D-酒石酸的适宜溶剂的体积比一般为0.2:1～3:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。

该实施方案所制备的D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯是一种晶体。

因此，本发明提供了一种D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.7°±0.2°、10.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、20.5°±0.2°、24.7°±0.2°和28.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明所述的D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.8°±0.2°、14.4°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.7°±0.2°、18.9°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、24.7°±0.2°和28.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

进一步地，所述D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有以下的特征衍射峰及其相对强度：

2θ(°)	相对强度(%)
		4.7±0.2°	100
10.4±0.2°	7
		11.8±0.2°	5

14.4±0.2°	5
		16.5±0.2°	24
17.1±0.2°	12
		17.7±0.2°	8
18.9±0.2°	6
		20.5±0.2°	39
20.9±0.2°	9
		21.7±0.2°	7
24.7±0.2°	17
		28.1±0.2°	7

在一具体实施方案中，本发明所述的D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.7°±0.2°、10.4°±0.2°、11.0°±0.2°、11.8°±0.2°、13.3°±0.2°、14.4°±0.2°、14.6°±0.2°、15.3°±0.2°、16.5°±0.2°、17.1°±0.2°、17.7°±0.2°、18.9°±0.2°、20.5°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、24.7°±0.2°、28.1°±0.2°、29.1°±0.2°和33.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

2θ(°)	相对强度(%)
		4.7±0.2°	100
10.4±0.2°	7
		11.0±0.2°	3
11.8±0.2°	5
		13.3±0.2°	3

14.4±0.2°	5
		14.6±0.2°	4
15.3±0.2°	2
		16.5±0.2°	24
17.1±0.2°	12
		17.7±0.2°	8
18.9±0.2°	6
		20.5±0.2°	39
20.9±0.2°	9
		21.7±0.2°	7
24.7±0.2°	17
		28.1±0.2°	7
29.1±0.2°	2
		33.5±0.2°	2

在一具体实施方案中，本发明提供的D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图2所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的晶型纯度(即D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯中含晶型A的质量百分含量)一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。

DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯

在一实施方案中，式IV中，m选为1，X选为DL-苹果酸，即提供了替诺福韦二吡呋酯与DL-苹果酸以1:1摩尔组成比形成的复合物，称为“DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯”。

在一实施方案中，本发明提供了一种DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该方法包括：

(1)将替诺福韦二吡呋酯和DL-苹果酸溶解在适宜溶剂中；

(2)析出固体；

(3)分离所析出的固体；

上述制备方法步骤(1)中，所述“适宜溶剂”选自异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈等或它们的混合物，优选为异丙醇。所述适宜溶剂与替诺福韦二吡呋酯的重量比一般为3:1～10:1。

上述制备方法步骤(1)中，所述溶解的温度一般为20℃至溶剂沸点，优选35～50℃。

上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦二吡呋酯与DL-苹果酸的投料摩尔比一般0.5:1～1.5:1，优选0.8:1～1.2:1。

上述制备方法步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体、加晶种等方法的单用或联用。所述“反溶剂”选自乙醚、乙酸乙酯、正庚烷、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，优选为异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物。所述反溶剂与溶解替诺福韦二吡呋酯和DL-苹果酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～5:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。

上述制备方法步骤(3)中，所述”分离”可以采用过滤等本技术领域内的常规方法。可选地，可以用步骤(1)中的适宜溶剂对所收集的固体进行洗涤。

该实施方案所制备的DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯是一种晶体。

因此，本发明提供了一种DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为5.0°±0.2°、8.1°±0.2°、10.1°±0.2°、13.1°±0.2°、13.8°±0.2°、17.2°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°和25.2°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明所述的DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为5.0°±0.2°、5.9°±0.2°、7.4°±0.2°、8.1°±0.2°、9.1°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、11.6°±0.2°、12.6°±0.2°、13.1°±0.2°、13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、14.8°±0.2°、16.1°±0.2°、17.2°±0.2°、18.4°±0.2°、19.4°±0.2°、20.1°±0.2°、21.3°±0.2°、21.7°±0.2°、22.9°±0.2°、23.4°±0.2°、24.4°±0.2°、25.2°±0.2°、26.2°±0.2°、27.7°±0.2°和30.4°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

进一步地，所述DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有以下的特征衍射峰及其相对强度：

2θ(°)	相对强度(%)
		5.0±0.2°	100
5.9±0.2°	34
		7.4±0.2°	31
8.1±0.2°	48
		9.1±0.2°	39
10.1±0.2°	96
		10.8±0.2°	26
11.6±0.2°	28
		12.6±0.2°	24
13.1±0.2°	40
		13.8±0.2°	55
14.5±0.2°	23
		14.8±0.2°	20
16.1±0.2°	28
		17.2±0.2°	98

18.4±0.2°	33
		19.4±0.2°	48
20.1±0.2°	82
		21.3±0.2°	36
21.7±0.2°	21
		22.9±0.2°	27
23.4±0.2°	31
		24.4±0.2°	31
25.2±0.2°	86
		26.2±0.2°	14
27.7±0.2°	15
		30.4±0.2°	22

在一具体实施方案中，本发明提供的DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图3所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱(升温速率：10℃/分)的特征为：吸热峰峰值温度在69℃至79℃范围内。

在一具体实施方案中，本发明提供的DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图7所示的DSC图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的晶型纯度((即DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯中含晶型A的质量百分含量))一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。

D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯

在一实施方案中，式IV中，m选为1，X选为D-苹果酸，即提供了替诺福韦二吡呋酯与D-苹果酸以1:1摩尔组成比形成的复合物，称为“D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯”。

在一实施方案中，本发明提供了一种D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，该方法包括：

(1)将替诺福韦二吡呋酯和D-苹果酸溶解在适宜溶剂中；

(2)析出固体；

(3)分离所析出的固体；

上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦二吡呋酯与D-苹果酸的投料摩尔比一般0.5:1～1.5:1，优选为0.8:1～1.2:1。

上述制备方法步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体、加晶种等方法的单用或联用。所述“反溶剂”选自乙醚、乙酸乙酯、正庚烷、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，优选为异丙醚。所述反溶剂与溶解替诺福韦二吡呋酯和D-苹果酸的适宜溶剂的体积比一般为0.5:1～3:1。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。

该实施方案所制备的D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯是一种晶体。

因此，本发明提供了一种D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A”)。该晶型的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.8°±0.2°、8.1°±0.2°、11.8°±0.2°、14.1°±0.2°、16.6°±0.2°、18.9°±0.2°、21.0°±0.2°、22.6°±0.2°和24.1°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明所述的D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.8°±0.2°、8.1°±0.2°、9.9°±0.2°、11.8°±0.2°、12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.6°±0.2°、14.1°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、16.8°±0.2°、18.1°±0.2°、18.9°±0.2°、19.5°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.6°±0.2°、24.1°±0.2°、25.0°±0.2°和25.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

进一步地，所述D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有以下的特征衍射峰及其相对强度：

2θ(°)	相对强度(%)
		7.8±0.2°	73
8.1±0.2°	69
		9.9±0.2°	12
11.8±0.2°	69
		12.0±0.2°	41
12.4±0.2°	10
		13.6±0.2°	25
14.1±0.2°	47
		16.1±0.2°	30
16.6±0.2°	81
		16.8±0.2°	26
18.1±0.2°	15
		18.9±0.2°	47
19.5±0.2°	14

20.3±0.2°	22
		21.0±0.2°	80
21.4±0.2°	44
		21.6±0.2°	16
22.6±0.2°	100
		24.1±0.2°	66
25.0±0.2°	34
		25.5±0.2°	28

在一具体实施方案中，本发明所述的D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为7.8°±0.2°、8.1°±0.2°、9.9°±0.2°、10.5°±0.2°、11.2°±0.2°、11.8°±0.2°、12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.6°±0.2°、14.1°±0.2°、14.7°±0.2°、16.1°±0.2°、16.6°±0.2°、16.8°±0.2°、18.1°±0.2°、18.9°±0.2°、19.5°±0.2°、20.3°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、21.6°±0.2°、22.6°±0.2°、24.1°±0.2°、24.3°±0.2°、25.0°±0.2°、25.5°±0.2°、26.1°±0.2°、27.4°±0.2°、28.7°±0.2°、32.5°±0.2°和33.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

