CN103570583A - 2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法 - Google Patents
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103570583A CN103570583A CN201310560079.9A CN201310560079A CN103570583A CN 103570583 A CN103570583 A CN 103570583A CN 201310560079 A CN201310560079 A CN 201310560079A CN 103570583 A CN103570583 A CN 103570583A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzene
- dimethoxy
- methacrylic
- methylbutyronitrile
- dimethoxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 14
- WJGPNUBJBMCRQH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2OC(C)(C)CC2=C1 WJGPNUBJBMCRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims abstract description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 bromo-2-methyl-propyl Chemical group 0.000 claims description 19
- NFXAXMOAVPLEBH-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-methylbutanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(C#N)C(C)C)C=C1OC NFXAXMOAVPLEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 7
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 238000007342 radical addition reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 6
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1OC WWHJLVMBXXXUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BJMYMSQUKAJMJW-UHFFFAOYSA-N C(C)#N.COC1=C(C=CC=C1)OC Chemical compound C(C)#N.COC1=C(C=CC=C1)OC BJMYMSQUKAJMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N isovaleronitrile Chemical compound CC(C)CC#N QHDRKFYEGYYIIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种以呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的方法，化学反应式为：
Description
技术领域
本发明涉及2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法，尤其是一种以呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的方法。
背景技术
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈是合成维拉帕米(verapamil)的关键中间体。维拉帕米是选择性钙离子通道阻滞剂，临床上的应用历史悠久，具有多种药理学作用，如减缓心率，增加冠脉流量及肾血流量，舒张外周血管，降低心肌耗氧量，增加抗肿瘤药物杀伤多种耐药的肿瘤细胞、逆转耐药性的作用等。2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈结构式：
目前有报道的合成2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈主要为愈创木酚法：将愈创木酚在NaOH碱性条件下与硫酸二甲酯回流得到甲基化产物；再用HCl和多聚甲醛在苯环上生成取代氯乙基，得到3,4-二甲氧基氯化苄；再用过量的氰化钠进行氰化反应，得到3,4-二甲氧基苯乙腈；然后再强碱催化下，与溴异丙烷反应得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈，合成总收率较低。
国内外对2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的合成研究主要集中在合成条件优化上。
田澍（化工时刊，2001，15(7)：31-34）对维拉帕米生产工艺进行改进。研究出合成2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈阶段中腈化反应较佳工艺，使腈化步骤中邻二甲氧基苯乙腈收率从45%提高到68%，维拉帕米成品总收率达到11.3%。
黄维（中国现代药物应用，2008，2(23)：18-19）采用微波法合成2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈：以3,4-二甲氧基苯乙睛和2-溴丙烷为原料，加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵，利用微波反应器进行烃化反应得到目标物。结果表明在电流30mA下辐射6min时，反应收率最高，可达64.5%。
目前国内采用邻苯二酚为原料生产呋喃酚，每年产量约为6000吨，其主要副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚约700吨，由于没有开发合适的下游产品，生产厂家未将其从精馏釜残液中分离，仅将其作为重油燃料处理，附加值低。
发明内容
本发明的目的是提供一种以呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的方法，化学反应式为：
本发明具体工艺步骤如下：
①制备1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯
以呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料，与硫酸二甲酯、氢氧化钠进行甲氧基化反应得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯。4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚︰硫酸二甲酯︰氢氧化钠的摩尔比为1︰1.1～3.3︰2.4～6.8，甲氧基化反应温度50～90℃，反应时间3～6h。反应结束后减压精馏得1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯。
②制备1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯
1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯在溶剂正丁醇中，在碱和相转移催化剂作用下发生异构化反应得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯。碱为KOH，PEG-400为相转移催化剂，溶剂正丁醇的用量为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯质量的0.5～5倍，1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯与KOH、PEG-400的质量比为100︰10～30︰1～10，异构化反应温度60～110℃，反应时间3～8h。反应结束后减压蒸馏得1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯。
