CN103536558A - 注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：头孢哌酮钠7.26～9.17份，壳聚糖纳米粒4.36～5.50份，注射用水84.38～89.10份。本发明的优点是：1）该组合物的抗菌活性明显提高，2）抗菌谱变广且耐药性明显下降，3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了头孢哌酮钠蓄积引起不良反应发生的可能性；4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

Description

注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针。

背景技术：

头孢哌酮钠为第三代广谱半合成头孢菌素，能对抗多种β-内酰胺酶的降解作用，抗菌谱广，抗菌作用强，对革兰阳性菌及阴性菌均有作用，但由于临床上不合理的应用，致使细菌产生耐药性，耐药菌株逐渐增多，已成为临床用药的一大难题。其耐药性主要是由于头孢哌酮纳对细菌产生的超光谱内酰胺酶不稳定。

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面，壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。其化学结构式如下：

壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的微粒，对药物进行包裹制成纳米粒后，掩盖了药物理化性质，其理化性质取决于纳米粒表面性质，因此性质不同的药物在体内可同时转运至病灶部位实现联合用药。该纳米粒能够竞争性抑制β-内酰胺酶对β-内酰胺类抗生素中β-内酰胺环的水解，作为一种药物载体具有缓释、靶向作用且单独使用时具有较弱的抗菌、抑菌作用。

发明内容：

本发明的目的就是针对含单一成分的头孢哌酮钠抗菌药物，对β-内酰胺酶菌不敏感、疗效欠佳的缺陷，提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的头孢哌酮钠抗菌药物组合物及其药物制剂。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

本发明提供头孢哌酮钠组合物，该组合物的处方由头孢哌酮钠、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为头孢哌酮钠的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与头孢哌酮钠组合后起到协同抗菌作用）。

一种注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

头孢哌酮钠         7.26～9.17份

壳聚糖纳米粒       4.36～5.50份

注射用水           84.38～89.10份

本发明提供一种注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的头孢哌酮钠并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢哌酮钠计每瓶40mg计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的有益效果为：

本发明提供一种头孢哌酮钠与壳聚糖纳米粒按1:0.6比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为抗菌药物用于临床。本发明人通过查阅大量的文献资料和多次试验筛选论证，该组合物具有如下优点：1）该组合物的抗菌活性明显提高，2）抗菌谱变广且耐药性明显下降，3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了头孢哌酮钠蓄积引起不良反应发生的可能性；4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。

实施例一、注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

头孢哌酮钠                40g

壳聚糖纳米粒           24g

注射用水                     2000ml

2.制备工艺：

称取24g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入40g的头孢哌酮钠并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢哌酮钠计每瓶40mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例二、注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

1.处方：

头孢哌酮钠              40g

壳聚糖纳米粒            30g

注射用水                2000ml

2.制备工艺：

称取30g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入40g的头孢哌酮钠并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢哌酮钠计每瓶40mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例三、注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

头孢哌酮钠           40g

壳聚糖纳米粒       18g

注射用水           2000ml

2.制备工艺：

称取18g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入40g的头孢哌酮钠并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢哌酮钠计每瓶40mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实验资料

1资料与方法

1.1一般资料选取2011年3月～2012年12月的48株阳性葡萄球菌感染本，来自48例感染患者，其中男性25例，女性23例，平均年龄为(33～2.6)岁，其中有25株出现了耐药性，利用头孢西丁纸片法进行耐药性的判定。

1.2方法利用相应标准的琼脂平板稀释的方法以及D一检验的方法进行细菌分离鉴定、D一检验以及药敏试验。首先是微生物分析仪对细菌进行分离，并且利用头孢西丁纸片法对患者细菌是否具有耐药性进行鉴定，再者是D一检验的方法，主要将有抗生素药物的贴在有阳性葡萄球菌的琼脂上，通过扩散程度可以控制纸片的浓度，通过测定抑菌圈的大小来反映阳性葡萄球菌对抗生素的敏感程度，抑菌圈越大，抑菌的浓度一般越小。最后是药敏试验，配置好菌悬浮液，应用琼脂平板稀释测试单一以及抗生素组合物最小浓度，通过棋盘式的设计，从而计算出联合抑菌指数。

1-3临床观察对比最优单一头孢哌酮钠（A、B俩公司生产）、头孢哌酮钠抗生素组合物浓度、抑菌率、联合抑菌指数，一般来说，组合抑菌指数<l的情况表示，组合应用的抗生素表现为协同的作用，组合抑菌指数>1但是<2的情况表示，组合应用的抗生素表现为没有相互作用关系，组合抑菌指数>2的情况表示，组合应用的抗生素表现为拮抗作用。

2结果

表1抑菌浓度情况表

表2组合抑菌指数

结合抑菌浓度和组合抑菌指数实验结果表明头孢哌酮钠组合物对阳性葡萄球菌的体外抑菌率相对高，效果比较明显，对于增强阳性葡萄球菌耐药性影响小，不失为一种安全、高效的治疗方法，值得临床推广应用。

经方差齐性检验,显示方差齐，实施例一样品与A厂样品、B厂样品有统计学差异(P<0.05),同时A厂样品与B厂样品药物的抑菌作用无显著差异(P>0.05)。

通过体外实验证明壳聚糖纳米粒的头孢哌酮钠抗菌谱变广且抗菌活性显著增强，该组合物在抑制菌落的形成过程中具有良好的协同作用，值得临床推广应用。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

头孢哌酮钠         7.26～9.17份

壳聚糖纳米粒       4.36～5.50份

注射用水           84.38～89.10份。

2.一种权利要求1所述注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用头孢哌酮钠组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的头孢哌酮钠并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按头孢哌酮钠计每瓶40mg计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。