2θ(°)	相对强度(%)
		7.8±0.2°	73
8.1±0.2°	69
		9.9±0.2°	12
10.5±0.2°	9
		11.2±0.2°	8
11.8±0.2°	69

12.0±0.2°	41
		12.4±0.2°	10
13.6±0.2°	25
		14.1±0.2°	47
14.7±0.2°	9
		16.1±0.2°	30
16.6±0.2°	81
		16.8±0.2°	26
18.1±0.2°	15
		18.9±0.2°	47
19.5±0.2°	14
		20.3±0.2°	22
21.0±0.2°	80
		21.4±0.2°	44
21.6±0.2°	16
		22.6±0.2°	100
24.1±0.2°	66
		24.3±0.2°	8
25.0±0.2°	34
		25.5±0.2°	28
26.1±0.2°	5
		27.4±0.2°	8

28.7±0.2°	7
		32.5±0.2°	8
33.5±0.2°	6

在一具体实施方案中，本发明提供的D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图4所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱(升温速率：10℃/分)的特征为：吸热峰峰值温度在80℃至90℃范围内。

在一具体实施方案中，本发明提供的D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图8所示的DSC图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的晶型纯度(即D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯中含晶型A的质量百分含量)一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。

L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A

在一实施方案中，式IV中，m选为1，X选为L-酒石酸，即提供了替诺福韦二吡呋酯与L-酒石酸以1:1摩尔组成比形成的复合物，称为“L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯”。

该实施方案所制备的L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯是一种晶体。

因此，本发明提供了一种L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯的晶型(为了表述方便，将该晶型称为“L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A”)。该L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.0°±0.2°、6.9°±0.2°、7.5°±0.2°、8.4°±0.2°、17.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2°和22.5°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明所述的L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.0°±0.2°、6.3°±0.2°、6.5°±0.2°、6.9°±0.2°、7.5°±0.2°、8.4°±0.2°、9.2°±0.2°、10.3°±0.2°、11.4°±0.2°、12.2°±0.2°、13.0°±0.2°、13.8°±0.2°、15.0°±0.2°、16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.5°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、24.9°±0.2°、25.3°±0.2°、26.0°±0.2°、27.5°±0.2°和28.2°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

进一步地，所述L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有以下的特征衍射峰及其相对强度：

2θ(°)	相对强度(%)
		4.0±0.2°	100
6.3±0.2°	31
		6.5±0.2°	38
6.9±0.2°	45
		7.5±0.2°	37
8.4±0.2°	64
		9.2±0.2°	27
10.3±0.2°	23
		11.4±0.2°	18
12.2±0.2°	26
		13.0±0.2°	23
13.8±0.2°	19
		15.0±0.2°	15
16.0±0.2°	28
		17.1±0.2°	68
18.0±0.2°	25
		18.7±0.2°	53
19.7±0.2°	50

20.3±0.2°	32
		20.7±0.2°	30
21.0±0.2°	32
		21.6±0.2°	16
22.5±0.2°	52
		23.3±0.2°	18
23.8±0.2°	12
		24.4±0.2°	15
24.9±0.2°	20
		25.3±0.2°	24
26.0±0.2°	18
		27.5±0.2°	12
28.2±0.2°	11

在一具体实施方案中，本发明所述的L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱(使用Cu-Kα辐射)的特征为：在2θ值为4.0°±0.2°、6.3°±0.2°、6.5°±0.2°、6.9°±0.2°、7.5°±0.2°、8.4°±0.2°、9.2°±0.2°、10.3°±0.2°、11.4°±0.2°、12.2°±0.2°、13.0°±0.2°、13.8°±0.2°、15.0°±0.2°、16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2°、20.3°±0.2°、20.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.5°±0.2°、23.3°±0.2°、23.8°±0.2°、24.4°±0.2°、24.9°±0.2°、25.3°±0.2°、26.0°±0.2°、27.5°±0.2°、28.2°±0.2°和28.9°±0.2°等位置对应有特征衍射峰。

2θ(°)	相对强度(%)
		4.0±0.2°	100

6.3±0.2°	31
		6.5±0.2°	38
6.9±0.2°	45
		7.5±0.2°	37
8.4±0.2°	64
		9.2±0.2°	27
10.3±0.2°	23
		11.4±0.2°	18
12.2±0.2°	26
		13.0±0.2°	23
13.8±0.2°	19
		15.0±0.2°	15
16.0±0.2°	28
		17.1±0.2°	68
18.0±0.2°	25
		18.7±0.2°	53
19.7±0.2°	50
		20.3±0.2°	32
20.7±0.2°	30
		21.0±0.2°	32
21.6±0.2°	16
		22.5±0.2°	52

23.3±0.2°	18
		23.8±0.2°	12
24.4±0.2°	15
		24.9±0.2°	20
25.3±0.2°	24
		26.0±0.2°	18
27.5±0.2°	12
		28.2±0.2°	11
28.9±0.2°	7

在一具体实施方案中，本发明提供的L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图5所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的差示扫描量热(DSC)图谱(升温速率：10℃/分)的特征为：吸热峰峰值温度在114℃至124℃范围内。

在一具体实施方案中，本发明提供的L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A具有如图9所示的DSC图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的晶型纯度(即L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯中含晶型A的质量百分含量)一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。该含量可以通过X-射线粉末衍射法、差示扫描量热(DSC)法或红外吸收光谱法等测得。

本发明提供了一种L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的制备方法，该方法包括：

(1)将替诺福韦二吡呋酯和L-酒石酸溶解在甲醇或乙醇中；

(2)析出固体；

(3)分离所析出的固体；

上述制备方法步骤(1)中，替诺福韦二吡呋酯与L-酒石酸的投料摩尔比一般0.5:1～1.5:1，优选0.8:1～1.2:1。

上述制备方法步骤(2)中，所述“析出固体”的方法为本技术领域内常规的方法，如冷却，加入反溶剂，浓缩出部分溶剂体、加晶种等方法的单用或联用，优选冷却析晶。析出固体过程可以是静置的，也可是搅拌的。

上述制备方法步骤(4)中，所述“干燥”的温度一般为20～60℃，优选25～40℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。“进一步纯化”的方法包括重结晶、浆化、洗涤等形式。

根据本发明的目的，本发明提供了包含治疗有效量的所述替诺福韦二吡呋酯的固体或所述制备方法制得的替诺福韦二吡呋酯的固体以及药用辅料的药物组合物。

可选地，上述药物组合物或制剂还可以进一步包括另一种或多种抗病毒剂或抗病毒辅助试剂，包括但不限于恩曲他滨、拉米夫定、阿巴卡韦(Abacavir)、醋孟南(Acemannan)、安普那韦(Ainprenavir)、安普那韦(Amprenavir)、阿扎那韦(Atazanavir)、克拉夫定(Clevudine)、Cobicistat、达匹韦林(Dapivirine)、地瑞那韦(Darunavir)、地拉韦啶(Delavirdine)、去羟肌苷(Didanosine)、德罗格韦(Dolutegravir)、依法韦仑(Efavirenz)、埃替拉韦(Elvitegravir)、恩夫韦地(Enfuvirtide)、恩替卡韦(Entecavir)、依曲韦林(Etravirine)、泛昔洛韦(Famciclovir)、福沙那韦(Fosamprenavir)、谷胱甘肽(Glutathione)、茚地那韦(Indidnavir)、左旋咪唑(Levamisole)、洛匹那韦(Lopinavir)、马拉维若(Maraviroc)、奈非那韦(Nelfinavir)、奈韦拉平(Nevirapine)、喷昔洛韦(Penciclovir)、喷他脒(Pentamidine)、Phosphazid、丙帕锗(Propagermanium)、雷特格韦(Raltegravir)、利巴韦林(Ribavirin)、利匹韦林(Rilpivrine)、利托那韦(Ritonavir)、沙奎那韦(Saquinavir)、司他夫定(Stavudine)、替比夫定(Telbivudine)、替拉那韦(Tipranavir)、伏立诺他(Vorinostat)、扎西他滨(Zalcitabine)、齐多夫定(Zidovudine)等或它们的药用盐，其中优选Cobicistat、依法韦仑、埃替拉韦、盐酸利匹韦林。