③制备4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯
1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯在自由基HBr、溶剂存在下发生自由基加成反应得到4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯。所述的1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯与HBr的摩尔比为1︰1～3，溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任意一种，溶剂用量为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯体积的3～8倍，自由基加成反应温度60～100℃，反应时间0.5～2h。反应结束后减压蒸馏得4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯。
④制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈
4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯与氰化试剂NaCN在催化剂三乙胺作用下发生腈化反应得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈。所述的4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯与NaCN摩尔比为1:1～1.5，催化剂三乙胺的量为4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯摩尔量的5%，氰化反应温度60～100℃，氰化反应时间1～8h。脱除溶剂后重结晶得2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈。
本发明所述呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚，是用呋喃酚精馏残液通过高真空精馏得到，所得4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚的质量百分含量大于90%。
与其他2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法相比，本发明具有以下优点：
1）产品2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈含量高，质量含量为98.5％～99.5%（液相色谱，外标）；
2）产品2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈收率高，总收率为65.6%～79.7%(以4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚计)；
3）起始原料为呋喃酚生成过程中的副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚，原料易得、成本低廉，并且具有环保效益；
4）使用的其他原料和溶剂均便宜易得，工艺简单，有利于工业化生产。
具体实施方式
先进行4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚的提取，作为以下实施例制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的原料
含230.8g（1.4mol）4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚的820.0g呋喃酚精馏残液精馏，取沸程为126-129℃/5mmHg的馏分，得159.0g无色粘稠液体粗品4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚，含量91.7%，收率63.2%。4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为白色固体；LC-MS(m/z):163.0（M－H+）；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:1.66(s，3H，CH3)，3.20(s，2H，ArCH2)，4.72(s，1H，OH)，4.78(s，1H，OH)，5.29(s，2H，C=CH2)，6.57(dd，J=8.0Hz，J=2.0Hz，1H，苯环5-H)，6.72(d，J=2.0Hz，1H，苯环3-H)，6.78～6.80(d，J=8.0Hz，1H，苯环6-H)。
实施例1
1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯的合成
滴加240.0g15%（0.9mol）氢氧化钠水溶液到含63.0g（91.7%，0.35mol）粗品4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚中，搅拌均匀后，滴入75.7g（0.6mo1）硫酸二甲酯，加毕，60℃反应2h，补加53.3g15%（0.2mol）氢氧化钠水溶液和12.6g（0.10mol）硫酸二甲酯，继续反应2h。冷却，加入200mL甲苯，分去水层，加入2.5g4-TBC，采用陶瓷散堆填料塔精馏（回流比为8∶1），取沸程为110-112℃/5mmHg的馏分，得64.9g无色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯，含量97.1%，收率96.4%。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:1.67(s，3H，CH3)，3.26(s，2H，ArCH2)，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.73(s，1H，C=CH)，4.80(s，1H，C=CH)，6.71(s，1H，C6H33-H)，6.72(d，J=8.0Hz，1H，C6H35-H)，6.79(d，J=8.0Hz，1H，C6H36-H)。
1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯的合成
23.8g(含量97.1%，0.12mol)1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯、4.2g(0.075mol)KOH、0.5g PEG-400和25mL正丁醇，加热至90℃反应4h，反应结束后，将反应液进行减压蒸馏得22.4g浅黄色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯，含量97.8%，收率94.8%。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ:1.75(d，J=1.2Hz，3H，CH3)，1.83(d，J=1.2Hz，3H，CH3)，3.86(s，6H，2×OCH3)，6.17(s，1H，ArCH)，6.97-7.21(m，3H，C6H3)。
4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯的合成
四口瓶中加入57.7g(0.30mol)1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯、250mL正庚烷和2.5g偶氮二异丁腈(AIBN)，搅拌升温至80℃，1h内通入29.2g(0.36mol)HBr气体进行反应。反应结束后，将反应液进行减压蒸馏得到77.8g浅黄色液体4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯，含量98.0%，收率93.0%。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ:0.88(d，J=6.3Hz，3H，CH3)，0.93(d，J=6.3Hz，3H，CH3)，2.71(m，1H，CH)，3.85(s，6H，2×OCH3)，4.79(d，J=6.9Hz，1H，ArCH)，6.72-6.96(m，3H，C6H3)。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的合成
将5.9g(0.12mol)NaCN溶于5mL水中，加人0.5g三乙胺，加热至80℃，缓缓滴加100mL含27.9g(含量98%，0.10mol)4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯的甲苯溶液，搅拌反应2.5h，然后加入50mL水.再搅拌5min，静置分去水层，有机层蒸馏回收甲苯，残余物加入到100mL水中搅拌结晶，滤出后用乙醇重结晶，得20.1g2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈，含量99.5%，收率91.5%。熔点48.7-49.3℃，1H NMR(CDCl3，300MHz)δ:0.98(d，J=6.3Hz，6H，2×CH3)，2.66(m，1H，CH)，3.78(s，6H，2×OCH3)，4.74(d，J=6.9Hz，1H，ArCH)，6.84-6.81(m，3H，C6H3)。
实施例2
1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯的合成
滴加186.7g15%（0.7mol）氢氧化钠水溶液到含63.0g（91.7%，0.35mol）粗品4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚中，搅拌均匀后，滴入44.2g（0.35mo1）硫酸二甲酯，加毕，90℃反应2h，补加37.3g15%（0.14mol）的氢氧化钠水溶液和（4.4g，0.035mol）硫酸二甲酯，继续反应1h。冷却，加入200mL甲苯，分去水层，加入2.5g4-TBC，采用陶瓷散堆填料塔精馏（回流比为8∶1），取沸程为110-112℃/5mmHg的馏分，得62.6g无色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯，含量96.0%，收率92.0%。
1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯的合成
23.8g(含量97.1%，0.12mol)1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯、7.1g(0.13mol)KOH、0.24g PEG-400和15mL正丁醇，加热至110℃反应3h，反应结束后，将反应液进行减压蒸馏得21.6g浅黄色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯，含量96.2%，收率90.0%。
4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯的合成
四口瓶中加入57.7g(0.30mol)1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯、150mL正辛烷和2.5g偶氮二异丁腈(AIBN)，搅拌升温至100℃，0.5h内通入24.3g(0.3mol)HBr气体进行反应。反应结束后，将反应液进行减压蒸馏得到75.9g浅黄色液体4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯，含量95.0%，收率88.0%。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的合成
将4.9g(0.10mol)NaCN溶于5mL水中，加人0.5g三乙胺，加热至60℃，缓缓滴加100mL含27.9g(含量98%，0.10mol)4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯的甲苯溶液，搅拌反应8h，然后加入50mL水。再搅拌5min，静置分去水层，有机层蒸馏回收甲苯，残余物加入到100mL水中搅拌结晶，滤出后用乙醇重结晶，得20.0g2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈，含量98.5%，收率90%。
实施例3
1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯的合成
滴加560.0g15%（2.1mol）氢氧化钠水溶液到含63.0g（91.7%，0.35mol）粗品4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚中，搅拌均匀后，滴入132.5g（1.05mo1）硫酸二甲酯，加毕，50℃反应4h，补加74.6g15%（0.28mol）氢氧化钠水溶液和（13.3g，0.105mol）硫酸二甲酯，继续反应2h。冷却，加入200mL甲苯，分去水层，加入2.5g4-TBC，采用陶瓷散堆填料塔精馏（回流比为8∶1），取沸程为110-112℃/5mmHg的馏分，得62.6g无色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯，含量98.2%，收率94.0%。
1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯的合成
23.8g(含量97.1%，0.12mol)1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯、2.4g(0.043mol)KOH、2.4g PEG-400和125mL正丁醇，加热至60℃反应8h，反应结束后，将反应液进行减压蒸馏得21.5g浅黄色液体1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯，含量98.3%，收率91.5%。
4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯的合成
四口瓶中加入57.7g(0.30mol)1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯、400mL环己烷和2.5g偶氮二异丁腈(AIBN)，搅拌升温至60℃，2h内通入73.0g(0.9mol)HBr气体进行反应。反应结束后，将反应液进行减压蒸馏得到75.7g浅黄色液体4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯，含量97.8%，收率90.3%。
2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的合成
将7.4g(0.15mol)NaCN溶于5mL水中，加人0.5g三乙胺，加热至100℃，缓缓滴加100mL含27.9g(含量98%，0.10mol)4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯的甲苯溶液，搅拌反应1h，然后加入50mL水.再搅拌5min，静置分去水层，有机层蒸馏回收甲苯，残余物加入到100mL水中搅拌结晶，滤出后用乙醇重结晶，得20.1g2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈，含量99.1%，收率91.3%。
Claims (3)
1.2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法，其特征在于以呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料，与硫酸二甲酯、氢氧化钠进行甲氧基化反应得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯，然后在正丁醇溶剂中在碱和相转移催化剂作用下发生异构化反应得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯，再在自由基HBr、溶剂存在下发生自由基加成反应得到4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯，最后与氰化试剂NaCN在催化剂三乙胺作用下发生腈化反应得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈，化学反应式为：
所述异构化反应中所用碱为KOH，所用相转移催化剂为PEG-400，自由基加成反应中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法，其特征在于：
在甲氧基化反应中，4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚︰硫酸二甲酯︰氢氧化钠的摩尔配比为1︰1.1～3.3︰2.4～6.8，甲氧基化反应温度50～90℃，反应时间3～6h；