优选地，本发明的药物组合物，其选自下列之一：

包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体和恩曲他滨的药物组合物；或者，

包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体、恩曲他滨和依法韦仑的药物组合物；或者，

包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体、恩曲他滨和盐酸立匹韦林的药物组合物；或者，

包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体、恩曲他滨、埃替拉韦和Cobicistat的药物组合物；或者，

包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体和拉米夫定的药物组合物；或者，

包含治疗有效量的所述的替诺福韦二吡呋酯的固体、拉米夫定和依法韦仑的药物组合物。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物(包括DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A)和药用辅料的药物组合物或制剂。

上述药物组合物或制剂可经口或不经口给药。经口服给药时，可采用常规的制剂技术制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。非经口服给药时，可采用常规的制剂技术将其制成透皮制剂、注射液、输液剂或栓剂等。

上述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规方法制备。例如将治疗有效量的式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，可选地与另一种或多种治疗有效量的活性成分，与一种或多种药用辅料混合或接触，然后将其制成所需的剂型。

上述药物组合物或制剂优选口服剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂以及缓释制剂或控释制剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。可以按照制备固体口服制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明优选的药物组合物或制剂。如片剂可采用湿法制粒压片等方式制备，可根据需要进行任意形式的包衣，如片剂可以制成任意释放形式(如速释、肠溶和缓控释等)；胶囊剂可采用湿法制粒装胶囊剂等方式制备，胶囊剂内容物可以制成任意释放形式(如速释制剂、肠溶制剂和缓控释制剂等)。

在一实施方案中，本发明提供的式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的粒径分布控制在95%小于200μm,优选小于180μm，再优选小于150μm，更优选小于100μm。在口服剂型中本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、分散剂、润滑剂或助留剂以及各类型的包衣材料等。

所述填充剂一般包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、糊精、磷酸氢钙、碳酸钙、甘露醇、微晶纤维素、山梨醇、葡萄糖等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇。

所述崩解剂一般包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素。

所述粘合剂一般包括微晶纤维素、预交化淀粉、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、阿拉伯胶、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆。

所述润滑剂一般包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸富马酸钾、棕榈酸、微分硅胶、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇、三乙酸甘油酯等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微分硅胶、三乙酸甘油酯。

如果需要，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如柠檬黄、氧化铁等各种药用或食用色素)、稳定剂(如碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸等)、表面活性剂(如吐温80、十二烷基硫酸钠等)包衣材料(如欧巴代，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂共聚物等。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种单方组合物或制剂，其中活性成分选自治疗有效量的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至400mg，例如约245mg(以替诺福韦二吡呋酯计)，其中“约”指±5%的范围。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种复方组合物或制剂，其中第一活性成分选自治疗有效量的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，第二活性成分为治疗有效量的恩曲他滨。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至400mg，例如含上述第一活性成分约245mg(以替诺福韦二吡呋酯计)和第二活性成分(恩曲他滨)约200mg，其中“约”指±5%的范围。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种复方组合物或制剂，其中第一活性成分选自治疗有效量的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，第二活性成分为治疗有效量的恩曲他滨，第三活性成分为治疗有效量的依法韦仑。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至700mg，例如含上述第一活性成分约245mg(以替诺福韦二吡呋酯计)、第二活性成分(恩曲他滨)约200mg和第三活性成分(依法韦仑)约600mg，其中“约”指±5%的范围。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种复方组合物或制剂，其中第一活性成分选自治疗有效量的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，第二活性成分为治疗有效量的恩曲他滨，第三活性成分为治疗有效量的盐酸利匹韦林。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至400mg，例如含上述第一活性成分约245mg(以替诺福韦二吡呋酯计)、第二活性成分(恩曲他滨)约200mg和第三活性成分(盐酸利匹韦林)约25mg(以利匹韦林计)，其中“约”指±5%的范围。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种复方组合物或制剂，其中第一活性成分选自治疗有效量的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，第二活性成分为治疗有效量的恩曲他滨，第三活性成分为治疗有效量的埃替拉韦，第四活性成分为治疗有效量的Cobicistat。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至400mg，例如含上述第一活性成分约245mg(以替诺福韦二吡呋酯计)、第二活性成分(恩曲他滨)约200mg、第三活性成分(埃替拉韦)约150mg和第四活性成分(Cobicistat)约150mg，其中“约”指±5%的范围。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种复方组合物或制剂，其中第一活性成分选自治疗有效量的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，第二活性成分为治疗有效量的拉米夫定。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至400mg，例如含上述第一活性成分约245mg(以替诺福韦二吡呋酯计)和第二活性成分(拉米夫定)约300mg，其中“约”指±5%的范围。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种复方组合物或制剂，其中第一活性成分选自治疗有效量的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，第二活性成分为治疗有效量的拉米夫定，第三活性成分为治疗有效量的依法韦仑。该组合物或制剂优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至700mg，例如含上述第一活性成分约245mg(以替诺福韦二吡呋酯计)、第二活性成分(拉米夫定)约300mg和第三活性成分(依法韦仑)约600mg，其中“约”指±5%的范围。

上述药物组合物或制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如将DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的一种或多种与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

上述组合物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨或拉米夫定、或另一个活性成分的副作用和耐药性；同时可能会增加患者的依从性。

综上所述，本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯明显区别于替诺福韦二吡呋酯现有的固体，是替诺福韦二吡呋酯新的复合物固体。替诺福韦二吡呋酯这些新的复合物固体制备方法简便可控，物理性状、稳定性、溶解性、制剂适应性等不低于或优于原研富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯的其他盐，具有良好的工业化实用性。

在一具体实施方案中，本发明提供一种包含治疗有效量的式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐和药用辅料的药物组合物或制剂。

在一具体实施方案中，本发明提供一种包含治疗有效量的式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐和恩曲他滨或拉米夫定的药物组合物或制剂。

可选地，上述药物组合物还可以进一步包括另一种或多种抗病毒剂或抗病毒辅助试剂，包括但不限于阿巴卡韦(Abacavir)、醋孟南(Acemannan)、安普那韦(Ainprenavir)、安普那韦(Amprenavir)、阿扎那韦(Atazanavir)、克拉夫定(Clevudine)、Cobicistat、达匹韦林(Dapivirine)、地瑞那韦(Darunavir)、地拉韦啶(Delavirdine)、去羟肌苷(Didanosine)、德罗格韦(Dolutegravir)、依法韦仑(Efavirenz)、埃替拉韦(Elvitegravir)、恩夫韦地(Enfuvirtide)、恩替卡韦(Entecavir)、依曲韦林(Etravirine)、泛昔洛韦(Famciclovir)、福沙那韦(Fosamprenavir)、谷胱甘肽(Glutathione)、茚地那韦(Indidnavir)、左旋咪唑(Levamisole)、洛匹那韦(Lopinavir)、马拉维若(Maraviroc)、奈非那韦(Nelfinavir)、奈韦拉平(Nevirapine)、喷昔洛韦(Penciclovir)、喷他脒(Pentamidine)、Phosphazid、丙帕锗(Propagermanium)、雷特格韦(Raltegravir)、利巴韦林(Ribavirin)、利匹韦林(Rilpivrine)、利托那韦(Ritonavir)、沙奎那韦(Saquinavir)、司他夫定(Stavudine)、替比夫定(Telbivudine)、替拉那韦(Tipranavir)、伏立诺他(Vorinostat)、扎西他滨(Zalcitabine)、齐多夫定(Zidovudine)等或它们的药用盐，其中优选Cobicistat、依法韦仑、埃替拉韦、盐酸利匹韦林。

上述药物组合物或制剂优选：式V所示替诺福韦二吡呋酯共晶或盐/恩曲他滨、式V所示替诺福韦二吡呋酯共晶或盐/恩曲他滨/依法韦仑、式V所示替诺福韦二吡呋酯共晶或盐/恩曲他滨/盐酸利匹韦林、式V所示替诺福韦二吡呋酯共晶或盐/拉米夫定、式V所示替诺福韦二吡呋酯共晶或盐/拉米夫定/依法韦仑、式V所示替诺福韦二吡呋酯共晶或盐/恩曲他滨/埃替拉韦/Cobicistat。

上述药物组合物可以与药用辅料制成多种剂型以多种形式给药，其中优选口服剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。

上述药物组合物或制剂中活性成分包括替诺福韦二吡呋酯共晶或盐、恩曲他滨或拉米夫定、可选地另一种或多种抗病毒剂或抗病毒辅助试剂，在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选10mg至700mg。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种包含治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐和恩曲他滨的组合物或制剂，或一种包含治疗有效量的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐和拉米夫定的药物组合物或制剂。

可选地，本实施方案提供的组合物还可以进一步包括依法韦仑(Efavirenz)、利匹韦林(Rilpivrine)、Cobicistat、埃替拉韦(Elvitegravir)或它们的药用盐等活性成分。

优选地，本实施方案提供了以下组合物或制剂：

一种药物组合物或制剂，包含的第一活性组分为替诺福韦二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(2:1)柠檬酸共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硫酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯萘-1,5-二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替诺福韦二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯棕榈酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硬脂酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯苯甲酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯烟酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马尿酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯盐酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫氰酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯氢溴酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硝酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯甲磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯牛磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯对甲苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯2,5-二羟基苯磺酸(1:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)盐中的一种，第二活性组分为恩曲他滨；优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至400mg，例如含上述替诺福韦二吡呋酯共晶约245mg(以游离碱计)和恩曲他滨约200mg，其中“约”指±5%的范围。

一种药物组合物或制剂，包含的第一活性组分为替诺福韦二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(3:1)、替诺福韦二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(2:1)柠檬酸共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硫酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯萘-1,5-二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替诺福韦二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯棕榈酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硬脂酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯苯甲酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯烟酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马尿酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯盐酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫氰酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯氢溴酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硝酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯甲磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯牛磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯对甲苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯2,5-二羟基苯磺酸(1:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)盐中的一种，第二活性组分为恩曲他滨，第三活性组分为依法韦仑；优选口服制剂，更优选片剂和胶囊；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选100mg至700mg，例如含该第一活性组分中替诺福韦二吡呋酯共晶约245mg(以游离碱计)、恩曲他滨约200mg和依法韦仑约600mg，其中“约”指±5%的范围。

一种药物组合物或制剂，包含的第一活性组分为替诺福韦二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(2:1)柠檬酸共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硫酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(2:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-1,5-二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替诺福韦二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯棕榈酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硬脂酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯苯甲酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯烟酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马尿酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯盐酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫氰酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯氢溴酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硝酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯甲磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯牛磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯对甲苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯2,5-二羟基苯磺酸(1:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)盐中的一种，第二活性组分为恩曲他滨，第三活性组分为盐酸立匹韦林；优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1g，优选10mg至400mg，例如含该第一活性组分中替诺福韦二吡呋酯共晶约245mg(以游离碱计)、恩曲他滨约200mg和盐酸立匹韦林约25mg(以游离碱计)，其中“约”指±5%的范围。

一种药物组合物或制剂，包含的第一活性组分为替诺福韦二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(2:1)柠檬酸共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硫酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(2:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-1,5-二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替诺福韦二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯棕榈酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硬脂酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯苯甲酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯烟酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马尿酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯盐酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫氰酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯氢溴酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硝酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯甲磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯牛磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯对甲苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯2,5-二羟基苯磺酸(1:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)盐中的一种，第二活性组分为恩曲他滨，第三活性组分为埃替拉韦，第四活性组分为Cobicistat；优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1000mg，优选10mg至400mg，例如含该第一活性组分中替诺福韦二吡呋酯共晶约245mg(以游离碱计)、恩曲他滨约200mg、埃替拉韦约150mg和Cobicistat约150mg，其中“约”指±5%的范围。

一种药物组合物或制剂，包含的第一活性组分为替诺福韦二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(2:1)柠檬酸共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硫酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯萘-1,5-二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替诺福韦二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯棕榈酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硬脂酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯苯甲酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯烟酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马尿酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯盐酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫氰酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯氢溴酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硝酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯甲磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯牛磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯对甲苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯2,5-二羟基苯磺酸(1:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)盐中的一种，第二活性组分为拉米夫定；优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1000mg，优选100mg至400mg，例如含该第一活性组分中替诺福韦二吡呋酯共晶约245mg(以游离碱计)和拉米夫定约300mg，其中“约”指±5%的范围。

一种药物组合物或制剂，包含的第一活性组分为替诺福韦二吡呋酯磷酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(3:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯磷酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(2:1)柠檬酸共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(2:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硫酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯萘-1,5-二磺酸(2:1)盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯碳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯乙酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯(1:1)丙酸共晶、替诺福韦二吡呋酯L-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋乳酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯棕榈酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯硬脂酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯草酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯丙二酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋苹果酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯外消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯内消旋酒石酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马来酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯柠檬酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯苯甲酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯L-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯D-扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯消旋扁桃酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯烟酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯双羟萘酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯马尿酸(1:1)共晶、替诺福韦二吡呋酯盐酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硫氰酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯氢溴酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯硝酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯甲磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯牛磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯乙二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯丁二磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯对甲苯磺酸(1:1)盐、替诺福韦二吡呋酯2,5-二羟基苯磺酸(1:1)盐或替诺福韦二吡呋酯萘-2-磺酸(1:1)盐中的一种，第二活性组分为拉米夫定，第三活性组分为依法韦仑；优选口服制剂，更优选片剂和胶囊剂；在单位组合物或制剂中，它们各自的重量含量一般为1mg至1000mg，优选100mg至700mg，例如含该第一活性组分中替诺福韦二吡呋酯共晶约245mg(以游离碱计)、拉米夫定约300mg和依法韦仑约600mg，其中“约”指±5%的范围。

上述药物组合物不仅在化学上是稳定的，并且还具有协同作用和/或可以降低单独的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐、恩曲他滨或拉米夫定、或另一个活性成分的副作用和耐药性；同时可能会增加患者的依从性。

此外，本发明提供了制备上述药用组合物或制剂的方法。对于单方组合物或制剂，该方法一般是将治疗有效量的式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物或式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐与一种或多种药用辅料混合或接触。对于二复方组合物或制剂，该方法一般是将治疗有效量的式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物或式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐、恩曲他滨(或拉米夫定)与一种或多种药用辅料混合或接触。对于三复方或多复方组合物或制剂，该方法一般是将治疗有效量的式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物或式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐、恩曲他滨(或拉米夫定)和另一种或多种活性成分与药用辅料混合或接触。该药物组合物或制剂是采用本领域中熟知的方式进行制备的。所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等。

所述的填充剂一般包括预胶化淀粉、淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素。

所述的崩解剂一般包括交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮。

所述的粘合剂一般包括微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮、淀粉浆、聚乙二醇4000、聚乙烯醇、藻酸盐、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选羟丙基甲基纤维素、羟丙纤维素、聚维酮。

所述的润滑剂一般包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、棕榈酸、二氧化硅、硬脂酰胺、滑石粉、固体聚乙二醇等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸、滑石粉。

上述药物组合物或制剂优选口服剂型，包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、糖浆剂、混悬剂、散剂、缓释制剂或控释制剂等。其中优选片剂、胶囊剂、颗粒剂、可饮用混悬剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊剂。可以按照制备固体口服制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明优选的药物组合物或制剂。如片剂可采用湿法制粒压片等方式制备，可根据需要进行包衣；胶囊剂可采用湿法制粒装胶囊剂等方式制备。

根据本发明的目的，本发明提供了上述替诺福韦二吡呋酯的固体或所述制备方法制得的替诺福韦二吡呋酯的固体在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。

具体地，本发明提供了上述替诺福韦二吡呋酯的固体在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

在一具体实施方案中，本发明提供了式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

在一具体实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物和药用辅料的药物组合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

在一具体实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物、另一种或多种抗病毒剂或抗病毒辅助试剂和药用辅料的药物组合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

在一具体实施方案中，本发明提供了式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

在一具体实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐和药用辅料的药物组合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

在一具体实施方案中，本发明提供了包含治疗有效量的式V所示的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐、另一种或多种抗病毒剂或抗病毒辅助试剂和药用辅料的药物组合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒(HBV)和/或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物中的应用。

经实验证明，本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯具有如下优势：

(1)制备方法简便，晶型易于控制；可制得高纯度，比如HPLC面积归一化法纯度可达98%、99%或99.5%以上的产品。

(2)具有良好或改善的物理性状、化学稳定性或制剂适应性。比如DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯熔点高于原研上市的富马酸替诺福韦二吡呋酯，更有利于制剂；又如DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯和D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯的在不同pH介质中的溶解性均优于富马酸替诺福韦二吡呋酯，有利于制剂的溶出；另外DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯或D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯在制备工艺放大性、晶型可控性、溶解性、化学稳定性或制剂适应性等方面也优于替诺福韦二吡呋酯与盐酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、草酸、柠檬酸、苯甲酸等形成的盐。