在异构化反应中，溶剂正丁醇的用量为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯质量的0.5～5倍，1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯与KOH、PEG-400的质量比为100︰10～30︰1～10，异构化反应温度60～110℃，反应时间3～8h；
在自由基加成反应中，溶剂正己烷或环己烷、正庚烷、正辛烷的用量为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯体积的3～8倍，1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯与HBr的摩尔配比为1︰1～3，自由基加成反应温度60～100℃，反应时间0.5～2h；
在腈化反应中，4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯与NaCN摩尔比为1:1～1.5，催化剂三乙胺的量为4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯摩尔量的5%，氰化反应温度60～100℃，氰化反应时间1～8h。
3.根据权利要求1所述的2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法，其特征在于原料4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚，是用呋喃酚精馏残液通过高真空精馏得到，所得4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚的质量百分含量大于90%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310560079.9A CN103570583A (zh) | 2013-11-12 | 2013-11-12 | 2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310560079.9A CN103570583A (zh) | 2013-11-12 | 2013-11-12 | 2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103570583A true CN103570583A (zh) | 2014-02-12 |
Family
ID=50043378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310560079.9A Pending CN103570583A (zh) | 2013-11-12 | 2013-11-12 | 2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103570583A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112574065A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 宁波职业技术学院 | 一种（苯-1,3,5-三酰基）三乙腈的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102503788A (zh) * | 2011-11-21 | 2012-06-20 | 湖南大学 | 4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚作为制备香料的应用 |
-
2013
- 2013-11-12 CN CN201310560079.9A patent/CN103570583A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102503788A (zh) * | 2011-11-21 | 2012-06-20 | 湖南大学 | 4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚作为制备香料的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 罗先福: "呋喃酚的合成工艺与其芳氨基噻唑衍生物的合成、表征和生物活性", 《中国博士学位论文全文数据库工程科技I辑》 * |
| 邢其毅等: "《基础有机化学（第三版）上册》", 30 September 1980 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112574065A (zh) * | 2020-12-30 | 2021-03-30 | 宁波职业技术学院 | 一种（苯-1,3,5-三酰基）三乙腈的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101412670A (zh) | 洛索洛芬钠的合成方法 | |
| CN106365986B (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN105367526B (zh) | 一种高纯度正丁基苯酞的制备方法 | |
| WO2006093269A1 (ja) | 光学活性アンモニウム塩化合物、その製造中間体および製造方法 | |
| CN103224447A (zh) | 一种三氟甲基酮的制备方法 | |
| CN104591959B (zh) | 一种二苯乙烯类化合物的制备方法 | |
| WO2008023836A1 (fr) | Procédé de fabrication d'un composé du benzaldéhyde | |
| CN103570583A (zh) | 2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法 | |
| JP5251250B2 (ja) | ベンズアルデヒド化合物の製造法 | |
| WO2014073003A1 (en) | Single-step process for the preparation of aryl olefins | |
| CN102942532A (zh) | 一种1,4,7,10-四氮杂十二烷的制备方法 | |
| CN105541786B (zh) | 一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法 | |
| CN104892380B (zh) | 一种生产兔耳草醛的方法 | |
| US20170022169A1 (en) | Intermediate compound for preparing rosuvastatin calcium and method for preparing rosuvastatin calcium therefrom | |
| CN109970602A (zh) | 一种对三氟甲基苯甲腈类化合物的合成方法 | |
| CN102898396B (zh) | 一种制备3-(4-氟苯基)-4-苄基-2-吗啉酮的方法 | |
| CN104672180A (zh) | 一种[(1s)-3-甲基-1-[[(2r)-2-甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的手性制备方法 | |
| CN106573865B (zh) | 制备苯基茚满光引发剂的方法 | |
| CN102079697A (zh) | 一种芳基丙酸衍生物的制备方法 | |
| CN101619021A (zh) | 卤代对乙酰基苯酚类化合物合成新工艺 | |
| CN101898957A (zh) | 乙醛酸法合成3，4-二羟基扁桃酸的方法 | |
| CN107954878A (zh) | 一种中间体3-氟-4-硝基苯酚的合成方法 | |
| CN107793298A (zh) | 一种基于负载钯的多元催化剂催化的芳基烷基醚的制备方法 | |
| CN102040567B (zh) | 一种合成1-[2-(1-哌啶基)苯基]-3-甲基丁胺的方法 | |
| WO2007069759A1 (ja) | 精製されたホルミルシクロプロパン化合物の製造方法およびその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140212 |