(3)与原研上市的富马酸替诺福韦二吡呋酯药代动力学无显著差异，且DL-酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸、DL-苹果酸和D-苹果酸均为常规的、有多年人用史的药用酸或药用辅料，因此它们与替诺福韦二吡呋酯形成的复合物具有良好的安全有效性。

本发明的上述晶体的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪的Cu-Kα辐射测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的特征衍射峰位置或强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。

本发明的上述晶体的差示扫描量热(DSC)分析是在40℃～200℃的温度范围内进行的，升温速率10℃/分，经美国TA DSC Q200型差示扫描量热仪测定完成。

实验表明，本发明提供的替诺福韦二吡呋酯共晶或盐，以及包含它们与恩曲他滨或拉米夫定的组合物或制剂具有良好或改善的物理性状、化学稳定性、工艺可控性或安全有效性。

附图说明

图1为DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

图2为D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

图3为DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

图4为D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

图5为L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱。

图6为DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的DSC图谱。

图7为DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的DSC图谱。

图8为D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的DSC图谱。

图9为L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的DSC图谱。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述发明内容做进一步详细说明，但不应理解为本发明的发明内容仅限于以下实施例，凡基于本发明上述内容所做出的发明均属于本发明的范围。

以下实施例中的¹H NMR测试是以氘代二甲亚砜作为测试溶剂，以四甲基硅烷作内标，用Bruke AV-Ⅱ300MHz核磁共振仪在室温下测定的。

以下实施例中旋光度是经上海精密SGW-3型旋光仪测定的。

以下实施例中X-射线粉末衍射是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型X-射线粉末衍射仪测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-50°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα辐射PIXcel探测器；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。

以下实施例中的差示扫描量热(DSC)分析是在40℃至200℃的温度范围内进行的，升温速率10℃/分，经美国TA DSC Q200型差示扫描量热仪测定的。

实施例1

替诺福韦二吡呋酯的制备

在20～25℃下，将一水合替诺福韦(可商业化购得或按CN1264387A中公开的方法制备)41.4g加入N-甲基吡咯烷酮164g中，再在搅拌下加入三乙胺40g，20～25℃下搅拌0.5小时后，加入氯甲基异丙基碳酸酯100g，升温至55-65℃保温反应5小时；停止加热，降温至20～30℃，加入乙酸乙酯320g、纯化水180g，0～5℃下搅拌后分液，下层再用乙酸乙酯110g在0～5℃下萃取，合并乙酸乙酯层，0～5℃下纯化水洗二次，每次320g，30～35℃下浓缩乙酸乙酯；浓缩物中加入环己烷150mL，20～25℃下搅拌10小时后，过滤，环己烷20mL淋洗，得替诺福韦二吡呋酯，白色固体。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ:8.14(s，1H)，8.03(s，1H)，7.21(s，2H)，5.57-5.51(m，4H)，4.82-4.80(m，2H)，4.23-4.19(m，2H)，4.00-3.96(m，3H)，1.25-1.23(d，12H)，1.07-1.05(d，3H)。

熔程：102～105℃。

实施例2

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯及其晶型A的制备

在40～45℃下，将替诺福韦二吡呋酯50.0g(96.3mmol)和DL-酒石酸14.4g(95.9mmol)溶于异丙醇4.5L中，溶解完全后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～35℃下减压干燥，得DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯57.0g，产率88.5%。

所测¹H NMR结果为：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ:8.13(s，1H)，8.03(s，1H)，7.30(s，2H)，5.57-5.53(m，4H)，4.83-4.79(m，2H)，4.33-4.32(d，2H)，4.24-4.19(m，2H)，4.01-3.96(m，3H)，1.24-1.22(d，12H)，1.07-1.05(d，3H).

上述¹H NMR结果中，化学位移在δ8.13(s，1H)和8.03(s，1H)处的信号峰分别归属为替诺福韦二吡呋酯腺嘌呤上的两个H，δ4.33-4.32(d，2H)处的信号峰归属为DL-酒石酸上2个次甲基的H，从两组信号峰的积分面积比可判断该样品中替诺福韦二吡呋酯和DL-酒石酸的摩尔组成比为1:1。

旋光度测试：配制等摩尔浓度的替诺福韦二吡呋酯溶液和DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯溶液，平行测试旋光度，所测得的替诺福韦二吡呋酯溶液旋光度和DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯溶液旋光度相等，即当以替诺福韦二吡呋酯溶液作为空白时，所测得DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯溶液的旋光度为0。

所测X-射线粉末衍射为附图1。测量值如下表(取相对强度大于等于3%的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取三位小数)。

所测差示扫描量热图谱(DSC)为附图6。

所得上述晶型命名为DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A。

试验表明，DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯与原研上市的富马酸替诺福韦二吡呋酯药代动力学无显著差异。

实施例3

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯及其晶型A的制备

在45～50℃下，将替诺福韦二吡呋酯50.0g(96.3mmol)和DL-酒石酸15.9g(105.9mmol)溶于甲醇/乙醇(体积比1/1)1L的混合溶剂中，溶解完全后，控制内温45～50℃下滴加异丙醚500mL，滴加完毕后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在35～40℃下减压干燥，得DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A53.0g，产率82.3%。X-射线粉末衍射图谱与图1相似。

实施例4

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯及其晶型A的制备

在50～55℃下，将替诺福韦二吡呋酯10.0g(19.2mmol)和DL-酒石酸2.9g(19.3mmol)溶于乙醇500mL中，溶解完全后，搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～35℃下减压干燥，得DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A10.1g，产率78.4%。X-射线粉末衍射图谱与图1相似。

实施例5

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯及其晶型A的制备

在40～45℃下，将替诺福韦二吡呋酯5.0g(9.63mmol)和DL-酒石酸1.6g(10.6mmol)溶于乙腈300mL中，溶解完全后，搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在25～30℃下减压干燥，得DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A4.9g，产率76.1%。X-射线粉末衍射图谱与图1相似。

实施例6

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯及其晶型A的制备

在50～55℃下，将替诺福韦二吡呋酯5.0g(9.63mmol)和DL-酒石酸1.6g(10.6mmol)溶于甲醇50mL的溶剂中，溶解完全后，控制内温45～50℃下滴加甲基叔丁基醚50mL，滴加完毕后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～35℃下减压干燥，得DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A5.4g，产率83.9%。X-射线粉末衍射图谱与图1相似。

实施例7

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A与原研上市富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学对比研究

通过使用μm筛过筛，制备具备相当晶体尺寸的原研上市富马酸替诺福韦二吡呋酯晶体(按专利文献CN1264387A中公开的方法制备)和DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A晶体的多批次。选用雄性SD大鼠12只，240-270g，随机分为2组，分别灌胃给予富马酸替诺福韦二吡呋酯或DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯A晶型，剂量均为10mg/kg(按替诺福韦计)。于给药前和给药后15分钟、30分钟、45分钟、1小时、3小时、6小时、8小时、12小时、24小时和28小时通过颈静脉采血，每次约200μL，5500rpm离心取上层血浆，冻存于-40℃保存待用。

进一步处理血浆样品，以通过LC-MS/MS分析其中的替诺福韦(富马酸替诺福韦二吡呋酯的活性代谢物)含量。将一定量的替诺福韦掺入大鼠空白血浆制得标准曲线，通过LC-MS/MS定量测定血浆样品中的替诺福韦浓度。计算药动学参数后进行T检验，结果如下表。

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A与原研上市富马酸替诺福韦二吡呋酯晶体的主要药动学参数均没有显著性差异(P>0.05)。

实施例8

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的重结晶

取按实施例2的方法制备的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，在45～50℃下加入到适量的下表所列的溶剂中溶解，冷却析晶；抽滤；滤饼减压干燥。经测X-射线粉末衍射图谱，考察其重结晶后的晶型情况，结果如下：

重结晶溶剂	晶型
		甲醇	晶型A
乙醇	晶型A
		四氢呋喃	晶型A
异丙醇	晶型A
		乙腈	晶型A
丙酮	晶型A
		异丙醇/异丙醚(体积比7/1)	晶型A
丙酮/异丙醚(体积比6/1)	晶型A
		甲醇/水/异丙醚(体积比10/1/5)	晶型A
乙醇/N,N-二甲基甲酰胺/异丙醚(体积比10/1/2.5)	晶型A

上述研究表明：本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A在多种重结晶条件下均能重现。

实施例9

D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯及其晶型A的制备

在35～45℃中，将替诺福韦二吡呋酯10.0g(19.3mmol)和D-酒石酸3.1g(20.6mmol)，溶于异丙醇300mL中，溶解完全后，控制内温35～45℃下滴加异丙醚100mL，滴加完毕后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在20～30℃下减压干燥，得D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯9.7g，产率75.3%。

所测¹H NMR结果为：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ:8.16-8.15(d，1H)，8.05-8.04(d，1H)，7.33(s，2H)，5.57-5.53(m，4H)，4.81-4.79(m，2H)，4.35-4.33(d，2H)，4.25-4.19(m，2H)，3.96(s，3H)，1.21(s，12H)，1.05-1.01(m，3H).

上述¹H NMR结果中，化学位移在δ8.16-8.15(d，1H)和8.05-8.04(d，1H)处的信号峰分别归属为替诺福韦二吡呋酯腺嘌呤上的两个H，δ4.35-4.33(d，2H)处的信号峰归属为D-酒石酸上2个次甲基的H，从两组信号峰的积分面积比可判断该样品中替诺福韦二吡呋酯和D-酒石酸的摩尔组成比约为1:1。

所测X-射线粉末衍射为附图2。测量值如下表(取相对强度大于等于1%的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取三位小数)。

所得上述晶型命名为D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A。

实施例10

DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯及其新晶型A的制备

在40～50℃中，将替诺福韦二吡呋酯50g(96.3mmol)和DL-苹果酸12.9g(96.2mmol)，溶于异丙醇200mL中，溶解完全后，控制内温40～50℃下滴加异丙醚300mL，滴加完毕后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在25～30℃下减压干燥后，得DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯53.5g，产率85.0%。

所测¹H NMR结果为：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ:8.16-8.14(d，1H)，8.05-8.04(d，1H)，7.29(s，2H)，5.58-5.50(m，4H)，4.83-4.79(m，2H)，4.29-4.28(d，1H)，4.27-4.15(m，2H)，3.99-3.97(d，3H)，2.59-2.67(m，1H)，2.49-2.41(m，1H)，1.25-1.22(t，12H)，1.08-1.05(t，3H).

上述¹H NMR结果中，化学位移在δ8.16-8.15(d，1H)和8.05-8.04(d，1H)处的信号峰分别归属为替诺福韦二吡呋酯腺嘌呤上的两个H，δ4.29-4.28(d，1H)处的信号峰归属为DL-苹果酸上次甲基的H，从两组信号峰的积分面积比可判断该样品中替诺福韦二吡呋酯和DL-苹果酸的摩尔组成比约为1:1。

旋光度测试：配制等摩尔浓度的替诺福韦二吡呋酯溶液和DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯溶液，平行测试旋光度，所测得的替诺福韦二吡呋酯溶液旋光度和DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯溶液旋光度相等，即当以替诺福韦二吡呋酯溶液作为空白时，所测得DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯溶液的旋光度为0。

所测X-射线粉末衍射为附图3。测量值如下表(取相对强度大于等于10%的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取三位小数)。

所测差示扫描量热图谱(DSC)为附图7。

所得上述晶型命名为DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A。

药代动力学对比研究表明，DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A与原研上市富马酸替诺福韦二吡呋酯晶体的主要药动学参数无显著性差异。

实施例11

DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的制备

在40～45℃下，将替诺福韦二吡呋酯5.0g(9.63mmol)和DL-苹果酸1.1g(8.5mmol)，溶于异丙醇20mL中，溶解完全后，控制内温40～45℃下滴加甲基叔丁基醚30mL，滴加完毕后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～35℃下减压干燥，得DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A5.0g，产率90.6%。X-射线粉末衍射图谱与图3相似。

实施例12

D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯及其晶型A的制备

在40～50℃下，将替诺福韦二吡呋酯50g(96.3mmol)和D-苹果酸12.9g(96.2mmol)，溶于异丙醇250mL中，溶解完全后，控制内温40～50℃下滴加异丙醚250mL，滴加完毕后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在30～40℃下减压干燥，得D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯48.2g，产率76.6%。

所测¹H NMR结果为：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ:8.16-8.14(d，1H)，8.05-8.03(d，1H)，7.30(s，2H)，5.58-5.54(m，4H)，4.81-4.80(m，2H)，4.26-4.25(d，1H)，4.21-4.15(m，2H)，3.97(s，3H)，2.66-2.61(m，1H)，2.49-2.43(m，1H)，1.22(s，12H)，1.07-1.06(d，3H).

上述¹H NMR结果中，化学位移在δ8.16-8.14(d，1H)和8.05-8.03(d，1H)处的信号峰分别归属为替诺福韦二吡呋酯腺嘌呤上的两个H，δ4.26-4.25(d，1H)处的信号峰归属为D-苹果酸上次甲基的H，从两组信号峰的积分面积比可判断该样品中替诺福韦二吡呋酯和D-苹果酸的摩尔组成比约为1:1。

所测X-射线粉末衍射为附图4；测量值如下表(取相对强度大于等于3%的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取三位小数)。

所测差示扫描量热图谱(DSC)为附图8。

所得上述晶型命名为D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A。

实施例13

L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的制备

在40～50℃下，将替诺福韦二吡呋酯50.0g(96.3mmol)和L-酒石酸14.4g(95.9mmol)，溶于甲醇/乙醇(体积比3:2)500mL的混合溶剂中，溶解完全后搅拌降温至15～20℃，继续搅拌析晶；抽滤；滤饼在25～30℃下减压干燥，得L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A57.8g，产率89.8%。

所测¹H NMR结果为：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ:8.19-8.15(d，1H)，8.08-8.04(d，1H)，7.29-7.25(d，2H)，5.61-5.55(m，4H)，4.86-4.84(m，2H)，4.36-4.33(d，2H)，4.29-4.24(m，2H)，4.01-3.98(m，3H)，1.29-1.23(d，12H)，1.11-1.06(d，3H).

上述¹H NMR结果中，化学位移在δ8.19-8.15(d，1H)和8.08-8.04(d，1H)处的信号峰分别归属为替诺福韦二吡呋酯腺嘌呤上的两个H，δ4.36-4.33(d，2H)处的信号峰归属为L-酒石酸上2个次甲基的H，从两组信号峰的积分面积比可判断该样品中替诺福韦二吡呋酯和L-酒石酸的摩尔组成比约为1:1。

所测X-射线粉末衍射为附图5。测量值如下表(取相对强度大于等于1%的衍射峰对应的测量值，测量值按四舍五入取三位小数)。

所测差示扫描量热图谱(DSC)为附图9。

实施例14

稳定性研究

取富马酸替诺福韦二吡呋酯(原研上市盐型，按专利文献CN1264387A中公开的方法制备)、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯(按实施例2的方法制备)和DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯(按实施例10的方法制备)分别在高温、高湿、强光条件下进行试验，10天后进行检测，结果如下：

上表中纯度用HPLC法检测，其检测条件为：

流动相：乙腈：0.1%三乙胺水溶液(磷酸调节pH=6.0)=45:55

色谱柱：Inertsil ODS-3,5μm,4.6×250mm

柱温：30℃

波长：262nm

流速：1.0mL/min

流动相：按下表进行梯度洗脱

检测方法：取样品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1mL约含0.5mg溶液作为供试品溶液，精密量取10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一法计算有关物质含量。

上述研究表明：本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯和DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯在高温、高湿、光照条件下的稳定性与富马酸替诺福韦二吡呋酯相当。进一步研究表明，DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯或DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯的稳定性也较替诺福韦二吡呋酯的其他复合物或盐具有优势。

实施例15

溶解度研究

取富马酸替诺福韦二吡呋酯(原研上市盐型，按专利文献CN1264387A中公开的方法制备)、DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯(按实施例2的方法制备)、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯(按实施例10的方法制备)、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯(按实施例13的方法制备)、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯(按实施例9的方法制备)和D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯(按实施例12的方法制备)，在25℃下分别测定它们在不同pH介质中的溶解性，结果如下：

上述研究表明：本发明提供的DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯和D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯的溶解性与富马酸替诺福韦二吡呋酯相当或更好。

实施例16

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯薄膜包衣片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯	316.0
		微晶纤维素	300.0

一水乳糖	120.0
		预胶化淀粉	50.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		硬脂酸镁	10.0
薄膜包衣材料：
		欧巴代Ⅱ	20.0

具体操作：

按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例17

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备

组分	含量(mg/片)
		DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A	316.0
微晶纤维素	70.0
		一水乳糖	65.0
羧甲基淀粉钠	15.0
		硬脂酸镁	1.5

具体操作：

按照上表中各原辅料称量，将羧甲基淀粉钠与一水乳糖一起混合5分钟，加入微晶纤维素混合10分钟，再加入DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，填充入羟丙甲纤维素胶囊，即得。

实施例18

DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯薄膜包衣片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯	308.0
		微晶纤维素	300.0
一水乳糖	120.0
		预胶化淀粉	50.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		硬脂酸镁	10.0
薄膜包衣材料：
		欧巴代Ⅱ	20.0

具体操作：

按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在50℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例19

D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备

组分	含量(mg/片)
		D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯	308.0

微晶纤维素	70.0
		一水乳糖	65.0
羧甲基淀粉钠	15.0
		硬脂酸镁	1.5

具体操作：

按照上表中各原辅料称量，将羧甲基淀粉钠与一水乳糖一起混合5分钟，加入微晶纤维素混合10分钟，再加入D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在50℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，填充胶囊，即得。

实施例20

D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯胶囊剂及其制备

组分	含量(mg/片)
		D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯	308.0
微晶纤维素	70.0
		一水乳糖	65.0
交联聚维酮	10.0
		硬脂酸镁	1.5

具体操作：

将微晶纤维素、一水乳糖和交联聚维酮在85℃左右干燥10小时，按照上表中各原辅料称量，将交联聚维酮与一水乳糖一起混合5分钟，加入微晶纤维素混合10分钟，再加入D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟，最后加入硬脂酸镁混匀10分钟，填充胶囊，即得。

实施例21

D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯薄膜包衣片及其制备

组分

含量(mg/片)

片芯：
		D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯	316.0
微晶纤维素	300.0
		一水乳糖	120.0
预胶化淀粉	50.0
		交联羧甲纤维素钠	20.0
硬脂酸镁	10.0
		薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ	20.0

具体操作：

按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例22

L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯薄膜包衣片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A	316.0
		微晶纤维素	300.0
一水乳糖	120.0
		预胶化淀粉	50.0
交联羧甲纤维素钠	20.0

硬脂酸镁	10.0
		薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ	20.0

具体操作：

按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例23

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨薄膜包衣片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯	316.0
		恩曲他滨	200.0
微晶纤维素	300.0
		一水乳糖	120.0
预胶化淀粉	50.0
		交联羧甲纤维素钠	20.0
硬脂酸镁	10.0
		薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ	20.0

具体操作：

按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，加入DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟，再加入恩曲他滨和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

试验表明，该制剂与原研上市的富马酸替诺福韦二吡呋酯/恩曲他滨复方片剂等效。

实施例24

DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨薄膜包衣片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯	308.0
		恩曲他滨	200.0
微晶纤维素	300.0
		一水乳糖	120.0
预胶化淀粉	50.0
		交联羧甲纤维素钠	20.0
硬脂酸镁	10.0
		薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ	20.0

具体操作：

按照上表中各原辅料称量，将预胶化淀粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖混合10分钟，加入DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟，再加入恩曲他滨和微晶纤维素混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在50℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，压片；然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例25

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨胶囊剂及其制备

组分	含量(mg/片)
		DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A	316.0
恩曲他滨	200.0
		微晶纤维素	145.0
羧甲基淀粉钠	30.0
		硬脂酸镁	2.0

具体操作：

将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在85℃左右干燥10小时，按照上表中各原辅料称量，将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素一起混合5分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，再加入DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A混合10分钟，最后加入硬脂酸镁混匀10分钟，填充入羟丙甲纤维素胶囊，即得。

实施例26

DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨胶囊剂及其制备

组分	含量(mg/片)
		DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A	308.0
恩曲他滨	200.0
		微晶纤维素	145.0
羧甲基淀粉钠	30.0
		硬脂酸镁	2.0

具体操作：

将微晶纤维素、羧甲基淀粉钠在85℃左右干燥10小时，按照上表中各原辅料称量，将羧甲基淀粉钠与微晶纤维素一起混合5分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，再加入DL-苹果酸替诺福韦二吡呋酯晶型A混合10分钟，最后加入硬脂酸镁混匀10分钟，填充入羟丙甲纤维素胶囊，即得。

实施例27

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、依法韦仑薄膜包衣双层片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
粒-I：
		DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯	316.0
恩曲他滨	200.0
		微晶纤维素	80.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		硬脂酸镁	7.5
粒-Ⅱ：
		依法韦仑	600.0
微晶纤维素	130.0
		交联羧甲纤维素钠	20.0
月桂硫酸钠	10.0
		羟丙纤维素	20.0
硬脂酸镁	10.0
		薄膜包衣材料

欧巴代Ⅱ

30.0

具体操作：

(1)、粒-I制备：按照上表中各原辅料称量，将微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，加入DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

(1)、粒-II制备：按照上表中各原辅料称量，将月桂硫酸钠、交联羧甲纤维素钠以及羟丙纤维素一起混合10分钟，加入微晶纤维素混合10分钟，再加入依法韦仑混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

(3)、将芯粒-I和芯粒-Ⅱ采用双层压片机压片；然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例28

D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、依法韦仑薄膜包衣双层片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
粒-I：
		D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯	308.0
恩曲他滨	200.0
		微晶纤维素	80.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		硬脂酸镁	7.5
粒-Ⅱ：

依法韦仑	600.0
		微晶纤维素	130.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		月桂硫酸钠	10.0
羟丙纤维素	20.0
		硬脂酸镁	10.0
薄膜包衣材料
		欧巴代Ⅱ	30.0

具体操作：

(1)、粒-I制备：按照上表中各原辅料称量，将微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，加入D-苹果酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在50℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

实施例29

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、盐酸利匹韦林薄膜包衣双层片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：

粒-I：
		DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯	316.0
恩曲他滨	200.0
		微晶纤维素	180.0
一水乳糖	80.0
		预胶化滨粉	50.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		硬脂酸镁	10.0
粒-Ⅱ：
		盐酸利匹韦林	27.5
微晶纤维素	60.0
		一水乳糖	200.0
交联羧甲纤维素钠	15.0
		聚维酮K₃₀	3.0
聚山梨醇酯20	0.5
		硬脂酸镁	3.0
薄膜包衣材料
		欧巴代Ⅱ	25.0

具体操作：

(1)、粒-I制备：按照上表中各原辅料称量，将预胶化滨粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖和微晶纤维素混合10分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，再加入DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

(1)、粒-II制备：按照上表中各原辅料称量，将微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠混合10分钟，加入一水乳糖混合10分钟，再加入盐酸利匹韦林混合10分钟。用聚维酮K₃₀和聚山梨醇酯20的水溶液，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

实施例30

L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、盐酸利匹韦林薄膜包衣双层片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
粒-I：
		L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A	316.0
恩曲他滨	200.0
		微晶纤维素	180.0
一水乳糖	80.0
		预胶化滨粉	50.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		硬脂酸镁	10.0
粒-Ⅱ：
		盐酸利匹韦林	27.5
微晶纤维素	60.0

一水乳糖	200.0
		交联羧甲纤维素钠	15.0
聚维酮K₃₀	3.0
		聚山梨醇酯20	0.5
硬脂酸镁	3.0
		薄膜包衣材料
欧巴代Ⅱ	25.0

具体操作：

(1)、粒-I制备：按照上表中各原辅料称量，将预胶化滨粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖和微晶纤维素混合10分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，再加入L-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

实施例31

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、埃替拉韦、Cobicistat双层片及其制备

组分	含量(mg/片)
		粒-I：

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯	316.0
		恩曲他滨	200.0
微晶纤维素	150.0
		一水乳糖	120.0
预胶化滨粉	50.0
		交联羧甲纤维素钠	20.0
硬脂酸镁	10.0
		粒-Ⅱ：
埃替拉韦	150.0
		Cobicistat	150.0
微晶纤维素	200.0
		一水乳糖	200.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		羟丙纤维素	15.0
硬脂酸镁	6.0

具体操作：

(1)、粒-II制备：按照上表中各原辅料称量，将羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠和20％一水乳糖混合10分钟，加入剩余一水乳糖混合10分钟，再加入埃替拉韦和Cobicistat混合10分钟，最后加入微晶纤维素混合10分钟。用纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

实施例32

D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨、埃替拉韦、Cobicistat双层片及其制备

组分	含量(mg/片)
		粒-I：
D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯	316.0
		恩曲他滨	200.0
微晶纤维素	150.0
		一水乳糖	120.0
预胶化滨粉	50.0
		交联羧甲纤维素钠	20.0
硬脂酸镁	10.0
		粒-Ⅱ：
埃替拉韦	150.0
		Cobicistat	150.0
微晶纤维素	200.0
		一水乳糖	200.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		羟丙纤维素	15.0

硬脂酸镁

6.0

具体操作：

(1)、粒-I制备：按照上表中各原辅料称量，将预胶化滨粉与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入一水乳糖和微晶纤维素混合10分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，再加入D-酒石酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

实施例33

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定薄膜包衣片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
粒内：
		DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯	316.0
拉米夫定	300.0
		微晶纤维素	220.0
交联羧甲纤维素钠	15.0
		粒外：

微晶纤维素	140.0
		交联羧甲纤维素钠	15.0
硬脂酸镁	10.0
		薄膜包衣材料：
欧巴代Ⅱ	25.0

按照上表中各原辅料称量，将交联羧甲纤维素钠与微晶纤维素采用等量递加方法一起混合均匀，加入拉米夫定混合10分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，再加入DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒。外加交联羧甲纤维素钠和微晶纤维素混合均匀，最后加入硬脂酸镁混匀10分钟，压片。然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例34

DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯、拉米夫定、依法韦仑薄膜包衣双层片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
粒-I：
		DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A	316.0
拉米夫定	300.0
		微晶纤维素	60.0
交联羧甲纤维素钠	40.0
		硬脂酸镁	7.5
粒-Ⅱ：

依法韦仑	600.0
		微晶纤维素	145.0
交联羧甲纤维素钠	20.0
		月桂硫酸钠	10.0
羟丙纤维素	20.0
		硬脂酸镁	10.0
薄膜包衣材料：
		欧巴代Ⅱ	35.0

具体操作：

(1)、粒-I制备：按照上表中各原辅料称量，将微晶纤维素与交联羧甲纤维素钠一起混合5分钟，加入拉米夫定混合10分钟，最后加入DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

(1)、粒-II制备：按照上表中各原辅料称量，将羟丙纤维素、月桂硫酸钠以及交联羧甲纤维素钠混合10分钟，加入微晶纤维素混合10分钟，再加依法韦仑混合10分钟。用纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒，外加硬脂酸镁混匀10分钟，即得。

实施例35

替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶的制备

将替诺福韦二吡呋酯2.0g(3.84mmol)和琥珀酸0.24g(2.12mmol)溶于四氢呋喃10ml中，加入正已烷5ml，搅拌析晶，过滤，烘干，得替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶。

实施例36～54

参照上述实施例35的操作，制备多种替诺福韦二吡呋酯与药用酸的共晶或盐：

实施例55

替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶、恩曲他滨薄膜包衣片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶	273.0
		恩曲他滨	200.0
微晶纤维素	300.0
		一水乳糖	120.0
预胶化淀粉	50.0

交联羧甲纤维素钠	20.0
		硬脂酸镁	10.0
薄膜包衣材料：
		欧巴代Ⅱ	20.0

按照上表中各原辅料称量，将交联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉以及一水乳糖一起混合10分钟，加入微晶纤维素混合10分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，再加入替诺福韦二吡呋酯琥珀酸(2:1)共晶混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒。外加加入硬脂酸镁混匀10分钟，压片。然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例56

替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶、恩曲他滨薄膜包衣片及其制备

组分	含量(mg/片)
		片芯：
替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶	300.0
		恩曲他滨	200.0
微晶纤维素	300.0
		一水乳糖	150.0
预胶化淀粉	50.0
		交联羧甲纤维素钠	20.0
硬脂酸镁	10.0
		薄膜包衣材料
欧巴代Ⅱ	20.0

按照上表中各原辅料称量，将交联羧甲纤维素钠、预胶化淀粉以及一水乳糖一起混合10分钟，加入微晶纤维素混合10分钟，加入恩曲他滨混合10分钟，再加入替诺福韦二吡呋酯富马酸(1:1)共晶混合10分钟。加纯化水适量，采用高效湿法制粒机制粒，用流化床在60℃左右干燥至水分小于1.5%，再经24目多孔板筛整粒。外加加入硬脂酸镁混匀10分钟，压片。然后将包衣材料用75%乙醇搅拌配成混悬液，采用高效包衣机，使片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims

1.替诺福韦二吡呋酯的固体，其为：

式IV所示的替诺福韦二吡呋酯复合物，

其中，m取值1；X为DL-酒石酸，即为DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯；

其中，所述DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯为DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A，使用Cu-Kα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.7°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、13.4°±0.2°、16.8°±0.2°、17.6°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.5±0.2°和23.6°±0.2。

2.根据权利要求1所述的替诺福韦二吡呋酯的固体，其中，

所述DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱在以下2θ位置具有特征衍射峰：7.7°±0.2°、10.1°±0.2°、10.8°±0.2°、13.4°±0.2°、16.3°±0.2°、16.8°±0.2°、17.6°±0.2°、17.9°±0.2°、19.2°±0.2°、20.6°±0.2°、21.4°±0.2°、22.5°±0.2°、23.6°±0.2°、26.1°±0.2°、29.1°±0.2°和30.5°±0.2°。

3.根据权利要求2所述的替诺福韦二吡呋酯的固体，其中，

所述DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱具有以下的特征衍射峰及其相对强度：

4.根据权利要求3所述的替诺福韦二吡呋酯的固体，其中，所述DL-酒石酸替诺福韦二吡呋酯晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

5.权利要求1～4中任一项所述的替诺福韦二吡呋酯的固体的制备方法，所述制备方法包括：

(1)将替诺福韦二吡呋酯和DL-酒石酸溶解在溶剂中；

(2)析出固体；

(3)分离所析出的固体；

6.根据权利要求5所述的替诺福韦二吡呋酯的固体的制备方法，其中，

所述步骤(1)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲亚砜或它们的混合物；替诺福韦二吡呋酯与DL-酒石酸、D-酒石酸的摩尔比为0.5:1～2:1。

7.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1～4中任一项所述的替诺福韦二吡呋酯的固体或权利要求5～6中任一项制备方法制得的替诺福韦二吡呋酯的固体，以及药用辅料。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其还包含另一种或另外多种选自以下的抗病毒剂或抗病毒辅助试剂：恩曲他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、醋孟南、安普那韦、安普那韦、阿扎那韦、克拉夫定、Cobicistat、达匹韦林、地瑞那韦、地拉韦啶、去羟肌苷、德罗格韦、依法韦仑、埃替拉韦、恩夫韦地、恩替卡韦、依曲韦林、泛昔洛韦、福沙那韦、谷胱甘肽、茚地那韦、左旋咪唑、洛匹那韦、马拉维若、奈非那韦、奈韦拉平、喷昔洛韦、喷他脒、Phosphazid、丙帕锗、雷特格韦、利巴韦林、利匹韦林、利托那韦、沙奎那韦、司他夫定、替比夫定、替拉那韦、伏立诺他、扎西他滨、齐多夫定或它们的药用盐。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其还包含另一种或另外多种选自以下的抗病毒剂或抗病毒辅助试剂：恩曲他滨、拉米夫定、Cobicistat、依法韦仑、埃替拉韦或利匹韦林或它们的药用盐。

10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，其选自下列之一：

11.权利要求1～4中任一项所述的替诺福韦二吡呋酯的固体或权利要求5～6中任一项所述的制备方法制得的替诺福韦二吡呋酯的固体在制备预防和/或治疗病毒感染的药物中的应用。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的替诺福韦二吡呋酯的固体在制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒和/或人类免疫缺陷病毒感染的药物中的应用。